appunti del dott. Claudio Italiano
Sono un gruppo di malattie maligne eterogeneo del sistema emopoietico caratterizzate
dalla proliferazione clonale di cellule staminali totipotenti o già orientate in
senso mieloide (linea granu e monocitopoietica) o linfoide (cioè linfocitarie nulle,
di tipo B, pre-B e T). Vengono classificate in acute e croniche.
Le acute si caratterizzano per infiltrazione dei tessuti emopoietici ed extraemopoietici
da parte di linee cellulari monomorfe senza chiaro orientamento maturativo (blasti),
ad esordio improvviso e con decorso aggressivo, invasione del midollo osseo (dolori
ossei, s.anemica, infettiva, emorragica).
Le forme croniche hanno un decorso lento e si caratterizzano per la proliferazione
di cellule più differenziate, molto simili ai normali costituenti.
La cura èun atto estremamente specialistico, per cui se nell'emocromo avete
notato che il numero dei globuli bianchi èeccessivo, per esempio oltre 15.000 GB,
rivolgetevi subito al vostro medico curante e/o a Centri ematologici se il problema
persiste, per i controlli del caso .
Le forme acute sono:
a) leucemie linfoidi (LAL), a forme "comuni", "nulle", di tipoB, pre B e T
cellulari;
b) leucemie mieloidi (LAM) o non linfoidi (LAnL), caratterizzate dalla proliferazione
di blasti originati dalla linea granulo-emonocito-poietica, con decorso grave (per
es. leucemia acuta mieloblastica, promielocitica, mielocitica, monocitica, eritroleucemica)
Le forme croniche sono:
a) leucemia mieloide cronica, (cfr
Leucemia mieloide cronica, fisiopatologia
e sintomi Leucemia mieloide cronica,
cura con glivec, IFN chemio)
che nell'85% ha un marker cromosomico, il cromosoma Philadelphia;
b) leucemia linfatica cronica, ad andamento lento, dell'anziano con sopravvivenza
di 4-6 anni;
c) leucemia a cellule capellute o "hairy";
d) leucemia prolinfocitica.
Incidenza. La leucemia incide in USA ed Europa per 3,5-6,7 nuovi casi ogni 100.000
abitanti e rappresenta il 30% delle forme neoplastiche. Le due forme principali
sono la LAL e la LAM; le LAL hanno una distribuzione bimodale: incidenza maggiore
nei bimbi fino a 5 anni, poi declino fino a 40 anni e quindi successivo incremento.
Lo stessio dicasi per le LAM, con picco al di sotto dei 5 anni ed incremento al
di sopra dei 50 a.
Numerosi sono i fattori genetici o ambientali che causano o si associano all'insorgenza
di leucemia. Tra i primi, abbiamo 1) le condizioni ereditarie e congenite (anomalie
dei cromosomi 8, 15 e 17 in traslocazione, 8-21), per es. Sindrome (s.) di Down,
s. di Patau, s. di Klinefelter (XXY), s. di Fanconi, s. di Wiskott-Aldrich; 2) condizioni
ematologiche, per es.
anemie aplastiche, emoglobinuria
parossistica notturna, mieloma multiplo,
policitemia vera,
linfomi di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin
(forse anche perchè i pazienti hanno effettuato radioterapia e chemioterapia ?);
3) esposizioni ambientali a virus leucemogeni (virus RNA-virus, HTVL II), radiazioni
(vedi Hiroshima e Nagasaki!), benzolo, arsenicali, cloramfenicolo, antiblastici
(agenti alchilanti).
I linfoblasti sono le cellule che le caratterizzano: sono poco differenziate,
dotate di citoplasma basofilo, privo di corpi di Auer e di granulazioni azzurrofile,
con nucleo e due nucleoli e cromatina a struttura fine, ammassata. I linfoblasti
sono negativi alla colorazione con Sudan nero, mentre alcune cellule si colorano
anche col PAS o acido periodico di Schiff, ed hanno attività perossidasica. La classificazione
morfologica distingue la LAL in L1 (cellule piccole, comatina omogenea, contorno
regolare, basofilia modesta) , L2 (cellule medio-grandi, con cromatina dispersa
o addensata, nucleoli ben visibili, contorno irregolare, netta basofilia) e L3 (cellule
grandi, cromatina addensata, nucleoli ben visibili, vacuolizzazione del citoplasma).
Inoltre con le nuove tecniche è possibile definire le popolazioni di cellule tumorali
in linfoidi B, T e "null" ; i linfociti B esprimono le immunoglobuline citoplasmatiche
o cIg), di superficie (Sig), i recettori per la frazione Fc delle immunoglobuline
e per la terza componente del complemento C3, ed antigeni correlati al locus HLA-D
(DR o Ia-like). Questi antigeni di membrana HLA- DR o Ia-like sono specifici delle
linee cellulari B linfoidi, ma attualmente sono state riscontrate anche nelle cellule
mieloidi, nei linfoblasti non-T ed in cellule attivate;
Leucemie linfoblastiche a cellule B. E' una varietà rara (0,5-2% delle LAL); sintetizzano
una immunoglobulina di membrana per lo più una IgMed esprimono antigeni Ia like,
CD 19 e CD20;
Leucemie linfoblastiche common. Costituiscono il 75% dei casi di LAL dell'infanzia
ed il 50% di LAL dell'adulto ed esprimono l'antigene comune, si dividono in pre-B
e pre B precoce; Le pre-B precoce non presentano immunoglobuline di membrana, nè
citoplasmatica, mentre le pre-B hanno nel citoplasma la catena alfa pesante delle
immunoglobuline. Esprimono HLA-DR ed elevati livelli di TdT, CD19 e CD 20.
Leucemie acute linfoblastiche a fenotipo null. E' un sottogruppo che comprende il
5-15% delle LAL dell'infanzia ed il 35% circa delle LAL dell'adulto. Esprimono antigeni
HLA-DR e CD19, CD 10, CD 20 ma non altri marker B-linfoidi. Alcune linee cellulari
esprimono le catene delle immunoglobuline e vengono ritenute una sorta di preB-
CALLA Negative.
Leucemie acute linfoblastiche a cellule T.A fenotipo immunologico T rappresentano
il 10-20% delle LAL; a seconda del grado di differenziazione intratimica dei T-linfociti,
avremo lo stadio I del timocita precoce; stadio II del timocita comune; stadio III
del timocita maturo. Con maggiore frequenza si riscontrano le forme a protimocita
o stadio I; le cellule sono HLADR negative, TdT positive, antigene di CALL positivi.
Il termine è comprensivo di varie forme leucemiche che, pur essendo caratterizzate
da aspetti clinici e prognostici in parte simili, nostrano una spiccata eterogenità
citomorfologica; vengono classificate in forme ad orientamento granulocitico, M1,
M2, M3.
M1 o leucemia mieloblastica senza maturazione. Le cellule sono blasti indifferenziati
con nucleo prevalentemente rotondeggiante, cromatina fine, nucleoli evidenti; essenziale
per la diagnosi sono le reazioni citochimiche (perossidasi, naftol AS-D cloroacetato
esterasi, naftol AS-D acetato esterasi, alfa-naftil acetato esterasi).
M2 o leucemie mieloblastica con maturazione. Sono cellule più differenziate, con
granulazioni azzurrofile, corpi di Auer, reazione alla perossidasi e al Sudan nero
ed alle altre reazioni (naftol AS-D cloroacetato esterasi, naftol AS-D acetato esterasi,
alfa-naftil acetato esterasi).
M3 o leucemia promielocita. La maggior parte delle cellule leucemiche è costituita
da promielociti abnormi con voluminose granulazioni.
Nell'ambito delle forme orientate in senso monocitico, avremo:
M4 o leucemia mielomonocitica.
Sono cellule che ricordano i monociti (promonociti e monociti). Per la distinzione
si ricorre a prove citochimiche; per es. positiva è la reazione alla naftil-acetato-esterasi.
M5 o leucemia monocitica pura. Si caratterizzano per linee cellulari del tipo dei
monociti in vario stadio evolutivo: monoblasti, promonociti, monociti. Si dividono
in forme differenziate e forme non differenziate
M6 omielosi eritremica acuta. Cellule del tipo eritroblastico.
M7 LANL.A cellule del tipo megacarioblastico.
Sintomatologia. Dopo questa classificazione che interessa l'ematologo, diremo che i sintomi si caratterizzano per una triade data da anemia, complicanze infettive da neutropenia, emorragia da piastrinopenia. La sindrome anemica si caratterizza per astenia, esauribilità fisica, ingravescente, cardiopalmo e dispnea da sforzo. La febbre è talora elevata ma può essere intermittente o remittente o capricciosa con puntate serotine; essa dipende da infezioni che si manifestano non appena il tasso dei granulociti si abbassa sotto 1.000/mm3, così come la mortalità aumenta con l'abbassarsi del tasso: da batteri (stafilococchi, streptococchi, bacillus subtilis, listeria monocytogenes, pseudomonosa aeruginosa, E.coli, proteus vulgaris, bacillus gragilis; da virus herpetici, citomegalovirus, Ebstein Barr, morbillo, protozoi). L'emorragia compare nel 5-10 % dei pazienti a carico della cute e delle mucose (ecchimosi, petecchie, epistassi e gengivoragie, nelle donne metrorragie. La sindrome infiltrativa si caratterizza per adenomegalia, splenomegalia, incremento del volume splenico, mentre l'epatomegalia si riscontra prevalentemente nelle LAM; l'infiltrazione della cute e delle gengive da parte dei blasti leucemici è caratteristica delle leucemie mielomonocitica e monocitica. Anche il tenue può essere interessato (enterite necrotizzante), con dolori addominali ed enterorragie. Un interessamento del SNC (meningite leucemica) è responsabile di exitus. Il dolore osseo dipende dal rapido e progressivo aumento di volume del midollo osseo con compressione ed infiltrazione leucemica del periostio, specie per le ossa piatte (coste e sterno). Il quadro ematologico si caratterizza per un'anemia del tipo normocromico-normocitico, raramente compare anisopoichilocitosi, con reticolociti ridotti, a conferma della natura arigenerativa dell'anemia; le piastrine in oltre il 60% dei casi risultano inferiori a 50X103 microlitro. Il numero dei leucociti può variare con una conta superiore a 100X103, e/o tra 10X103 e 100X 103./ microlitro. I 2/3 dei pazienti a causa dell'elevato turnover della massa cellulare mostrano rialzo del'acido urico che precipita a livello renale e si rende responsabile di severe complicanze della funzionalità renale fino al quadro della uropatia ostruttiva; si possono osservare rialzi dei valori delle transaminasi, bilirubina e fosfatasi alcalina. Può essere presente ipercalcemia. Esistono, infine, deficit della coagulazione dei fattori V, X, XII, dovuti a coagulopatia da consumo.
Il trattamento della LA èun momento terapeutico di alta specialità, riservato
a Centri di Riferimento di alto livello e comporta due aspetti : a) la
cura sintomatica o di supporto, b) la cura specifica.
La cura specifica si avvale dell'induzione della remissione completa ottenuta con
l'impiego di uno o più agenti chemioterapici antiblastici insieme al cortisone;
quindi si intensifica la cura con lo scopo di colpire eventuali linee cellulari
che residuano; in ultimo si attua un mantenimento e si associa un trattamento chemioterapico
con l'intento di effettuare una profilassi della meningite leucemica.
Gli schemi di induzione della remissione per la LAL comprendono l'associazione di :
Per la LAM:
Prima fase d'induzione della remissione:
-la citosina arabinoside (ARA-C, antiblastico) e la daunomicina (agente intercalante),
con lo scopo di distruggere rapidamente le cellule leucemiche resistenti ed impedire
le recidive precoci.
Fase del consolidamento della remissione o terapia post-remissione di mantenimento
Successiva terapia post-remissione: una volta ottenuta la remissione completa,
il paziente èsottoposto ad una terapia di consolidamento e di mantenimento.
Per la promielocitica, gruppo della LAM, si impiega acido transretinoico,
che èun derivato della vitamina A
Per le LLA:
Fase di induzione
Vincristina e cortisone (successo 50-88% dei casi)
oppure Vincristina e cortisone e asparaginasi (successo 50-88% dei casi)
oppure di Vincristina e cortisone e daunomicina (successo 50-100% dei casi)
I migliori risultati si hanno nei bambini rispetto agli adulti, che rispondono meno
bene alla cura.
Nelle forme di LLA positive per il cromosoma Philadelphia, i pazienti possono
essere trattati anche con inibitori dell'attività di tirosin-chinasica (esempio:
Imatinib, Dasatinib
Fase di consolidamento
Si effettua un mantenimento con metotrexate settimanale e della 6-mercaptopurina
giornaliera, per 3 anni. Nella localizzazione leucemica del SNC si impiega la radioterapia
sull'encefalo (1800-244 Rds) e l'infusione endorachide di metotrexate (10mg/kg per
un totale di 5 somministrazione).
E' considerata come affezione neoplastica caratterizzata dalla proliferazione di
precursori mieloidi, specialmente della linea granulopoietica.
Sconosciuta ma pare che importanza notevole rivestano le radiazioni ionizzanti:
l'altissimo numero di casi di LMC tra i superstiti di Hiroshima e Nagasaki, l'insorgenza
della malattia fra gli operai delle centrali nucleari, nonchè radiologi e personale
medico e paramedico; anche il benzolo, come sostanza chimica, ne è responsabile.
Quanto al ruolo della malattia nelle anomalie cromosomiche, la presenza del cromosoma
Philadelphia (Ph1) è associata alla LMC; l'anomalia consiste nella delezione di
materiale genetico dal braccio lungo del cromosoma 22 al capo distale del braccio
lungo di un cromosoma 9, per cui il cromosoma 22 appare metacentrico. L'aumento
della massa granulocitaria che ne deriva è la risultante del concorso di due diverse
ma convergenti determinanti: incremento globale della produzione cellulare, vita
media delle cellule leucemiche sensibilmente più lunga.
Incidenza. La patologia incide per 1 caso su 100.000 persone/anno e risultano colpiti
soggetti tra i 20 e i 60 anni. La malattia può avere un periodo di latenza clinica
nel corso del quale manca qualsiasi fenomenologia obiettiva, se non turbe dispeptiche
accompagnate da tensione gravativa all'ipocondrio sinistro.
Il paziente lamenta astenia, malessere generale, facile esauribilità, cardiopalmo e tachicardia, pallore cutaneo, dolori ossei sordi, osteocopi localizzati alle tibie ed allo sterno, dolori all'ipocondrio di sinistra, che si accentuano con gli atti del respiro, movimenti febbricolari serotini; anemia che domina il quadro. Compaiono splenomegalia ed infarti splenici, e la milza diventa enorme tanto da raggiungere il polo inferiore dell'arcata inguinale per un peso di 8-10 Kg ed epatomegalia per aree di infiltrazione leucemica; i linfonodi, sia superficiali che profondi, sono interessati; altre manifestazioni il priapismo, cioè l'erezione dolorosa del pene della durata di giorni o settimane, senza eiaculazione o desiderio erotico dovuto alla trombosi dei corpi cavernosi e le sindromi neurologiche per gli infiltrati leucemicie le lesioni retiniche
Laboratorio.
Incremento eccezionale sino ad un milione/mm3 di cellule realtivamente ai
globuli bianchi; di solito di 30-40.000 elementi/mm3
sino a 300-400.000 ed il quadro leucocitario differenziale evidenzia elementi della
linea granuloblastica, in tutte le varie fasi della loro maturazione. Anche gli
eosinofili ed i basofili possono presentare un incremento notevole di numero ed
avremo talora i quadri di leucemia a cellule eosinofile e leucemia a cellule basofile.
Il numero dei globuli rossi può risultare diminuito per restrizione della matrice
eritropoietica. I reperti midollari non forniscono nella LMC indicazioni particolarmente
significative se si prescinde dalla abnorme ipercellularità dell'aspirato midollare.
Da segnalare che la fosfatasi alcalina leucocitaria è notevolemente ridotta nella
LMC e che il cromosoma Ph1 dà risultati positivi nel 90%.
Decorso. La malattia si caratterizza per infezioni intercorrenti e si conclude per
la cosiddetta "crisi blastica" preceduta da un aggravmento del quadro dell'anemia,
emorragia, dimagramento, epato- e splenomegalia.
A seconda della situazione e del quadro clinico, i pazienti sono trattati, per
diversi anni, con:
Inibitori della tirosin-chinasi (esempio: Imatinib, Nilotinib o Dasatinib):
agiscono in modo specifico sulle cellule leucemiche. Inibiscono l'attività di tirosin-chinasica
della proteina di fusione BCR/ABL, bloccando il sito di legame con l'ATP, con conseguente
arresto proliferativo e induzione di apoptosi nelle cellule leucemiche.
Interferone (IFN), in associazione o meno con citosina arabinoside
Chemioterapia con citostatici o farmaci antiblastici tradizionali
(esempio: busulfano): utilizza agenti chemioterapici, come idrossiurea, 6-mercaptopurina
e 6-tioguanina, specifici per il ciclo cellulare (o una sua particolare fase)
per ridurre la massa neoplastica in tempi abbastanza rapidi.
Trapianto di cellule staminali (o midollo osseo): èindubbiamente l'unica
procedura terapeutica capace di eradicare il clone Ph+, ma èancora gravata da un'elevata
tossicità e pertanto consigliata solo ai pazienti con LMC resistenti agli inibitori
tirosin-chinasici e/o in fase avanzata di malattia.
Una speranza è rappresentata, infine, dal trapianto
allogenico di midollo che risolve in maniera radiacale questa forma di leucemia.
E' un'affezione del sistema linfopoietico, caratterizzata per proliferazione
normotopa ed eterotopa, dei tessuti linfocitopoietici, svincolata da qualsiasi controllo
omeostatico. La malattia è considerata di natura neoplastica a anche se alcuni AA
parlano di linfociti immunologicamante incompetenti con una durata di vita aumentata.
Inizialmente essi si moltiplicano nei linfonodi, nella milza e nel midollo osseo,
ma col progredire dell'affezione possono essere coinvolti dal processo morboso altri
organi ed apparati come il fegato, la milza, la cute, il tubo gastroenterico, il
sistema nervoso centrale. La proliferazione interessa un solo clone cellulare di
natura B linfoide, com'è dimostrato dal carattere omogeneo delle immunoglobuline
di superficie sintetizzate dai linfociti leucemici; esse sono costituite da catene
leggere del tipo k, nel 75% o lamba nel 25%; le più comuni Ig sono le IgM, ma anche
le IgG o le IgA. Di rado può essere interessata la linea T (timodipendente) e i
linfociti leucemici non presentano immunoglobuline di superficie, formano rosette
spontanee con emazie di montone (E rosette) e sono in grado di interagire con eteroantisieri-anti
T.
Incidenza. La LLC predilige il sesso maschile (2:1), ma si manifesta dopo i 60 anni; le radiazioni ionizzanti non la determinano.
Quadro clinico. L'esordio è subdolo e graduale, si accompagna alla tumefazione
linfoghiandolare, inizialmente le laterocervicali e le sopraclaveari, poi sottomandibolari,
ascellari, inguinali, lomboaortici, mediastinici che si ingrossano fino a raggiungere
dimensioni notevoli (grossa noce, uovo, piccolo madarino) e causano deformazione
delle sedi interessarte (collo proconsolare).I linfonodi sono agevolmente spostabili,
a superficie liscia, regolare, consistenza parenchimatosa normale. Localizzazioni
atipiche della LLC possono aversi alle ghiandole lacrimali, la cui tumefazione associata
all'ingrossamento dei linfonodi sottomascellari configura la sindrome di Mikulicz.
Quindi compaiono i segni dell'anemia perchè si ha invasione massiva del midollo
emopoietico. L'anemia può derivare, inoltre, dalle crisi emolitiche acute che conseguono
a movimenti anticorpali contro i globuli rossi. Compaiono anche manifestazioni emorragiche
cutanee e/o mucose, quando il livello delle piastrine si riduce. Le lesioni dermatologiche
sono caratterizzate da papule, noduli, infiltrati variamente configurati, con intenso
prurito ed un herpes zoster ed insorge eritrodermia diffusa. La milza si ingrossa
perchè interessata dal processo, lo stesso altri organi possano infiltrarsi (tubo
digerente, respiratorio, cardiocircolatorio).
Laboratorio. Anemia, con numero dei globuli bianchi incrementato di oltre
150-200 mila unità/mm3, chiaramente forme linfocitarie, piccoli linfociti, con scarsissimo
citoplasma basofilo, privi in genere di granuli azzurrofili, con nucleo quasi nudo,
sprovvisto di nucleolo, con immunoglobuline di membrana, che denunciano la loro
origine B linfoide, mentre la quota T-linfoide è scarsamente rappresentata. Nel
midollo il fenomeno più appariscente è l'ipercellularità con aspetto monomorfo dell'aspirato
o del prelievo bioptico per la massiccia infiltrazione di elementi linfoidi sino
al 90% della popolazione. Inoltre diminuiscono le immunoglobuline, quelle buone,
e si ha un incremento delle scorie uratiche (cfr
gotta
Il decorso è in genere lentamente progressivo ed alterna periodi di remissione
clinica, a periodi di peggioramento. Le complicanze sono di natura infettiva, immuno-emolitiche,
con calo delle piastrine.
La cura si avvale del chlorambucil, che si avvale di periodi di controllo
della crasi leucocitaria e piastrinica, meglio se associato a prednisone o prednisolone.
Lo schema più seguito è la somministrazione orale di 0,1-0,2 mg/Kg/die di chlorambucil
associato a 20-40 mg/die di prednisone sino alla caduta dei globuli bianchi sotto
10-50.000/mm3. Al posto del chlorambucil per os si può impiegare la ciclofosfamide.
Se la gravità lo richiede, si può impiegare anche la vincristina e il prednisone.
L'interferone è oggi il farmaco di scelta per la leucemia "hairy", ma per la LLC
non è indicato.
Leucemia a cellule
filamentose (tricoleucemia o "hairy" o LCF). E' una forma che si caratterizza per
cellule "hairy", capellule, cioè provviste di villi citoplasmatici che sono probabilmente
di natura B-linfoide, mentre altri AA sostengono la loro genesi istiocitaria; tuttavia
le cellule "hairy" presentano immunoglobuline di superficie e ciò depone per la
prima ipotesi. Il quadro clinico di questa forma è sovrapponibile a quello delle
altre forme croniche; le cellule hairy raggiungono le 5-10 mila unità/mm3, talora
però si portano fino a 100.000 unità, con riduzione delle altre linee cellulari,
comprese i granulociti neutrofili. Lo striscio si colora con il May-Grunwald-Giemsa
e consente di osservare le cellule filamentose, con citoplasma abbondante, tenuemente
basofilo, con caratteristiche estroflessioni filamentose.
Le strategie terapeutiche chemioterapiche comprendono, tra le molecole più attive,
gli agenti alchilanti quali ciclofosfamide e clorambucile. La terapia
alchilante si èdimostrata efficace nel determinare una remissione parziale o completa
della malattia nel 45-86% dei casi.
Altra classe di farmaci ècostituita dagli analoghi delle purine, tra i quali la
fludarabina.
Nei pazienti più giovani èproponibile il trapianto autologo o allogenico.
Il trapianto allogenico sembra essere potenzialmente curativo, soprattutto se il
trattamento avviene prima che i pazienti abbiano registrato chemioresistenza.
Infine, un'importante modalità di trattamento ècostituita da anticorpi monoclonali
diretti contro gli antigeni espressi sulla membrana dei linfociti della leucemia
linfatica cronica.
Abbiamo questi anticorpi monoclonali:
Alemtuzumab- riconosce il CD52, molecola espressa dai linfociti T e B in
vari momenti di sviluppo;
Rituximab - diretto contro il CD20, antigene selettivamente espresso dai
linfociti B.