BPCO: l'indacaterolo
appunti del dott. Claudio Italiano
cfr
Gli agenti beta_2_adrenergici
II
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease ha pubblicato nel 2007 la
seguente definizione di BPCO: "La
Broncopneumopatia
Cronica Ostruttiva ( BPCO) è una malattia respiratoria
cronica caratterizzata da ostruzione al flusso, persistente ed evolutiva, legata
a rimodellamento delle vie aeree periferiche ed
enfisema.
La BPCO è prevenibile ed efficacemente curabile ed è variabilmente associata a significativi
effetti extrapolmonari e comorbidità, che possono contribuire alla sua gravità.
La limitazione cronica del flusso aereo tipica della BPCO
è causata da un'alterazione patologica delle piccole vie aeree e da una distruzione
del parenchima. I relativi contributi di queste condizioni morbose alla limitazione
del flusso aereo si differenziano da persona a persona.
cfr anche
agenti beta 2 adrenergici
Alterazione delle vie aeree
L'alterazione delle piccole vie aeree nella BPCO è dovuta
ad una bronchiolite. Questa risulta in una cicatrizzazione e in un rimodellamento
delle piccole vie aeree che mostrano un ispessimento delle pareti e portano ad un
progressivo restringimento delle stesse. Una delle più consistenti alterazioni fisiopatologiche
nella BPCO è un aumento nell'attività e nel numero delle cellule mucipare, con il
risultato di un consistente incremento nella secrezione di muco: Inoltre, le alterazioni
dello strato epiteliale delle vie aeree ostacolano la clearance del muco. Queste
alterazioni portano ad una
tosse cronica
allorché i pazienti tentano di espettorare l'eccesso di muco.
Distruzione parenchimale
L'enfisema
è caratterizzato dalla distruzione degli spazi adibiti alla diffusione dei gas respiratori
(per es. bronchioli respiratori, dotti alveolari e alveoli). Tale distruzione del
tessuto parenchimale è irreversibile, e porta ad una limitazione del flusso espiratorio,
ad un collasso delle piccole vie aeree e ad un intrappolamento di aria. A causa
di questa distruzione degli alveoli, la superficie disponibile per la diffusione
dei gas diminuisce. Ne risulta una riduzione della quantità di gas respiratori capace
di diffonde) nell'unità di tempo.
La precedente definizione diBPCO comprendeva il termine bronchite
cronica definita come tosse produttiva per almeno tre mesi nell'arco di un anno
nell'intervallo di due anni consecutivi. La più recente definizione di
BPCO non comprende il termine bronchite cronica perché non
evidenzia il maggiore impatto che la limitazione del flusso aereo ha sulla mortalità
e sulla morbidità dei pazienti affetti da BPCO. È importante
osservare che la tosse e l'espettorazione possono precedere lo sviluppo dell'ostruzione
del flusso aereo e al contrario che l'ostruzione delle vie aeree, criterio diagnostico
per la BPCO, si può sviluppare in assenza di tosse ed espettorazione.
Iperinsufflazione
Con iperinsufflazione si intende l'aumento dei volumi polmonari, condizione tipica
della BPCO. L'iperinsufflazione statica è legata alla riduzione
del ritorno elastico del polmone che modifica il punto di equilibrio statico, cioè
in assenza di flusso, tra il polmone e la gabbia toracica. Il volume di equilibrio
statico è costituito dalla capacità funzionale residua (CFR), volume al quale la
forza di retrazione del polmone, che tende a collassare, e quella della gabbia toracica,
che tende a spostare il sistema a più alti volumi, si equivalgono. La riduzione
dell'elasticità polmonare, per la quota di
enfisema,
rompe questo equilibrio, facendo sì che l'apparato respiratorio trovi un punto di
equilibrio ad un volume più alto (iperinsufflazione statica). Con iperinsufflazione
dinamica, invece, si intende l'incremento dei volumi polmonari dovuti alla necessità
di rispondere alle richieste ventilatone del soggetto, in particolare durante lo
sforzo. La ridotta capacità di esprimere flussi espiratori, dovuta sia alla riduzione
del ritorno elastico che all'incremento delle resistenze al flusso, fa si che il
paziente sia obbligato a portare il sistema a volumi più alti, dove migliora la
capacità di esprimere flusso espiratorio sia per un più alto ritorno elastico del
polmone che per una riduzione delle resistenze al flusso. Ad alti volumi polmonari,
però, la maggiore rigidità del sistema promuove un maggior lavoro respiratorio e
la comparsa di dispnea, meccanismi responsabili in buona
parte della ridotta tolleranza all'esercizio. Perciò si considera l'iperinsufflazione
come la causa principale della dispnea da sforzo. I
broncodilatatori, agendo sulle vie aeree riducono l'intrappolamento dell'aria,
riducono i volumi polmonari e migliorano i sintomi e la tolleranza allo sforzo.
II ruolo dei recettori β2-adrenergici nelle vie aeree
I recettori β2-adrenergici, una volta attivati, modificano la
loro struttura portando ad un incremento del messaggero intracellulare adenosin
monofosfato ciclico (AMPc). A livello delle vie aeree medie e piccole l'AMPc appare
essere responsabile del controllo del tono della muscolatura liscia. Livelli aumentati
di AMPc sono associati a una broncodilatazione mentre una diminuzione porta a broncocostrizione.
Così, tramite l'attivazione dei precettori sulla muscolatura liscia delle vie aeree,
i β2-agonisti rilassano direttamente la muscolatura liscia delle vie
aeree.
Indacaterolo: un meccanismo d'azione innovativo
I
primi β2-agonisti, come il salbutamolo, determinano una broncodilatazione
per un breve periodo di tempo (fino a 6 ore) e richiedono frequenti somministrazioni
per mantenere l'effetto broncodilatatorio. I β2-agonisti a lunga durata
d'azione (LABA), come formoterolo e salmeterolo, sono raccomandati per un utilizzo
2 volte al giorno nella terapia di mantenimento della BPCO.
Un importante passo nel semplificare il trattamento della BPCO e nel migliorare
la compliance alla terapia prevede di ridurre al minimo la frequenza delle
somministrazioni. Formoterolo è dotato di un rapido inizio d'azione mentre il salmeterolo
ha un inizio d'azione relativamente lento (approssimativamente dai 30 ai 48 minuti
dopo una dose di 50 mcg, con un importante picco broncodilatatorio dopo 4,75 ore).
La monosomministrazione giornaliera di un LABA caratterizzato da un rapido inizio
d'azione e da una migliore efficacia costituisce un significativo avanzamento nel
trattamento della BPCO. L'evidenza mostra che gli attuali
trattamenti possono essere ulteriormente migliorati. Per raggiungere un importante
miglioramento degli obiettivi terapeutici vi è la necessità di un nuovo LABA che
abbia una reale durata d'azione di 24 ore e che fornisca consistenti miglioramenti
nella sintomatologia. Un broncodilatatore con queste caratteristiche può essere
utilizzato come terapia di prima linea per il mantenimento di pazienti affetti da
BPCO. Un nuovo LABA dovrebbe inoltre essere ben tollerato
ed avere un favorevole profilo di sicurezza. Gli attuali LABA sono associati ad
effetti collaterali, seppur modesti, di tipo cardiovascolare. Dato che i pazienti
con BPCO sono spesso anziani e potrebbero avere comorbidità cardiovascolari, un
accettabile profilo di sicurezza cardiovascolare dovrebbe essere auspicabile. In
aggiunta, per i LABA attualmente disponibili, è stato osservato lo sviluppo di tolleranza
all'antagonismo funzionale (broncoprotezione) che incide fino al 75 per cento su
questa componente dell'effetto terapeutico. Lo sviluppo di tolleranza sembra
particolarmente rapido per salmeterolo. Inoltre, la compliance dei pazienti e la
persistenza dei trattamento potrebbe essere migliorata con una monosomministrazione
giornaliera in grado di fornire una immediata e sostenuta broncodilatazione.
La lipofilia e la durata d'azione dei β2-agonisti
Si presume che la lunga durata d'azione di salmeterolo sia legata alla sua lipofilia.
Esso diffonde nel doppio strato lipidico della membrana cellulare dove si deposita
a lungo, per poi essere rilasciato nell'arco di 12 ore. Al contrario, il SABA salbutamolo,
essendo idrofilo, produce una immediata stimolazione dei precettori, da dove è rapidamente
rimosso. Formoterolo ha una struttura chimica che lo rende sia lipofilo che idrofilo.
Come risultato una parte della molecola si lega immediatamente con i precettori
nella membrana cellulare, con il risultato di un rapido inizio d'azione, mentre
un'altra parte diffonde nello strato lipidico della membrana cellulare per essere
rilasciata lentamente. Questo lento rilascio dallo strato lipidico della membrana
cellulare fornisce un continuo e lento apporto di farmaco che occupa il recettore,
risultando in una lunga durata d'azione, simile a quella di salmeterolo.
Drug-design di indacaterolo
La molecola indacaterolo è stata progettata per rispondere a specifiche richieste:
•maggiore durata d'azione
•broncodilatazione sostenuta per 24 ore
•rapida insorgenza d'azione
•monosomministrazione giornaliera
•efficacia superiore rispetto ai broncodilatatori esistenti
•profilo favorevole di tollerabilità.
Il progetto di sviluppo fu guidato dalla necessità di migliorare i LABA esistenti.
Indacaterolo è strutturalmente diverso da salmeterolo e da formoterolo, essendo
costituito da una testa più idrofila rispetto a formoterolo e da una coda corta
lipofila. Questo aiuta ad ottimizzare le proprietà lipofiliche della molecola che
promuovono una ritenzione all'interno della membrana cellulare permettendo una lunga
durata d'azione e un rapido inizio dell'azione stessa (entro 5 minuti).
Strutture chimiche di indacaterolo, formoterolo e salmeterolo.
Meccanismo d'azione di indacaterolo
Indacaterolo è un β2-agonista inalatorio a lunga durata d'azione in monosomministrazione
giornaliera
Indacaterolo è assunto per via inalatoria una volta al giorno con una durata d'azione
di 24 ore. Quando inalato attiva selettivamente i β2 recettori sulla superficie
delle cellule della muscolatura liscia a livello bronchiale, con conseguente broncodilatazione.
La lipofilia di indacaterolo spiega la sua lunga durata d'azione
I microdomini lipidici sono microdomini di membrana lipidica arricchiti di colesterolo.
Essi agiscono come "siti di assemblaggio" (scaffoids), nei quali si concentrano
i componenti chiave dei segnali cellulari (ad esempio i recettori β2-adrenergici
e proteina G). Il raggruppamento dei recettori e degli effettori all'interno dei
microdomini lipidici possono contribuire all'efficacia e alla selettività della
trasduzione del segnale. Sebbene indacaterolo e salmeterolo siano simili in termini
di lipofilia, indacaterolo possiede un'affinità 2 volte superiore per i microdomini
lipidici rispetto a salmeterolo, il che può spiegare l'efficacia per 24 ore di indacaterolo.
Per un composto idrofilo come salbutamolo la frazione di farmaco che rimane nelle
membrane o nei microdomini lipidici è trascurabile e il farmaco si lega rapidamente
ai β2-adrenocettori con una debole affinità prima di essere rapidamente eliminato.
Questo risulta in un rapido inizio d'azione e in una breve durata dell'effetto terapeutico.
Per molecole con lipofilia maggiore, il farmaco si concentra significativamente
all'interno della membrana e dei domini dei microdomini lipidici prima di diffondere
all'interno del polmone. Questo è probabilmente uno dei meccanismi principali che
permettono all'indacaterolo una prolungata durata d'azione, grazie alla sua affinità
per i microdomini lipidici (due volte maggiore rispetto a salmeterolo). La lunga
durata d'azione di indacaterolo è stata dimostrata inizialmente nelle cavie. In
questo studio, sono state somministrate dosi di indacaterolo, salmeterolo, formoterolo,
salbutamolo o lattosio (controllo), e successivamente le cavie sono state trattate
con un agente broncocostrittore (5-idrossitriptamina; 5-HT) a diversi intervalli
di tempo. Indacaterolo ha dimostrato una broncoprotezione superiore a tutti gli
intervalli post dose, compreso il controllo a 24 ore, rispetto alle altre molecole
testate. Invece all' ED80 (dose effettiva all'80%), salmeterolo e formoterolo hanno
mostrato una efficacia superiore al controllo solo fino alla dodicesima ora post
dose e salbutamolo fino a due ore post dose. Indacaterolo, infine, ha un’inizio
d’azione entro 5 minuti, probabilmente per via della sua elevata attività intrinseca.
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