La terapia con immunoglobulìne IgG per via endovenosa (IVIgG) è stata usata inizialmente
come sostituto delle immunoglobuline nei deficit immunitari primitivi e secondari,
di natura sia quantitativa (ipo-agammaglobulìnemie) sia qualitativa. In seguito è stata largamente usata per
il trattamento di diverse malattie autoimmuni e infiammatorie sistemiche, tra le
quali molte che colpiscono il sistema nervoso, come la sindrome di Guillan Barré
e la neuropatia motoria multifocale. Le IVIgG sono preparazioni di IgG polielonali
prodotte a partire da pool di plasma umano ottenuto da alcune migliaia di donatori.
Sono attualmente il principale prodotto del plasma a livello mondiale, con un quantitativo
che tende a supefare le 80 tonnellate all'anno, che corrisponde ad oltre 13 milioni
di litri. L'incremento annuo è stimato intorno al 10%, e ciò ha portato a diversi
episodi di carenza dovuti a squilibrio tra domanda e offerta, che è stimato intorno
al 30-40% e mostra preoccupanti segnali di incremento, con l'aumentare delle possibili
applicazioni. Infatti, al di là delle indicazioni convalidate da trial clinici randomizzati,
le IVIeG sono usate in modo off-label per oltre cento condizioni patologiche - tra
le quali le neuropatie croniche - arrivando a costituire fino al 70% del consumo.
La terapia con immunoglobuline IgG per via e.v. è codificata nell'uso per le immunodeficienze
e alcune malattie immunomediate, comprese la porpora trombocitopenica,
le neuropatie demielinizzanti, la sindrome di Guillain-Barré
e la malattia di Kawasaki. Negli ultimi trent'anni
la terapia off-label con immunoglobuline IgG per via e.v. è stata applicata in un
numero crescente di altre condizioni patologiche e si è dimostrata un approccio
utile con buoni risultati clinici.
• Agammaglobulinemia congenita e ipogammaglobulinemia
• Deficit di produzione anticorpale
• Immunodeficienza comune variabile (ICV)
• Immunodeficienza combinata grave
• Sindrome di Wiskott-Aldrich
• Mieloma o leucemia linfatica cronica con grave
ipogammaglobulinemia secondaria e infezioni ricorrenti
• Bambini con AIDS congenito e infezioni ricorrenti
Terapia immunomodulante
• Malattia di Kawasaki
• Porpora trombocitopenica idiopatica in bambini o adulti ad alto rischio di emorragie
o prima di interventi chirurgici per il ripristino della conta piastrinica
• Sindrome di Sindrome di Guillain Barré
• Neuropatia motoria multifocale
• Trattamento di infezioni e profilassi della relazione di rigetto al trapianto
allogenico di midollo osseo
L'osservazione riguardante la possibile efficacia immuno-regolatrice delle hdlgG (prodotto somministrato ad alte dosi - high dosage per via endovenosa) in corso di autoimmunità ha una data di partenza che coincide con lo studio di Imbach et al. pubblicato nel 1981 sulla rivista Lancet. In tale lavoro vengono riportate le prime osservazioni sul benefico risultato ottenuto usando hdlgG in malati con porpora idiopatica trombocitopenica. Nel 1984 un'altra ricerca dimostrò risultati analoghi in soggetti con anticorpi rivolti verso il fattore VIII nell'emofilia. L'impiego delle IgG ad alte dosi in corso di autoimmunità ha dunque circa 30 anni, periodo di consistenti progressi durante il quale da osservazioni aneddotiche si è passati a studi controllati e all'uso ufficialmente validato in alcune malattie sistemiche o d'organo a patogenesi autoimmune.
Sebbene le patologie nelle quali l'uso delle hdlgG (immunoglobuline ad alto dosaggio) si sia dimostrato efficace risulti ancora limitato, dati clinici e sperimentali suggeriscono come esistano numerose condizioni potenzialmente in grado di ricevere benefici dall'impiego delle immunoglobuline: in particolare malattie sistemiche infiammatorie a patogenesi immunomediata e malattie autoimmuni nelle quali svolgono un ruolo patogenetico autoanticorpi o cellule T autoaggresssive. A questo spettro si aggiunge anche l'osservazione che le hdlgG possono svolgere un ruolo di riequilibrio quando è alterato il nerwork della risposta citochinica e del sistema idiotipo/anti-idiotipo.
Per comprendere le modalità con le quali le hdlgG sono
in grado di esercitare una funzione immunoregolatrice dobbiamo considerare il pool
dei componenti che vengono somministrati. Le hdlgG utilizzate nella pratica clinica
contengono molecole derivanti da un pool di plasma superiore in media a 3000 donatori
e in taluni prodotti la cifra supera il valore di 50.000 Si stima in questo modo
che le hdlgG possiedano un corredo amplissimo del patrimonio anticorpale disponibile
nei vari donatori, con un insieme di "regioni variabili" sostanzialmente sovrapponibile
a quanto si può rinvenire in un qualsiasi donatore normale. D'altro canto, le hdlgG
commercializzate di ultima generazione includono le quattro sottoclassi di IgG a
molecola intera: pertanto si dispone di IgG strutturalmente integre, con ottima
sicurezza per il rischio di attivà, anticomplementare, dotate della frazione Fe
intatta. I vari studi sono state segnalate tracce di CD4 solubile. CD8, molecole
di HLA (Imman leukocyte antigen, e alcune citochine. Pertanto è con questo assetto
qualitativo e quantitativo che le ricerche si sono misurate per interpretare il
ruolo modulante delle hdlgG. Le hdlgG contengono anticorpi protettivi: questo è
il primum movens che rende il trattamento in corpo immunodeficienza vero presidio
salvavita. L'azione di una IgG integra è doppia: con la frazione in grado di legare
l'antigene identifica il bersaglio, mentre or la parte restante della molecola
si espletano le funzioni effettrici (legame con il complemento, attivazione del
complemento stesso, binding sul recettore per Fc presente su numerose cellule).
Il repertorio degli anticorpi riflette l'esperienza "immunitaria" della popolazione
donatrice e, in modo talora anche significativo, della regione geografica nella
quale è stata effettuata la raccolta del plasma. I sieri umani normali hanno anticorpi
naturali, e pertanto una consistente rappresentanza degli stessi si osserva nelle
hdlgG.
Gli anticorpi naturali (identificati anche con le iniziali in
lingua inglese NA - natural antibodies) costituiscono un patrimonio importante per
interpretare alcuni degli aspetti immunoregolativi. NA vengono prodotti in condizioni
fisiologiche dall'organismo senza precedente immunizzazione e negli animali è stata
dimostrata la loro presenza in condizioni di sterilità. Il loro ruolo, benché le
molecole siano a bassa specificità, è comunque anche difensivo nel prevenire la
disseminazione di alcuni agenti patogeni. Essi sono self-reactive e possono riconoscere
varianti idiotipiche presenti nella parte variabile (Fab) di altri anticorpi. Ovviamente
i Fab di un anticorpo possono essere riconosciuti anche da altri autoanticorpi naturali.
Esiste inoltre un gruppo abbastanza variegato di autoantigeni
nei confronti dei quali è possibile il riconoscimento da parte degli autoanticorpi
naturali (proteine intracellulari. miosina, tubulina, DNA, alcune citochine, fattori
del complemento, CD4, recettore Fas, etc.). Resta indubbiamente ancora da chiarire
molto sul significato degli anticorpi naturali per quanto riguarda la loro azione
fisiologica e la proiezione terapeutica che ne deriva. E probabile che un primo
significativo intervento si esplichi nell'uptake dei patogeni da parte delle APC
In pratica gli anticorpi naturali inducono una forma di "innesco" della risposta
adattativa e forse prevengono una risposta patologica verso gli antigeni self che
si generano da cellule morte o in degenerazione.
I meccanismi coinvolti nel sistema di regolazione molecolare per mezzo delle
IVIG sono numerosi; essi includono vari "momenti funzionati" durante l'intervento
anticorpale e possono essere raggruppati in base all'azione che viene espletata:
l. Clearance di auto-antigeni dopo formazione di immunocomplessi e legame diretto
con gli stessi autoantigeni (il risultato che ne consegue permette di impedire,
almeno in parte, la produzione di autoanticorpi riducendo la probabilità di binding
con i recettori delle cellule B e dei linfociti T).
2. Attività anti-infiammatoria svolta dagli anticorpi naturali verso alcune
citochine (è dimostrato che autoanticorpi naturali verso citochine IL-6, IL-81 IL-101
IL-Icc, TNF-α, sono presenti nel sangue di individui sani e pertanto essi possono
agire anche nel pool delle IVIG somministrate).
3. Modulazione della cascata complementare per mezzo dei legame e dell'inibizione
con le frazioni complementari attive IgG monomeriche possono in tal modo ridurre
o prevenire i danni causati dal complemento su tessuti bersaglio "deviando C4b e
C3b).
4. Down-regulation dei linfociti B a opera di autoanticorpi naturali diretti
verso la regione cerniera (hinge region) delle IgG.
5. Interferenza con molecole presenti sulla superficie dei linfociti Ere T
(ridotta espressione delle molecole di adesione, anticorpi verso CD4, CD8 e molecole
MHC di classe I e II).
6. Identificazione di un repertorio anti-idiotipico diretto verso autoanticorpi
con ruolo significativo in alcune malattie (antiIDNA, anti- endotelio, antifosfolipidi,
anti-Fc, anti-recettore per l'acetilcolina, ANCA, anti-fattore VIII, anti-antigeni
retinici).
7. Azione diretta sulla frazione idiotipica delle immunoglobuline di membrana
dei linfociti B, con funzione "operativa" di BCR; con questo meccanismo è possibile
ipotizzare un'azione di più lunga durata rispetto a effetti short-term.
prosegue su immonoglobuline 2