Nei Paesi industrializzati il fumo di sigaretta rappresenta il fattore di rischio predominante nello sviluppo della bronchite cronica e della BPCO. Nel caso della BPCO, invece, il lento declino della funzione respiratoria caratterizzato per la riduzione del volume respiratorio massimo al primo secondo di un'espirazione forzata, FEV1 risulta associato a un significativo e costante incremento della mortalità.
La sospensione dall'esposizione ai fattori di rischio non determina una risoluzione del processo patologico ma esclusivamente un minore declino della funzione respiratoria nel tempo.
L'identificazione dei marcatori di suscettibilità rappresenta una delle più importanti sfide della ricerca nel prossimo futuro. Da quanto detto si comprende come l'interazione tra i fattori di rischio per BPCO e il polmone sia estremamente complessa. Diversi sono i fattori legati all'ambiente esterno e all'ospite che intervengono nello sviluppo e nella progressione della malattia.
Il fumo di sigaretta costituisce, sotto un profilo epidemiologico, il fattore di rischio più importante nello sviluppo della BPCO e sotto il profilo scientifico il fattore di rischio più indagato, risultando il modello di studio causa- effetto più facilmente riproducibile in laboratorio.
Nella popolazione generale, i dati di prevalenza testimoniano come la presenza di sintomi respiratori e ostruzione al flusso aereo siano significativamente più rappresentati nei soggetti fumatori rispetto ai non fumatori. Il fumo rappresenta un fattore di rischio indipendente nel predire l'ostruzione al flusso aereo. I soggetti fumatori, infatti, presentano un maggiore declino del tempo del FEV1 rispetto ai non fumatori e questo declino risulta direttamente correlabile all'intensità del fumo stesso. Il motivo di tale declino della funzione respiratoria è legato al fatti che il fumo di sigaretta è costituito da un'innumerevole quantità di sostanze nocive che agiscono sul parenchima polmonare e sulle vie aree determinando lesioni anatomo-funzionali della BPCO.
Il fumo durante la gravidanza costituisce un fattore di rischio notevole per il basso peso alla nascita e per un ridotto accrescimento del polmone fetale in utero. Anche durante l'adolescenza l'esposizione passiva al fumo di sigaretta determina un minore accrescimento polmonare con un maggiore rischio di sviluppare BPCO in età adulta.
Gli effetti determinati da esposizioni nocive differenti dal fumo risultano tuttavia estremamente difficili da studiare sotto un profilo strettamente sistematico. Numerose sono, infatti, le sostanze tossiche che possono essere inalate sul posto di lavoro e differenti sono i fattori che possono influire sul conseguente danno polmonare, quali la dose di esposizione, i l tempo, la concentrazione dell'agente nocivo ecc. Esposizioni professionali che si sono dimostrate capaci di indurre BPCO sono rappresentate da inalazioni di polveri fibrosanti (silicio e asbesto, polveri minerali e gas misti.
Il ruolo svolto dagli aeroinquinanti nello sviluppo della BPCO, in assenza d i esposizione a fumo di sigaretta, rimane controverso sebbene siano sempre più numerose le evidenze epidemiologiche che testimoniano come abitare in aeree intensamente inquinate sia associato a un significativo abbassamento della funzione respiratoria. Oltre alle relazioni d i causa ed effetto tra esposizione cronica ad aeroinquinanti (soprattutto biossido di zolfo e di azoto) e sviluppo d i BPCO, è ormai consolidata l'evidenza che l'esposizione ad aeroinquinanti determini I'aumento del rischio di riacutizzazione di malattia con conseguente ospedalizzazione, nonché l'aumento dei costi sanitari e della mortalità.
Studi epidemiologici condotti su larga scala come il Lung Health Study hanno dimostrato che su 70.000 fu matori di età compresa tra i 35 e i 59 anni soltanto il 25% presenta un'ostruzione al flusso aereo di entità lieve-moderata. Questa evidenza suggerisce che solo una parte dei fumatori sviluppa BPCO e che devono coesistere altri fattori, legati all'ospite, che contribuiscono al- I estrinsecarsi della malattia.
Tra i fattori genetici certamente quello più noto è rappresentato dal deficit di alfa-1-antitripsina che conduce allo sviluppo della forma di enfisema definita come panlobulare. Sebbene l'incidenza sia relativamente bassa 2-5% di tutte le forme di enfisema l'identificazione di questo deficit genetico ben codificato ha aperto la strada a numerosi altri studi che stanno cominciando ad individuare altri fattori di rischio genetici implicati nello - appo della BPCO.
Deficit di α1-antitripsina, una glicoproteina di fase acuta prodotta principalmente, ma non esclusivamente, a livello epatico, il cui ruolo è quello di inibire numerose proteasi seriniche tra cui l'elastasi neutrofila. Il gene che la codifica, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 14, è estremamente pleiomorfo; sono state in effetti caratterizzate, a livello molecolare, più di 70 varianti alleliche, che vengono attualmente suddivise sulla base delle caratteristiche quantitative e funzionali della proteina per cui codificano, in normali (associate a livelli normali di una proteina perfettamente funzionante), carenti (garantiscono livelli sierici quantitativamente deficitari), disfunzionali (codificano per una proteina funzionalmente anomala), nulle (associate a livelli plasmatici indosabili). Laurell ed Eriksson furono i primi a dimostrare, nel 1963, la correlazione tra deficit ereditario di α1-antitripsina ed enfisema polmonare; solo successivamente, tuttavia, fu chiarito che la condizione di deficit è trasmessa con modalità mendeliana autosomica recessiva (è cioè necessaria la contemporanea presenza dei due alleli parentali difettivi perché la carenza si verifichi).
Il fenotipo di questo inibitore proteasico è determinato dall'espressione indipendente dei due alleli parentali (codominanza); ciascun allele, in sostanza, codifica per specifici livelli plasmatici e la quantità proteica totale deriva dalla loro combinazione. Le prime tre varianti fenotipiche furono identificate, in vivo, sfruttandone la diversa mobilità elettroforetica e furono definite Pi S (Protease inhibitor Slow = lenta), Pi M (Medium = intermedia), Pi F (Fast = veloce) sulla base della loro velocità di migrazione; ancora oggi la fenotipizzazione viene effettuata utilizzando la metodica elettroforetica che ha consentito l'individuazione di numerose altre varianti, tra cui Pi Z (caratterizzata da velocità di migrazione molto lenta) e Pi Null.
L'allele più comune, denominato M, è presente nel 90°. circa degli europei in forma omozigote (variante fenotipica Pi M), essendo in questi casi associato a livelli sierici normali di α1-antitripsina (150-350 mg/dL). L'allele difettivo di più frequente riscontro, invece, responsabile in forma omozigote del 95% circa dei casi di deficit ereditario, è indicato con la lettera Z; esso garantisce valori pari al 16% di quelli normali e codifica per una proteina deficitaria anche funzionalmente. I soggetti portatori di eterozigosi M-Z presentano valori par i al 57% di quelli normali, superiori comunque ai livelli considerati protettivi (80 mg/dL = 35% dei valori nomali).
Genotipi difettivi decisamente infrequenti sono l'omozigosi Nuli (Null-Null, associata a valori indosabili di α1-antitripsina), l'eterozigosi Z-Null, l'eterozigosi S-Z e l'omozigosi S-S (quest'ultimo genotipo, peraltro, garantisce costantemente valori di α1-antitripsina superiori agli 80 mg/dL). Altri fattori genetici Diversi studi hanno dimostrato come, oltre alla nota condizione di omozigosi per l'allele Z nel gene che codifica per l'α1-antitripsina, esistano numerosi altri fattori genetici che possono essere implicati nello sviluppo della BPCO. Studi condotti sulle famiglie di persone affette da BPCO hanno dimostrato l'evidenza di un contributo genetico allo sviluppo d i ostruzione al flusso aereo tipico della BPCO.
Studi condotti sui gemelli hanno confermato queste evidenze. I familiari d i pazienti affetti da BPCO presentano un rischio da 1,2 a 3 volte superiore di sviluppare la malattia e diverse evidenze scientifiche confermano un aumento della prevalenza di ostruzione al flusso aereo nei parenti di primo grado di pazienti affetti da BPCO. Sono stati individuati numerosi altri geni, codificanti per enzimi deputati alla detossificazione degli xenoinquinanti e dei fattori ossidanti che, se alterati nella loro quantità e/o funzione, possono contribuire allo squilibrio di fattori difensivi/offensivi che stanno alla base della patogenesi della malattia.
Le infezioni virali contratte in età giovanile si sono d i mostrate capaci di alterare la funzione respiratoria e l'accrescimento anatomo-funzionale dell'apparato respiratorio. Studi epidemiologici hanno evidenziato l'aumento della suscettibilità agli effetti nocivi del f u mo di sigaretta nei pazienti che hanno contratto infezioni virali in età giovanile. In particolare l'adenovirus, che riesce a persistere nelle vie aeree periferiche anche parecchie settimane dopo l'infezione acuta, sembrerebbe in grado di amplificare gli effetti infiammatori nocivi indotti dal fumo d i sigaretta. Gli studi attualmente in corso potranno certamente fornire maggiori informazioni in questo interessante ambito scientifico.
Diverse evidenze scientifiche dimostrano come lo stato socioeconomico rappresenti un importante fattore predittivo del declino della funzione respiratoria nel tempo sia nei soggetti fumatori sia nei non fumatori. Inoltre, tale fattore di rischio risulta strettamente correlato e correlabile agli altri prima esposti come l'abitudine al fumo, l'esposizione a fumo passivo, l'esposizione professionale. Tali evidenze testimoniano l'incremento dei tassi di prevalenza di malattia nelle classi socioeconomiche meno favorite. Un basso indice di massa corporea (IMC) risulta un fattore di rischio indipendente d i mortalità per BPCO. Tale associazione risulta ancora più significativa se si considerano i pazienti affetti da BPCO severa. Le alterazioni nutrizionali nei pazienti affetti da BPCO sembrano essere correlabili alle complicanze della malattia (si veda oltre, il paragrafo deidicato alle complicanze sistemiche) e vanno sempre prese in considerazione al fine d i approntare un programma dietetico che miri il più possibile a compensare tali alterazioni, che contribuiscono pesantemente alla mortalità di questi pazienti.
Le variazioni epidemiologiche correlate al sesso sono ascrivibili a differenze biologiche che riguardano fattori genetici (differenze sessuali) e a differenze legate a fattori socioculturali e ambientali. Negli anni passati, studi epidemiologici condotti su larga scala hanno dimostrato una maggiore prevalenza di BPCO nel sesso maschile rispetto a quello femminile e questo sembrava strettamente correlabile al differente stile di vita nei due sessi, per cui si registrava una maggiore esposizione del sesso maschile ai noti fattori di rischio. Studi recenti, invece, testimoniano, analogamente a quanto in precedenza documentato per la mortalità, un lento declino dell'incidenza di malattia nel sesso maschile e un maggiore incremento nel sesso femminile. Tale aspetto sembra essere correlabile al sempre crescente incidenza di abitudine al fumo nel sesso femminile e specialmente nella fascia d i età giovanile. Stime sul futuro evidenziano, infatti, un'inversione di tendenza che registra una maggiore incidenza di malattia e una maggiore percentuale di riacutizzazioni nel sesso femminile rispetto a quello maschile.