Per battere le droghe bisogna dare un tempo al futuro.
Gli adulti negano ai giovani la possibilità di muoversi, di pensare, di affrontare delle situazioni nuove, di agire, insomma e di immergersi nella "dura prosa della vita". Per cui essi "si lasciano vivere", come "bamboccioni in casa", con la scusa del lavoro che manca.
Ma il lavoro bisogna cercarselo e sudare: niente viene dal nulla. Per vincere la tossicodipendenza è richiesto un cambiamento nel mondo degli adulti, nel senso che essi devono dare un tempo al futuro dei giovani, promuovendo entusiasmo, conoscenza ed avventura: questa fa lo psicologo al SER.T.
Invece assistiamo oggi ad adolescenti che vivono un'adolescenza infinita, di cui la droga è compagna anestetica, cioè fa vivere il tempo della vita in modo dilatato, con atteggiamento sornione e passivo, anestetizzando appunto le emozioni che sono alla base della crescita. Chi vive, infatti, soffre; il cuore gli batte per il sudore o per lo stress che deriva dalla lotta per la vita.
La morfina e molti farmaci morfinosimili vengono indicati con il nome collettivo
di :
a) oppiacei
b) oppioidi;
Gli oppiacei sono i veri composti dell'oppio, alcaloidi dell'oppio, che si estrae
dalla pianta "papaver somniferum", dal latice che sgorga dal calice del fiore che
essiccato da origine ad una sostanza bruna gommosa che si essicca all'aria per ottenere
dei pani di oppio e da questi la polvere officinale che contiene gli alcaloidi:
morfina, codeina, papaverina. Gli alcaloidi si classificano in derivati:
Fenantrenici -> morfina (10% dell'oppio), codeina (0,5%), tebaina 0,2)%
Benzilisochinolinici--> papaverina e noscapina.
Gli oppiodi sono dati dalle molecole di sintesi o da quelle endogene (enkefaline,
endorfine, etc, che rappresentano delle sostanze presenti nel Sistema Nervoso Centrale)
a funzione di neuromodulazione, più che di trasmissione chimica di impulsi nervosi.
l presupposto per cui gli oppiacei e gli oppioidi abbiano un meccanismo d'azione
si basa sull' esistenza di peptidi endogeni prodotti nel SNC ad azione oppioidergica:
proopioMelanocortina o P.O.M.C.
proenKefalina A
proenkefalina B o prodinorfina.
I neuroni del sistema oppiode si dividono in neuroni che sintetizzano:
la P.O.M.C, (proopiomelanocortina (POMC), precursore delle endorfine (cioè enkefaline,
dinorfine e beta endorfine); è prodotta da neuroni che possiedono prolungamenti
assonici estesi, viene proteolizzata per formare l'ormone gamma MSH, ACTH, Beta
lipotropina; all'interno della sequenza aminoacidica si trova la beta endorfina
ed il beta MSH.
I neuroni dinorfinergici, sintetizzano prodinorfina precursore della dinorfina ed
hanno assoni brevi;
I neuroni enkefalinergici sintetizzano proenkefaline, precursore delle enkefaline
ed hanno assoni brevi; le enk. sono deputate alla percezione del dolore (lamine
I e II midollo spinale, n. spinale del trigemino, s.grigia peracqueduttale, ed alla
modulazione del comportamento affettivo ( amigdala, ippocampo, locus coeruleus).
Tutti questi neuroni hanno dei recettori, ossia dei siti dove è ricevuto il segnale nervoso che costituiscono l'apparato recettoriale
beta endorfine, dinorfina ed enkefaline
recettori interessati nella trasmissione: miù, k, delta, sigma ed epsilon.
Beta-endorfine: originano dal residuo 61-91 della Beta lipotropina, ormone dell'ipofisi,
da cui si fa derivare anche l'ACTH, il beta MSH, la met-enkefalina, a seconda dei
frammenti del peptide che si considerano, cioè da un unico peptide (proteina) si
ottengono per scissione le singole molecole farmacologiche.
Le dinorfine derivano dalla prodinorfina che da origine a 7 peptidi da cui derivano
la dinorfina A e B.
Enkefaline: Si dividono in: met-enkefaline, met-enkefalina RF (eptapeptide), met-enkefaline
RGL (octopeptide).
Dinorfina A = MET-ENKEFALINA + arg-arg-lle-arg-pro-lys-leu-lys-trp-asp-asn-gln
Gli alcaloidi dell'oppio si classificano in derivati:
Fenantrenici -> morfina (10% dell'oppio), codeina (0,5%), tebaina 0,2)%
Benzilisochinolinici--> papaverina e noscapina.
I derivati fenantrenici si basano chimicamente su una struttura a nucleo fenantrenico
costituito da tre anelli A, B e C + un anello D a "sedia" che si proietta dal piano
del foglio
Dalla morfina derivano le altre sostanze quando si sostituiscono i gruppi OH con
altri gruppi; per es. collegando un gruppo allilico -NCH2-CH2=CH2 otteniamo la nalorfina;
se il gruppo OH in posizione 6 è ossidato a chetone (O=) avremo il naloxone; se
invece introduciamo due gruppi acetilici avremo la forma diacetilata della morfina
o diacetil-morfina detta "eroina" che essendo più liposolubile penetra meglio nel
SNC e media gli effetti stupefacenti in modo più rapido ma con minor durata di azione
("cultura dello sballo").
Gli oppioidi agiscono come agonisti su siti del sistema limbico (corteccia frontale,
amigdala ed ippocampo) su recettori per sostanze endogene, in particolare di 2 pentapeptidi:
Met-enkefalina e leucin-enkefalina, la cui struttura è simile alla seguenza 61-65
delle B lipotropine, ormone ipofisario, il cui peptide terminale, invece, si denomina
b endorfina ed è la più potente sostanza endogena oppioide fin qui isolata. Questi
peptidi endogeni sono situati in aree del S.N.C. connesse con la percezione del
DOLORE e cioè le lamine I e II del midollo spinale nel n. spinale del trigemino,
sostanza grigia periacqueduttale, Intervengono nella regolazione del TONO
DELL'UMORE (globus pallidus, stria terminale, locus ceruleus) ed anche nei plessi
delle ghiandole esocrine dello stomaco, come neuromodulatori, enkefaline ed endorfine,
cioè esse modulano le risposte sinaptiche collegandosi ai recettori e limitando
le loro azioni.Sulla base degli effetti farmacologici nell'uomo e nell'animale,
Gilbert e Martin hanno postulato l'esistenza di tre sottospecie di recettori degli
oppiodi, miù, kappa e sigma: nell'analgesia sovraspinale, nella depressione respiratotia,
nell'euforia e nella dipendenza fisica, dipendenza psichica, euforia, miosi, depressione,
bradicardia, immunosoppressione.
- kappa: analgesia spinale, miosi e sedazione
-sigma: disforia, allucinazioni
-delta 1, 2 per l'analgesia spinale e sovraspinale.
Il meccanismo della gratificazione
E' data dall'interazione col sistema dopaminergico; esso consta della benderella
mediale proencefalica (MFB) nell'ipotalamo è responsabile del rinforzo positivo
che si associa all'uso di sostanze, cioè alla gratificazione o piacere che deriva
dall'uso di droga. L'MFB ha 4 aree: Ipotalamo laterale, area ventrale tegmentale
o VTA, Nucleo accumbens o ACC e corteccia frontale.
L' Area Ventro Tegmentale è la sede della gratificazione per l'alcool e gli oppiacei.
La morfina agisce sul recettore miù dei neuroni gabaergici, inibendo i neuroni dell'Area
Ventrale Tegmentale a cui conseguono vie dopaminergiche con effetto di maggior liberazione
di dopamina e gratificazione che è funzione della aumentata trasmissione nervosa
sul Nucleo Accumbens del sistema limbico.
Tutti i recettori per gli oppiacei hanno una proteina G inibitoria che è attivata
dal contatto del farmaco col recettore; la proteina G inibisce un enzima detto adenilato
ciclasi con riduzione dell'AMPciclico; ne deriva, a seconda dei sistemi di trasduzione,
una diversa risposta dalla interazione farmaco-recettore: 1) aumento della conduttanza
al K+ con ingresso del Na+ e depolarizzazione di membrana; 2) riduzione della conduttanza
al Ca++. Gli oppiodi dopo legame col recettore riducono l'attività dell'adenilciclasi,
però dopo qualche giorno si sviluppa tolleranza con aumento dell'attività dell'adenilciclasi
e possono modificare il flusso degli ioni Ca++ con loro deplezione e blocco del
reuptake.
Fenomeno per il quale occorre aumentare le dosi per avere lo stesso effetto per
down regulation recettoriale con implicazione dei recettori per il glutammato del
tipo NMDA (sistema glutamatergico). L'ac.glutamico è uno degli aminoacidi che svolge
il ruolo di neuro-trasmettitore eccitatorio ed è ampiamente distribuito nel SNC,
essendo presente nei terminali assonici pre-sinaptici di numerose aree cerebrali.
La risposta eccitatoria post-sinaptica è mediata quasi sempre da sinapsi glutammatergiche.
Esistono diversi tipi di recettori su cui il glutammato agisce: NMDA sensibili,
quisqualato sensibili o AMPA, Kainato sensibili. Quelli di tipo NMDA consentono
il passaggio di ioni Na+, K+ e Ca++ all'interno delle cellule. L'eccitotossicità
dipende dall'ingresso del Ca++.
Ossia l'insieme di sintomi fisici e psichici che si manifestano alla soppressione
del farmaco per cui il soggetto non può interromperne l'uso: un farmaco darà dipendenza
per: 1) capacità di indurre dipendenza fisica per cui il soggetto avrà un atteggiamento
compulsivo per risparmiarsi una sindrome d' astinenza, un desiderio persistente,
spenderà una grande quantità di tempo alla ricerca della sostanza; 2) per la capacità
che ha il farmaco di sopprimere la sindrome astinenziale; 3) per l'euforia ed il
piacere che procura 4) le caratteristiche del farmaco, per cui preferirà un determinato
farmaco (es. la morfina o l'eroina al posto della buprenorfina.
CRAVING: "il desiderio di procurarsi l'effetto di una sostanza psicoattiva conosciuta",
per cui il desiderio non soddisfatto causa intensa sofferenza, psichica, fisica
con polarizzazione dell'ideazione, astenia, anoressia, sintomi depressivi e sensazione
di depersonalizzazione.
E' il risultato di 1) rinforzo positivo: effetto gratificante e 2) rinforzo negativo:
la paura della sindrome di astinenza che è alla base del comportamento d'abuso (drug
seeking).
Lo stimolo discriminativo è prodotto dagli effetti farmacologici degli oppioidi
e può promuovere il comportamento di ricerca del farmaco (il tox fa ricorso al metadone
solo per l'astinenza perchè la gratificazione gliela dà l'eroina).
Dopo impiego di morfina si attua un legame al recettore della morfina con inibizione dell'enzima adenilato ciclasi, riduzione di AMPciclico (2° messaggero) e riduzione della attivazione di una proteinkinasi A, con riduzione infine della attività della tirosina idrossilasi, enzima indispensabile per la produzione degli ormoni adrenalina e catecolamine in genere; e ciò per una fosforilazione dei fattori di trascrizione e alterazione della espressione genica. Però l'organismo cerca di compensare questo deficit di tirosina idrossilasi e nel cronico (tossicodipendente) si adegua la produzione di AMPc ed aumenta, in ultima analisi, anche il livello di catecolamine (adrenalina) si incrementa. Ecco perchè in terapia è utile nel trattamento dell' astinenza l'impiego di clonidina, che è un bloccante delle catecolamine: ne deriva che il tossicodipendente in astinenza, accusa orripilazione (sindrome del "could turkey" o del tacchino freddo).
E' il risultato dell'attivazione di alcuni sistemi:
A) SNC : ansia, irrequietezza, sonnolenza, aggressività
B) Sistema muscolare: tremori, rigidità
C) Sistema simpatico: febbre, midriasi, pallore, piloerezione, aumento delle catecolamine
D) s. parasimpatico: sudorazione, lacrimazione, salivazione, diarrea, tosse, crampi,
nausea.
Spiegazione biochimica della sindrome di astinenza:
Nel cronico l'assunzione di oppiacei è responsabile di un aumento di adenilato ciclasi
e dunque di catecolamine, per cui alla sospensione della droga compare una iperattività
del sistema para ed ortosimpatico.
SNC: analgesia, sonnolenza, modificazione dell'umore e obnubilazione, con riduzione
della coscienza: il dolore si fà meno intenso, il corpo pesante e caldo, con prurito
al viso ("LA MAMMA") la bocca asciutta, si riduce l'acuità visiva, apatia e letargia,
ottundimento delle facoltà sensoriali, il dolore è tollerato come "non spiacevole".
S.extrapiramidale: dall'interazione con i neuroni dopaminergici deriva rigidità
muscolare nell'uomo e coinvolgimento della substantia nigra e dello striato. Sedazione
ed euforia ed attenuazione del tono dell'umore, riduzione dell'LH, aumento prolattina;
Occhio: miosi per eccitazione del n. oculomotore (segmento autonomo) Miosi (rec.
miù e delta) , nuclei di Edinger-Westphal, area pretettale, collicolo superiore.
Apparato respiratorio: depressione respiratoria, (mediata dal rec. miù) agendo sui
centri respiratori con max dopo 30 min. per riduz. sesibilità alla pCO2;
Apparato circolatorio: solo leggereo aumento e vasodilatazione periferica. Molte
molecole, però, hanno effetto cardiovascolare per azione sui nuclei del vago, ipotalamico
e nucleo coeruleus con ipotensione ortostatico.
Stomaco e digerente: L'attivazione dei recettori miù degli oppiacei causa un aumento
del tono della porzione antrale dello stomaco, ciò causa uno svuotamento ritardato
e può dare reflusso g.e., la secrezione gastrica può incrementarsi per azione sulle
cellule parietali; la secrezione biliare, pancreatica e intestinale si riduce con
ritardo della digestione nell'intestino tenue. Si riduce la motilità peristaltica
propulsiva mentre aumento l'attività segmentante con spasticità e ciò è evidente
specialmente nel crasso. Il tono dello sfintere anale va incontro ad aumento e si
ha una riduzione del rilassamento riflesso in risposta alla distensione rettale:
ridotta sensibilità allo stimolo sensitivo per il riflesso della defecazione, con
stipsi. Questi effetti dipendono dai recettori miù e delta intestinali. Nausea e
vomito da stimolazione dell'area postrema del bulbo, trigger zone. a livello della
sostanza reticolare pontobulbare e del nucleo del tratto solitario, nucleo motore
del vago.
soppresione dell'attività citotossica delle cellule natural killer e stimolazione
della crescita di innesti tumorali. Azione immunodepressiva delle polveri con cui
si tagliano le sostanze.
VESCICA: gli oppiacei aumentano il tono e le contrazioni dell'uretere con effetto
antidiuretico. Si riduce il riflesso di svuotamento della vescica.
Vie di somministrazione: vengono assorbiti rapidamente nel 1) tratto gastrointestinale,
2) mucosa nasale, 3) polmone 4) vie parenterale; dopo circa un'ora vi è il picco
dell'effetto analgesico che perdura per 5-6 ore, con emivita plasmatica nei giovani
di 2,5 - 3 ore, quindi escrezione previa coniugazione con ac, glicuronico, per via
urinaria nelle urine delle prime 48 ore (MEDICINA LEGALE), tuttavia per il 90% nel
primo giorno; dal 7 al 10% nelle feci; l'eroina è metabolizzata a monoacetilmorfina
ed idrolizzata in morfina la barriera ematoencefalica è attraversata meglio dalla
eroina e dalla monoacetilm. perchè più liposolubili.
Avvelenamento acuto: accidentale per sovradosaggio (overdose) o per tentato suicidio
o per assorbimento improvviso da aree cutanee fredde e somministazione s.c.: dopo
dosi di 60 mg fino a 120 mg per os è difficile l'intossicazione acuta con metadone,
oppure con dosi <30 mg per via parenterale.
Coma profondo, frequenza del respiro bassa, 2-4 atti al minuto, la P.A. si riduce, se si effettua rianimazione a pressione positiva risale la pressione, pupille a punta di spillo o midriatiche (!), edema polmonare.
Mantenere pervie le vie respiratorie e ventilare il paziente, naloxone in vena 0.4 mg, ripetendo ogni 2- 3 minuti, nell'edema polm. respirazione a pressione positiva.
Morfina. Assorbimento massimo intormno alle 2-3 ore; inizio dell'attività dopo un'ora, legame farmacoproteico 30% (tale legame con le proteine del sangue, per es. albumine, determina la biodisponibilità del farmaco, cioè se un farmaco è più legato alle proteine, sarà meno disponibile per i recettori, quindi meno attivo) , emivita 3 ore, ossia tempo di dimezzamento della concentrazione del farmaco nel sangue, biodisponibilità 25%. Eliminazione: dopo il passaggio a livello del fegato è trasformata nel 6 o 3 glicuronoconiugato, cioè il fegato allo scopo di elimarla meglio con le urine e di renderla più idrosolubile, cioè farla sciogliere nelle urine la coniuga con acido glicuronico, un acido che deriva dal glucosio.
Maggiore liposolubilità della morfina, metabolizzata prima a 6 acetilmorfina e poi morfina. Impiego come sostanza d'abuso. E' un derivato sintetico dell'oppio, si ottiene per diacetilazione della morfina. Alla brusca sospensione si determinano: craving, nausea, vomito, dolori muscolari, midriasi, sudorazione (sindrome di astinenza). Nel giro di 4-7 gg si ha la scomparsa dei sintomi, per qualche mese ancora insonnia, ansia, depressione e craving.
Il naloxone è un antagonista di tutti e tre i recettori, il naltrexone, il cui impiego e per os, funziona come anticraving nell'alcolismo e nel tabagismo,altri come la nalorfina, la buprenorfina sono agonisti parziali che scatenano la s.di astinenza nel soggetto con forte dipendenza da oppiacei, ma si sostituiscono all'agonista se il grado di dipendenza sia modesto.Antagonista degli oppiacei, ne impedisce l'azione e data la sua potenza come faramco antagonista , spiazza l'eroina nell'over dose .Non è assorbito per via orale) ed agisce per e.v. per 20 minuti.
Assorbito per via orale, agisce per 8-10 ore; si impiega nella disassuefazione dall'eroina perchè impedisce il legame dell'eroina col recettore, data la sua azione antagonista.
Anch'essa è un derivato naturale dell'oppio, quindi oppiaceo, simile nella formula alla morfina, è però la 3 acetil -morfina, cioè in posizione 3 presenta un Guppo acetilico, ed è impiegata in terapia per le sue proprietà antitussive; assorbita per os, presenta uno scarso metabolismo di primo passaggio epatico, ed ha perciò una buona biodisponibilità. Altri composti simili sono l'idrocodone, l'ossicodone, il destrometorfano ( usato come neuroprotettore nella trasmissione da aminoacidi eccitatori)
(contramal, fortradol). Quest'ultimo è stato messo in commercio di recente come
antidolorifico però ha come effetto collaterale quello di dare convulsioni.
(subutex, temgesic) deriva da essa, che è 50 volte più potente della morfina come antidolorifico, con biodisponibilità del 20%, agonista parziale dei recettori degli oppiacei (significa cioè che all'aumentare del dosaggio non si incrementa di pari passo l'azione, la quale invece raggiunge un plateau, dopodicchè l'effetto è costante. Impiego nella disassuefazione dopo metadone.
Ha azione antidolorifica nel paziente neoplastico, mille volte più potente della morfina.
(A struttura differente dalla morfina, fenilpiperidinica). Metadone,
è un farmaco di sintesi ottenuto dalla chimica tedesca ad anello pseudopiperidinico,
l'attività analgesica del suo racemato è quasi interamente il risultato del suo
contenuto in l- metadone, che è da 8 a 50 volte più potente del suo isomero d con
effetto antitussivo e basta.
Az. farmacologica: è sovrapponibile a quelle della morfina, analgesia per os, soppressione
della sindrome di astinenza da oppiodi, capacità di essere efficace anche dopo svariate
somministrazioni, può dare sedazione, depressione respiratoria, miosi, effetti bechici
e di secrezione degli ormioni pituitari; sul muscolo liscio aumenta il tono intestinale,
riduce l'ampiezza delle contrazioni e causa una spiccata riduzione dell'attività
propulsiva, quindi stipsi e spasmo delle vie biliari.
Assorbimento: entro 10 minuti dall'iniezione s.c., buono pure l'asorbimento per
os dopo 30 minuti, raggiungendo il picco alla 4° ora, per l'85% legato alle proteine
plasmatiche, metabolismo epatico viene ampiamente metabolismo a livello epatico,
dall N-demetilazione e ciclizzazione si ottengono derivati pirrolidinici e pirrolinici
che sono i suoi metaboliti, la quantità di metadone escreta nelle urine può essere
incrementata acidificando le urine stesse. L'uso del metadone ha fatto nascere l'interesse
per altri suoi congeneri come l' alfa-dl- e l' l-acetilmetadolo, la cui sindrome
astinenziale insorge dopo 72-96 ore e l'individuo è mantenuto in equilibrio con
una singola dose di farmaco ogni 72 ore.
E.Collaterali: aumento prolattina, albumine, globuline, linfocitosi. La tolleranza
è più lenta che per la morfina.
Destropropossifene, la meperidina o petidina, sintetizzato negli anni 30, da cui
derivano i composti N demetilati normeperidina; derivati sono :
Fentanil, alfentanil, sulfentanil, usati in anestesia per le proprietà analgesiche
potenti e di breve durata;
Impiegati nel trattamento delle diarree per la regolazione che danno alla motilità gastrointestinale in senso costipante. Le molecole sono molte ed il ricercatore modifica i gruppi per ottenere effetti disparati. Per gli effetti antidolorifici si ottiene una riduzione nella trasmissione nervosa della via spinotalamica del dolore, della lamine I e II spinale, sostanza grigia periacqueduttale, nuclei talamici mediali, nucleo talamico intralaminare, nuclei del rafe, recettori implicati: spinali miù, delta e kappa, sovraspinali miù e delta. L'analgesia è mediata sono miù agonisti (agonisti, fentanil, metadone, buprenorfina); antagonisti sono naloxone, naltrexone
1) dal punto di vista medico legale, conviene tentare sempre un trattamento con
farmaci sintomatici, per os o per via parenterale:
a) con viminolo per os, 2 capsule ogni 4 - 5 ore per 5 giorni al massimo ed il lorazepam
o diazepam.
b) con clonidina cpr da 450 a 750 mg/die in 3 somministrazioni, perchè inibisce
il rilascio di catecolamine ed agisce su un recettore inibitore dell'adenilato ciclasi;
c) sintomatica flebologica : acetilsalicilato di lisina (ATTENZIONE ALLERGIA ASPIRINA!!!),
benzodiazepine, antispastici, antiemetici.
2) col Metadone quando ha fallito il tentativo di cura sintomatica perchè avendo
una lunga emivita ha anche una minore s. di astinenza, più lenta e graduale;
Il Metadone si può somministrare a breve termine o in modo protratto nel tempo.
3) col naltrexone, una volta disassuefatto il soggetto, farmaco dotato di 10-13
ore di emivita, il quale impedisce l'azione dell'eroina essendo un potente antagonista
recettoriale degli oppiacei.
4) Buprenorfina (subutex cpr sublinguali): a) agonista parziale dei recettori miù,
b) elevata affinità recettoriale, c) lunga azione con s. astinenziale minima, il
naloxone non ne antagonista gli effetti, d) è impiegato per os e) antagonista su
Kappa (modica euforia attività antidepressina utile nello svezzamento). In due studi
a confronto : con eroina si ha un'azione per sole sei ore, con buprenorfina è prolungato
ma non c'è euforia; essendo un agonista parziale l'azione è del 50%- Esiste un Himmelsbach
Score per valutare il punteggio della sindrome astinenziale in soggetti che fanno
uso di buprenorfina e di eroina e si è visto che la s. di astinenza per morfina
versus buprenorfina ha uno score (punteggio) inferiore, per cui la s. astinenziale
è più graduale. La buprenoprfina rispetto ad altre molecole è un agonista parziale
e dà minore dipendenza; si impiega a dosaggi di 8 mg/die: dopo 16 settimane versus
metadone l'impiego di eroina è minore, la compliance è sovrapponibile; nei casi
più gravi si ricorre sempre a metadone se ha fallito il temgesic, per riprendere
poi la cura con buprenorfina.