Farmaci bloccanti il sistema renina
ipertensione
arteriosa La
difficile cura dell'ipertensione
Generalità.
Aliskiren
Farmaco anti-ipertensivo, bloccante l'enzima renina, deputato all'attivazione di
molecole ipertensivanti. Ne parliamo in positivo ma anche in maniera scientifica,
riportando anche studi che dimostrano qualche effetto collaterale importante. Nei
pazienti con insufficienza renale cui viene sconsigliato l'uso del farmaco.
La renina è quell'enzima che, secreto dall'apparato iuxtaglomerulare renale in seguito
a stimolazione simpatica (la noradrenalina attiva i recettori di tipo beta) provocata
da un abbassamento della pressione arteriosa, converte l’angiotensinogeno, prodotto
dal fegato, in angiotensina in Angiotensina 1, la quale viene poi convertito dall'enzima
ACE ("enzima che converte l'Angiotensina") in Angiotensina 2, proteina attiva dalle
capacità vasocostrittrici e stimolante la produzione di aldosterone.
-Aumento della volemia
-Aumento delle resistenze vascolari periferiche
-Aumento della PA
-Accrescimento cellulare
-Differenziazione cellulare
-Apoptosi
L'aldosterone ha proprietà sodio-ritentive, cioè favorisce il riassorbimento renale
di sodio, e dunque di liquidi,per cui incrementa la pressione arteriosa. Per questa
ragione si preferisce parlare di sistema renina-angiotensina-aldosterone.
Azioni di questo nuovo farmaco che blocca la renina
Aliskiren si lega alla tasca idrofobica S1-S3 presente nella molecola della renina
mediante legami a idrogeno sia del gruppo idrossilico centrale che della funzione
aminica ai residui catalitici Asp32 e Asp215, bloccando la scissione dell’angiotensinogeno
ad angiotensina I .
Farmacocinetica proporzionale alla dose
L’emivita prolungata di aliskiren (>24 ore) lo rende ideale alla monosomministrazione
giornaliera; in seguito a monosomministrazione, lo steady state viene raggiunto
entro 5-7 giorni . tmax di circa 1-3 ore. La biodisponibilità orale di aliskiren
è del 2,6%. Aliskiren si distribuisce in modo uniforme a livello sistemico con un
volume medio di distribuzione allo steady state di circa 135 litri<
Legame alle proteine plasmatiche moderato (47-51%) e indipendente dalla concentrazione.
L’1,4% circa della dose orale totale viene metabolizzato (via CYP 3A4). Eliminato
principalmente nelle feci come farmaco immodificato. Lo 0,6% della dose si ritrova
nelle urine. Il rapporto di estrazione epatica è del 10% circa
Dopo
somministrazione di una singola dose a soggetti con funzionalità renale compromessa,
l’AUC e la Cmax allo steady state sono risultate da 0,8 a 2 volte quelle di soggetti
sani. Le variazioni osservate non sono comunque correlate alla gravità dell’insufficienza
renale. Non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale nei pazienti
con insufficienza renale da moderata a grave. Nei pazienti con grave
compromissione della funzionalità renale è comunque necessaria cautela
La farmacocinetica di aliskiren non è risultata significativamente modificata nei
pazienti con insufficienza epatica da lieve a grave. Non è richiesto alcun aggiustamento
della dose iniziale di aliskiren nei pazienti con insufficienza epatica da lieve
a grave. La renina ha effetti tessutali paracrini e autocrini, che stanno alla base
della comparsa e della progressione del danno d’organo, si esplicano a seguito della
generazione locale degli effettori del RAS. Tale azione si espleta attraverso la
fissazione alle cellule degli organi effettori della renina circolante, prodotta
a livello renale.
Razionale circa l’impiego di aliskiren
La renina è anche responsabile di effetti avversi.
La renina è responsabile dell’attivazione patologica del sistema che contribuisce
allo sviluppo del danno
Aliskiren: interazioni farmacologiche
Aliskiren non presenta interazioni clinicamente rilevanti con:warfarin, lovastatina,
atenololo, celecoxib, cimetidina, digossina, idroclorotiazide, amlodipina, valsartan,
ramipril.
IMPIEGO IN CORSO DI:
ICTUS
· Aterosclerosi
· Vasocostrizione
· Ipertrofia vasale
· Disfunzione endoteliale
· IPERTENSIONE INSUFFICIENZA CARDIACA
· Ipertrofia
· Fibrosi
· Rimodellamento
· Morte cellulare
INSUFFICIENZA RENALE
· Tasso di filtrazione glomerulare ridotto
· Proteinuria
· Aumento del rilascio di aldosterone
· Sclerosi glomerulare
Aliskiren: interazioni farmacologiche con ciclosporina
Un’interazione clinicamente significativa è stata osservata in caso di somministrazione
associata di aliskiren con ciclosporina. L’AUC di aliskiren è risultata incrementata
di 3-4 volte dopo somministrazione orale concomitante di aliskiren 75 mg e ciclosporina
200 mg. Sulla base di queste osservazioni la somministrazione congiunta di
aliskiren e ciclosporina non è raccomandata Perché è importante la PRA , cioè la
concentrazione plasmatica della renina?
Negli anni ‘70, la PRA è stata identificata come un potenziale fattore di rischio
per eventi cardiaci e stroke nei pazienti ipertesi. Più
recentemente, alcuni studi hanno evidenziato un’associazione tra la PRA e:
infarto del miocardio (MI)
insufficienza cardiaca,
ipertrofia ventricolare sinistra (LVH)
funzionalità renale alterata
sviluppo di ipertensione nei soggetti obesi
Studi sull’animale hanno mostrato una correlazione tra riduzione della PRA e riduzione
del danno d’organo. Nell’uomo, non è noto se riduzioni della PRA siano in grado
di indurre in maniera indipendente e diretta riduzioni del danno d’organo.
(cfr i seguenti studi Brunner et al. New Engl J Med 1972;286:441–9; 2Alderman et
al. New Engl J Med 1991;324:1098–104; 3Alderman et al. Am J Hypertens 1997;10:1–8;
4Francis et al. Circulation 1993;87:VI40–8;5Latini et al. Eur Heart J 2004;25:292–9;
6Muscholl et al. Am Heart J 1998;135:58–66; 7Aronow et al. Am J Cardiol 1997;79:1543–5;
8Malmqvist et al. J Intern Med 2002;252:430–9;9Baldoncini et al. Kidney Int 1999;56:1499–504;
10Yeyati et al. Am J Nephrol 1996;16:471–7; 11Licata et al. J Hypertens 1995;13:611–18;
12Volpe et al. Hypertension 1990;15:318–26)
Diversi studi clinici di ampie dimensioni hanno valutato la correlazione tra la
PRA e gli eventi Cardio Vascolari
1997: Alderman MH, et al. –pazienti≥ 55 anni con ipertensione - ↑ PRA associata
ad ↑ MI
1994: Rouleau JL,et al. – SAVE: pazienti post-MI - ↑ PRA associato a grave CHF,
mortalità CV ed eventi combinati CV
<2004: Latini R, et al. – Val-HeFT: pazienti con CHF - ↑ PRA associata ad ↑ morbidità
e mortalità CV
2008: Vergaro G, et al. –pazienticon CHF - ↑ PRA associata ad ↑ incidenza di eventi
CV
2009: Bair TL, et al. – Intermountain Heart Registry: pazienti con CAD - ↑ PRA associata
ad ↑ incidenza di eventi CV
CAD = Malattia coronarica CHF = Insufficienza cardiaca congestizia MI = Infarto
del miocardio
Uno studio interessante è quello sui soggetti
diabetici ed ipertesi con aliskiren
e ramipril, dove è stato dimostrato che aliskiren e ramiprila . E da solo il farmaco
è superiore rispetto a ramiprilato. Percentuali di responder in associazione sono
stati 74,1% ed in monoterapia 73,1% rispetto a monoterapia con solo ramiprilato.
Disegno dello studio:
studio randomizzato, in doppio cieco, con titolazione del dosaggio
Pazienti: 837 pazienti con ipertensione da lieve a moderata e diabete
Criteri di inclusione: PAD media in posizione seduta ≥ 95 mm Hg e <110 mm
Hg alla randomizzazione; diagnosi documentata di
diabete mellito di tipo 1 o 2
Obiettivo primario: valutare l’effetto sulla PAD media in posizione seduta
dell’associazione aliskiren/ramipril 300/10 mg in monosommistrazione giornaliera,
rispetto alle monoterapie, e della monoterapia con aliskiren 300 mg rispetto alla
monoterapia con ramipril 10 mg
Obiettivi secondari: effetto dei trattamenti sulla PAD e PAS medie in posizione
seduta; valutazione delle percentuali di responder alla settimana 8; ABPM delle
24 ore; sicurezza e tollerabilità
Uresin et al, JRAAS 2007
Un altro studio ha confrontato la terapia di associazione aliskiren/losartan
300/100 mg ed ha determinato una riduzione dell’IMVS tendenzialmente maggiore rispetto
alle monoterapie, differenza che tuttavia non ha raggiunto la significatività statistica
verosimilmente per il numero ridotto di pazienti e la brevità del trattamento
Per contro.
Ipertensione: dubbi sull’efficacia e sulla sicurezza di Aliskiren, il primo inibitore
della renina
Una revisione di studi clinici, che ha coinvolto più di 5000 pazienti, e che ha
valutato Aliskiren ( Rasilez / Tekturna ) nel trattamento dell’ipertensione, ha
evidenziato che Aliskiren non è più efficace di altri farmaci antipertensivi, come
gli Ace inibitori, i bloccanti il recettore dell’angiotensina ( detti anche sartani
), o i diuretici.
Sebbene Aliskiren abbassi la pressione sanguina in misura maggiore quando è associato
ad un Ace inibitore, un sartano o a un diuretico, la pressione sanguigna non è risultata
mai controllata in più del 50% dei pazienti.
La limitata efficacia di Aliskiren sia in monoterapia che in combinazione, può essere
ascritta all’inattesa, forte stimolazione della secrezione della renina da
parte dei reni.
La concentrazione plasmatica della renina aumenta di 2 o più volte quando Aliskiren
è associato ad un Ace inibitore o ad un antagonista del recettore dell’angiotensina.
Con l’impiego di Aliskiren è stato osservato un aumento reattivo della renina, che
è risultato più marcato quando sono stati somministrati i più alti dosaggi del farmaco,
o quando ad Aliskiren è stato aggiunto un altro farmaco del sistema anti-renina
o un diuretico.
Il ruolo di Aliskiren nella terapia antipertensiva non è ben definito. Poiché Aliskiren
può causare aumenti della pressione sanguigna in alcuni pazienti, il farmaco dovrebbe
essere impiegato solo nei pazienti con ipertensione mediata dalla renina,
che presentano eventi avversi con gli Ace inibitori, i sartani o i beta-bloccanti,
o che non rispondono alla terapia con questi farmaci.
Sealey JE, Laragh JH, Am J Hypertens 2007; 20: 587-597
Associare Aliskiren ad un sartano può essere pericoloso
L’associazione di due farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina produce
una riduzione della pressione sanguigna superiore a quella ottenuta dai singoli
farmaci.
Uno studio, coordinato da Suzanne Oparil dell’University of Alabama a Birmingham
negli Stati Uniti, ha valutato l’associazione tra un inibitore diretto della renina,
Aliskiren ( Rasilez, Tekturna ), ed un antagonista del recettore dell’angiotensina
II, Valsartan ( Diovan, Tareg ), nei pazienti con ipertensione. La terapia di combinazione
è stata confrontata con il trattamento con i singoli farmaci, Aliskiren e Valsartan,
oppure con il placebo. Allo studio, in doppio cieco, hanno preso parte 1797 pazienti
con ipertensione ( pressione diastolica media da seduto 95-109 mmHg ).
Quasi il 60% dei pazienti soffriva di ipertensione allo stadio 2, e quasi la metà
era obesa. Tra i pazienti, 437 sono stati assegnati casualmente ad Aliskiren 150
mg 1 volta die, 455 al Valsartan 160 mg 1 volta die, 446 la combinazione di Aliskiren
e Valsartan 1 volta die agli stessi dosaggi, e 459 a placebo, per 4 settimane. Successivamente,
i dosaggi sono stati raddoppiati alla dose massima raccomandata, e lo studio è proseguito
per altre 4 settimane. Un totale di 196 pazienti ( 11% ) ha interrotto prematuramente
lo studio ( 63 nel gruppo placebo, 53 nel gruppo Aliskiren, 43 nel gruppo Valsartan
e 37 nel gruppo Aliskiren-Valsartan, principalmente per la mancanza di effetto terapeutico.
Potassio ed aliskiren.
In un editoriale Willem H Birkenhager dell’Erasmus University a Rotterdam in Olanda,
e Yan A Staessen dell’University of Leuven in Belgio hanno ammonito che i pazienti
con aumento transitorio di potassio plasmatico superiore a 5.5 mmol/l possono essere
a rischio di iperkaliemia. Gli alti livelli di potassiemia possono essere associati
a gravi complicanze ( paralisi, aritmie ed arresto cardiaco ), spesso non individuabili
e con pochi sintomi prima dell’arresto cardiaco.
Fonte: The Lancet, 2007
L'ipertensione arteriosa
Speciale ipertensione, quando, come e perchè
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Le complicanze nel paziente con ipertensione
arteriosa
L'ipertensione arteriosa: la cura farmacologica
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