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Glucocorticoidi

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Glucocorticoidi, di che cosa parliamo?

I glucocorticoidi sono farmaci importanti, utilizzati in varie patologie soprattutto come farmaci antinfiammatori, ma sono anche usati come immunosoppressori in varie patologie quali l'artrite reumatoide, le coliti ulcerose, le reazioni autoimmuni, i trapianti (sono farmaci antirigetto in grado di inibire l'immunità cellulomediata).
I farmaci antinfiammatori comprendono però:
• Farmaci steroidei: i glucocorticoidi
• Farmaci antinfiammatori Non Steroidei: i FANS.

Azione dei glucocorticoidi

Esistono due tipi di recettori nucleari per i glucocorticoidi:
• un recettore di tipo A
• un recettore di tipo B
 

Il recettore più importante nel meccanismo d'azione dei glucocorticoidi è quello di tipo A, mentre quello di tipo B svolge solo un'azione secondaria di con effetto modulatorio o addirittura antagonizzante i recettori A e potrebbero essere sfruttato, in futuro, in caso di eccessivi effetti collaterali o reazioni avvverse a questi farmaci.
I recettori nucleari dei glucocorticoidi appartengono alla classe 1 (recettori canali). Come concetto generale diremo che l'azione antiinfiammatoria avviene con due meccanismi:
1. da una parte per stimolazione di geni che producono proteine anti-infiammatorie e riduzione della traduzione di RNA messaggeri di proteine infiammatorie.
2. riduzione di trascrizione di geni infiammatori.


A basso dosaggio o dosaggio fisiologico di glucocorticoidi agiamo prevalentemente con il meccanismo 1. Con dosaggi sovrafisiologicici si attua  il meccanismo 1 che il 2.
 

Glucocorticoidi e stimolazione di geni che producono proteine anti-infiammatorie

I glucocorticoidi arrivano nel citoplasma, si legano al recettore e fanno staccare la HSP. Il ligando dei recettori intracellulari sono ormoni, non tutti, i quali in virtù della loro lipofilia, possono attraversare il doppio strato lipidico della membrana e diffondere all'interno della cellula. Il ligando interagisce così con il proprio recettore a livello intracellulare (se si tratta di recettori citosolici) o a livello nucleare (se si tratta di recettori nucleari). Il recettore normalmente è presente in una forma non attiva. Il recettore non attivo è legato a strutture proteiche che hanno la funzione di mantenere il recettore in forma quiescente, in modo tale che non possa essere espressa la propria azione. Queste proteine che inibiscono il recettore sono definite HSP (dall'inglese Heat Shock Protein, cioè proteine dello shock termico) appaiate da un numero che indica il numero di amminoacidi di cui sono costituite.
 

Meccanismo di trasduzione del segnale da parte dei glucocorticoidi

A. Riconoscimento della struttura ormonale da parte della cellula bersaglio;
B. passaggio dell'ormone all'interno della cellula;
C. sua captazione da parte di una proteina specifica definita "recettore";
D. traslocazione del complesso ormone-recettore attivato nel nucleo e legame alla cromatina nucleare;
E. dissociazione dalla molecola recettoriale ed attivazione della RNA polimerasi;
F. sintesi di RNA messaggero che, fuoriuscito dal nucleo, stimola a livello di reticolo endoplasmatico la sintesi di proteine che determinano l'azione dello steroide.

Normalmente il recettore nucleare inattivo è presente in una conformazione ripiegata a 90 gradi e legato alle HSPs. In seguito al legame con l'ormone a livello della sezione carbossi-terminale, il recettore passa da 90 a 180 gradi e stacca la HSP. Si scopre così la porzione centrale del recettore, quella ad affinità per il DNA così il complesso recettore-ligando è libero di viaggiare verso il nucleo.

La proteina recettoriale è costituita da varie porzioni:
La regione AF1 (Activator Factor1) recluta proteine coattivatrici e lega piccoli fattori di trascrizione:
• la SRC2 (Steroid receptor coattivator 2)
• P300
• CBP (Creb Binding protein): ha attività istonica acetil trasferasica con conseguente acetilazione dell'istone 4 e attivazione di geni che codificano per proteine antiinfiammatorie, come:
-il recettore b2 adrenergico (importante nella terapia dell'asma)(nel trattamento dell'asma l'uso di glucocorticoidi favorisce l'espressione di questi recettori esercitando quindi effetti broncodilatatori e antinfiammatori)
- proteina IKBalfa: blocca a livello del citoplasma NFKB
-La fosfatasi che degrada le MAP chinasi esercitando effetto post-trascrizionale: Gli mRNA trascritti dai geni infiammatori (TNF alfa, IL-1, IL-2, ecc) sono altamente instabili, cioè si degradano facilmente, perché presentano delle aree ricche in AU (Adenina-Uracile) dette regioni ARE che li rendono facilmente degradabili.

Gli stimoli infiammatori attivano la via delle MAPKinasi, soprattutto P38 e la MAPKinasi 2, che determina la sintesi di alcune proteine, dette Binding Protein ARE, che legano le regioni ricche in uracile stabilizzandole. I glucocorticoidi stimolano tra i geni antinfiammatori quello per la MK-P 1, cioè la fosfatasi inibitrice delle MAPKinasi, che blocca P38 rendendo inattivo questo meccanismo e ciò viene detto "Effetto post-trascrizionale" dei glucocorticoidi.
- SLP1
- l'annessina 1: gli anti-infiammatori steroidei sono i più potenti anti-infiammatori che abbiamo (rispetto ai FANS). I FANS inibiscono la ciclo-ossigenasi ma lasciano libera la lipo-ossigenasi. Per cui può accadere che l'acido arachidonico accumulato a monte venga shuntato in questa via, dando sgradevoli effetti collaterali. L'acido arachidonico è un acido grasso di membrana a sua volta rilasciato dalla membrana citoplasmatica a seguito degli stimoli infiammatori che stimolano l'attività della fosfolipasi A2.

L'importanza  dell'annessina risiede proprio nella capacità di bloccare l'attività della fosfolipasi A2 prevenendo la cascata infiammatoria, motivo per cui i glucocorticoidi sono più efficaci dei FANS. Però questo blocco è anche importante per spiegare gli effetti collaterali tipici degli antinfiammatori e soprattutto la gastrolesività, dovuta sia alla inibizione delle prostaglandine che dei leucotrieni. Inoltre l'azione inibitoria sui leucotrieni è importante nel trattamento dell'asma e questo spiega l'uso dei glucocorticoidi nel trattamento e spiega anche perché l'uso di aspirina in soggetti asmatici predisposti può causare gravi reazioni, perché l'aspirina inibisce la ciclossigenasi con shunt dell'acido arachidonico nella via della lipossigenasi e iperproduzione di leucotrieni con broncocostrizione.

I glucocorticoidi però a alte dosi attivano anche delle proteine a attività deacetilasica (HDAC2) che diminuiscono la sintesi di alcuni geni:
• geni infiammatori attivi durante i processi immunoallergici e flogistici.
La stimolazione dei geni per proteine infiammatorie è mediata da un fattore di trascrizione detto Nfkb che normalmente è legata a un inibitore che è IKBalfa.
 

Gli stimoli infiammatori (quali pattern molecolari batterici, virali, ecc riconosciuti dai toll-like receptors), attivano una chinasi detta IKK che degrada la proteina inibitrice, così Nfkb è libera di portarsi nel nucleo dove recluta una serie di coattivatori tra cui soprattutto CREB binding protein (la stessa reclutata dai glucocorticoidi quando legano i recettori) dotata di attività istone-acetiltrasferasica attivando geni che codificano per proteine sta volta infiammatorie. I corticosteroidi agiscono facendo deacetilare questi geni e quindi bloccano l'NfKb.
 

Però verrà diminuita anche la produzione di proteine che comporteranno effetti collaterali:
• la Proopiomelanocortina,
• il CRH releasing factor,
• l'osteocalcina
• cheratina, il che giustifica la minore elasticità della cute e i problemi di cicatrizzazione in cui incorrono questi pazienti.


Questi effetti dipendono dalle dosi, essendo il primo funzionante solo con basse dosi di glucocorticoidi e il secondo con alte dosi. Infatti ad alte dosi sono maggiori gli effetti benefici ma anche collaterali perché vengono acetilati i geni anti-infiammatori e de acetilati quelli pronfiammatori e altri responsabili degli effetti collaterali.
L'effetto istone-acetilasico è specifico perché mediato da uno specifico recettore; è inoltre dovuto ad un effetto sul DNA per cui è definito genomico.
L'effetto deacetilasico è specifico perché mediato dal recettore ma non può essere considerato genomico perché non agisce incrementando la trascrizione di geni.
Somministrando basse dosi di farmaco recluti quindi un'azione genomica specifica, mentre somministrando alte dosi recluti un'azione non genomica specifica.
Ora noi ci aspettiamo che questi glucocoticoidi siano attivi in tutti i pazienti e che non si determinino delle azioni di resistenza ai glucocorticoidi. Invece la resistenza si realizza,anche se in
un piccolo gruppo di pazienti:
• per la variabilità della risposta individuarle variazioni genetiche es degli Snips (cioè dei tagli ) ai geni che codificano per i recettori dei glucocorticoidi di tipo A.

Quindi significa che io ho un allele diverso dal vostro che codifica per il mio recettore A che può avere capacità diversa di legame ai glucocorticoidi.
• Degradazione/inattivazione tramite operazioni di fosforilazione per mezzo di MAPkinasi, oppure tramite nitrosilazione dei complessi recettore-glucocorticoidi, prima che questo
possa agire.
• Può anche accadere che il glucocorticoide invece di legarsi ai recettori A si lega preferenzialmente ai B e quindi non vengono utilizzate quelle vie che abbiamo visto che portano agli effetti GENOMICI SPECIFICI e NON GENOMICI SPECIFICI. Ci sono degli stimoli infiammatori che fanno in modo che i glucocorticoidi leghino preferenzialmente il recettore B.
• Inoltre è possibile che il complesso recettore-glucocorticoide leghi API che è una proteina che inibisce il legame con NFKB, impedendo la realizzazione delle azioni della via non genonica specifica.
Un'ultima costatazione di resistenza che ha fatto impazzire la clinica è che i glucocorticoidi sono molto attivi nell'asma ma non lo sono nella BPCO.
Questo è dovuto principalmente al fumo di sigaretta che causa una resistenza ai glucocorticoidi.
Infatti questi rispondono alla terapia solo quando smettono di fumare. Il fumo di sigaretta con lo stress ossidativo che produce, comporta una diminuzione dell'attività istone -deacetilasica che nella via non genomica specifica reclutavamo per la deacetilazione.
Abbiamo visto che questi farmaci sono utilizzati in patologie infiammatorie immunoallergiche, ma anche in condizioni di emergenza. Allora come è possibile che questi farmaci che sono così teatrali e che agiscono attraverso recettori nucleari, che ci sta ore per agire, possano essere usati in emergenza?
 

Perchè se ci arriva un paziente con shock da penicillina noi facciamo glucocorticoidi e adrenalina e lo salviamo?
C' è un altro meccanismo d' azione per questi farmaci ed è un meccanismo semplicissimo, era l'unico con cui spigare l'effetto immunoallergico del glucocorticoidi ed è il seguente: abbiamo detto che le attività dei glucocorticoidi sono genomiche specifiche e non genomiche specifiche, indicando con specifico la presenza del recettore e con genomico il coinvolgimento del DNA.
Adesso troviamo una terza azione chiamata NON GENOMICA ASPECIFICA che quindi non è mediata ne dal recettore ne dal DNA. E' un'azione che viene reclutata immediatamente soprattutto con idrocortisone (flebocortid) usato come farmaco di emergenza. Dobbiamo sapere che sulle membrane cellulari si trovano PRR che in presenza di stimoli infiammatori e allergici, fanno partire un sacco di fattori di trascrizione per citochine varie. La cellula in queste condizioni cambia fenotipo passando da "cellula quiescente" a cellula attiva di tipo immunoallergico.
I glucocorticoidi derivano tutti da una struttura comune, il ciclopentanoperidrofenantrene, e questo li rende liposolubili nelle membrane e indovandosi nelle membrane rendono più stabili i PRR che in questa maniera risultano insensibili ai vari stimoli.

Azione non genica specifica

Questi glucocorticoidi si vanno a collocare a livello di queste membrane cellulari,nelle cellule del sistema immune, macrofagi, linfociti, mastociti,e gli danno la capacità di essere più resistenti agli stimoli infiammatori, gli danno una capacità quasi di stabilizzare le membrane, di renderle tale non farle attivare. Questa stabilizzazione avviene in maniera immediata e ci spiega il perché i glucocorticoidi sono farmaci di emergenza e pronto soccorso.

Quindi ricapitolando le azioni dei glucocorticoidi sono 3:
• genomica specifica,
• non genomica specifica,
• non genomica aspecifica.
E' una questione di dosi. Le tre azioni vengono reclutate a seconda della dose:
• a dosaggi fisiologici abbiamo solamente I' azione genomica specifica,
• a dosaggi sovra fisiologici abbiamo sia quell'azione che quella non genomica specifica,
• a dosaggi francamente farmacologici abbiamo tutte e tre le azione dei glucocorticoidi.
Per darvi un'idea se vi prendete una compressa di Bentelan (betametasone) è l mg, il cortisone ad attività immunitaria è il Prednisolone con dosi tra i 10/20mg, di fronte ad una reazione di emergenza si usa il Flebocortid a dosi intorno a 100/200mg.
 

Tutti i cortisonici possono essere usati per l'attività anti-shock?

Per individuare il tipo di cortisone da utilizzare si cerca di fare una bilancia tra le azioni genomiche specifiche e le azioni non genomiche aspecifiche.
• Il Prednisolone, che viene usato per via orale, per terapia di immunosoppressione ha le due attività che si bilanciano in maniera piena.
• Mentre ci sono altri farmaci, come il Bentelan (beta-metasone), dove invece l'attività genomica è preponderante e quindi non viene mai utilizzato in maniera piena nelle situazioni di emergenza.
• Mentre 6-meteil-prednisone, Flebocortid, idrocortisone che hanno invece una azione prevalentemente non genomica aspecifica vengono usati in emergenza.
Quindi è una questione di dosi ma anche di caratteristiche dello specifico tipo di glucocorticoide.
 

Glucocorticoidi come farmaci immunosoppressori

Partendo dalla presentazione dell'antigene, le APC liberano IL-1 e attivano i TH4, viene liberata IL-2 a cui segue o la via cellulo-mediata con l'attivazione dei T o l'immunità umorale con le
plasmacellule e i linfociti B.
Gli immunosoppressori possono:
• bloccare IL-1 o IL-2
• bloccare i meccanismi di proliferazione cellulare dei T e delle plasmacellule.
Queste azioni vengono esplicate a alte dosi (dosi sovra fisiologiche). Questo spiega perchè nel LES, RCU, MICI dobbiamo utilizzare alte dosi.
I glucocorticoidi vengono utilizzati come immunosoppressori nei trapianti, autoimmunità, patologie ematologiche (leucemie e linfomi), psoriasi, patologie del grosso intestino.

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