La Granulomatosi di Wegener, dal nome dell'Autore che la descrisse nel 1936, è un'affezione rara, caratterizzata da una vasculite granulomatosa necrotizzante, idiopatica, che lede con particolare frequenza (90-95% dei casi) le vie aeree superiori, le vie aeree inferiori ed i reni, sebbene qualsiasi altro organo od apparato possa essere interessato dal processo morboso.
E' una vasculite necrotizzante su base autoimmune dei piccoli e medi vasi che interessa il sistema respiratorio e frequentemente i reni. Insieme alla poliangioite microscopica e alla sindrome di Churg-Strauss, rientra nel gruppo delle vasculiti ANCA-associate, cioè di quelle vasculiti caratterizzate dalla presenza in circolo degli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA).
Microscopicamente in questa malattia, il processo vasculitico, che predilige le piccole arterie e le venule, procede attraverso varie fasi evolutive: all'inizio prevale la necrosi fibrinoide e l'infiltrazione dei granulociti neutrofili; successivamente compaiono cellule infiammatorie mononucleate quali linfociti e plasmacellule, ed infine si ha formazione, nei casi più tipici, di granulomi con un gran numero di cellule epitelioidi e di cellule giganti multinucleate: negli organi interessati, lesioni fibrotiche sono frammiste ad aree più o meno estese di necrosi, quest'ultime particolarmente frequenti nel polmone.
Granulomi possono essere reperiti, oltre che nel contesto delle lesioni vasculitiche, anche in prossimità o lontano da queste; nello stesso paziente possono coesistere lesioni a diverso stadio evolutivo (cosiddetta eterocronia delle lesioni istopatologiche).
Granulomatosi di Wegener
E' una malattia rara, che colpisce indifferentemente individui di entrambi i sessi, soprattutto nella quarta-quinta decade di vita. L'eziologia e la patogenesi della granulomatosi di Wegener non sono ancora note, sebbene si sospetti che un "antigene" inalato scateni nell'ospite predisposto una serie di reazioni immunopatogene (per lo più a mediazione cellulare) che esitano nelle lesioni tipiche della malattia; in alcuni pazienti è stata segnalata una deposizione di immunoglobuline e di complemento nella membrana basale dei vasi lesi (soprattutto nei glomeruli renali), un incremento delle IgE totali ed una elevazione contemporanea dei livelli sierici di IgG ed IgA, il che, secondo alcuni Autori, costituirebbe un dato utilizzabile per la diagnosi di laboratorio di questa affezione.
Responsabili della reazione autoimmune di ipersensibilità sono probabilmente i linfociti T, che indurrebbero un danno tissutale progressivo e cronicizzante con un meccanismo Th1-mediato. Caratteristici della malattia sono poi specifici autoanticorpi detti ANCA (Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies) anti-PR3 (diretti contro la proteinasi-3, proteasi secretoria contenuta nei granuli azzurrofili [primari] dei granulociti neutrofili), che possono indurre danno sia direttamente, sia stimolando la degranulazione e l'attività infiammatoria dei neutrofili.
E' stato pure valorizzato il riscontro di una difettosa risposta chemiotattica dei polimorfonucleati e, recentemente, la presenza di anticorpi diretti verso un antigene citoplasmatico di questo stesso tipo di leucociti; una metodica R.I.A. messa a punto per la dimostrazione di questi autoanticorpi avrebbe una specificità e sensibilità diagnostica del 96%. Sembra inoltre esistere una certa suscettibilità individuale, su base genetica, a sviluppare la malattia, come suggerito dalla maggiore ricorrenza nei pazienti affetti, degli antigeni di istocompatibilità HLA-B8 ed HLA-DR2.
Clinicamente i pazienti possono presentare rinite e sinusite purulenta (per lesioni granulomatose necrotizzanti che facilmente vanno soggette a superinfezioni), perforazioni del setto nasale con deformazione a sella del naso, tracheobronchiti, manifestazioni asmatiche, polmoniti, emottisi, lesioni cavitarie polmonari, segni e sintomi d'interessamento renale (solitamente si osserva una glomerulonefrite che abitualmente progredisce sino a condizionare un quadro conclamato di insufficienza renale); meno comunemente si osservano manifestazioni cutanee (per lo più papulo-necrotiche), polineuropatia, otite media sierosa in seguito ad occlusione delle tube di Eustachio, esoftalmo da formazione di masse retro-orbitali, episcierite, congiuntivite, erosioni corneali, pericardite, miocardite, infarto del miocardio, ecc.
La diagnosi di Granulomatosi di Wegener si pone sulla scorta di elementi di ordine clinico (la tipica triade sintomatologica la rende più agevolmente riconoscibile di altre vasculiti disseminate) e laboratoristico (reperti aspecifici di processo flogistico in atto, quali incremento della V.E.S., leucocitosi, ipergammaglobulinemia, ecc.; aumento consensuale dei livelli serici di IgG ed IgA) ma è decisivo l'esame microscopico su frammenti bioptici effettuati in sede di lesione. La procedura migliore è il prelievo di tessuto polmonare sicuramente coinvolto mediante toracotomia, mentre non altrettanto indicativi possono risultare i prelievi effettuati in altre sedi quali le vie aeree superiori o i reni. L'invasività di questa procedura diagnostica è ampiamente giustificata, nei casi dubbi, da una parte dalla gravità dell'affezione, che se non adeguatamente trattata conduce invariabilmente a morte entro pochi mesi, dall'altra dalla possibilità di ricorrere, una volta accertata la diagnosi, a farmaci che, pur gravati da pesanti effetti collaterali, hanno a dir poco rivoluzionato la prognosi della malattia.
La terapia consiste nella somministrazioni di farmaci corticosteroidi, immunosoppressori e ciclofosfamide, ad alti dosaggi. L'utilizzo di ciclofosfamide in particolare può portare ad effetti indesiderati anche mortali, quali neoplasie (tumori). Infatti la terapia della granulomatosi di Wegener ha quali unici farmaci di fondo gli immunosoppressori (il più efficace dei quali pare tutt'ora la ciclofosfamide), di scarsa utilità essendosi rivelati i corticosteroidi da soli; è stata anzi questa la prima vasculite in cui l'associazione di un immunosoppressore si è dimostrata in grado di migliorare drammaticamente il quadro clinico-prognostico, inducendo così ad utilizzare tale terapia combinata anche in altre sindromi vasculitiche, con risultati per la verità non sempre altrettanto rilevanti. Lo schema prevede in genere prednisone (1 mg/Kg/die) e ciclofosfamide per via orale, alla dose di 1-2 mg/Kg/die, aggiustando in seguito la dose di mantenimento in modo da tenere la conta leucocitaria intorno ai 3.000 elementi/mm3, valore che corrisponde a una concentrazione di neutrofili pari a circa 1.000-1.500/mm3. Nei casi ad andamento particolarmente aggressivo, quali quelli con vasculite del S.N.C., insufficienza renale rapidamente progressiva, grave ed evolutiva neuropatia, marcato coinvolgimento polmonare con ipossia, è giustificato il ricorso alla somministrazione di ciclofosfamide endovena e a dosaggi ben più elevati, di solito 4 mg/Kg/die per tre giorni consecutivi, passando poi alle dosi abituali per via orale. Il farmaco va continuato per un anno circa dopo l'induzione di una remissione completa e quindi ridotto gradualmente fino alla sospensione, sotto attento monitoraggio clinico del paziente per cogliere precocemente eventuali recidive o gravi reazioni tossiche. Il prednisone invece, dopo due settimane di dosaggio pieno, va gradualmente ridotto fino a passare alla somministrazione a giorni alterni, che andrà protratta per almeno 3-6 mesi. Con questo schema terapeutico è possibile ottenere remissioni in circa il 95% dei casi, il che ne fa il trattamelo di scelta in una affezione altrimenti rapidamente fatale: mentre la sopravvivenza media nei soggetti non trattati si aggira intorno ad un anno di vita, la durata media delle remissioni così indotte è stimata essere di circa 4 anni, con casi di remissione durati per più di 10 anni dalla sospensione della terapia. Accanto alla terapia di fondo si affiancheranno ovviamente i trattamenti (antibiotici, anti-ipertensivi, ecc.) di volta in volta necessari per combattere le complicanze della vasculite o del trattamento steroideo e citotossico. In alcuni casi di remissione completa dopo adeguata terapia, ma con insufficienza renale irreversibile, si è addirittura ricorsi, con successo, al trapianto renale.
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