La nostra capacità di tradurre il dolore che lamenta un soggetto e le risultanze sensoriali in specifici meccanismi patofisiologici che hanno implicazioni circa un preciso trattamento è ancora agli albori.
Indagini cliniche e strumentali sui meccanismi del dolore ad alta intensità richiedono manodopera qualificata ed attrezzature specialistiche, quindi, non sono ancora di pratico uso clinico. Anche in contesti specialistici di ricerca sul dolore, è difficile individuare specifici meccanismi del dolore neuropatico.
Una semplice lesione focale del nervo periferico scatena una serie di processi del sistema nervoso centrale che possono contribuire al dolore persistente e a determinare sensazioni anomali.
L'infiammazione, i meccanismi riparatori dei tessuti neurali in risposta a degli infortuni, e la reazione dei tessuti adiacenti determinano una condizione di ipereccitabilità dei nocicettori afferenti primari, un fenomeno chiamato sensibilizzazione periferica, a sua volta, innervati da neuroni centrali nocicettori i quali subiscono drammatici cambiamenti funzionali tra cui uno stato di ipereccitabilità chiamato sensibilizzazione centrale.
Normalmente questi fenomeni di sensibilizzazione si spengono con la riparazione dei tessuti e quando si placa l'infiammazione. Tuttavia, quando la funzione primaria afferente è alterata in modo permanente da affezioni o malattia del sistema nervoso, questi processi permangono e possono essere altamente resistente al trattamento. Lesioni o perdita permanente di fibre afferenti primarie (deafferentazione) differenzia il dolore neuropatico periferico da altri tipi di dolore.
Positivi fenomeni sensoriali (dolore spontaneo, allodinia e iperalgesia) che sono caratteristici dei pazienti con dolore neuropatico possono avere molti meccanismi alla base, compresa la produzione ectopica di impulsi, nonché l'espressione de novo dei neurotrasmettitori e dei loro recettori e canali ionici. danno diretto alle strutture centrali potrebbero danneggiare permanentemente l'elaborazione sensoriale, e in alcuni pazienti, provoca dolore neuropatico centrale e disestesia.
I meccanismi sottostanti dolore neuropatico centrale, tuttavia, sono ancora poco chiari. Un approccio semplificato ma utile è quello di distinguere i processi nella seguente maniera:
(1) aumento di trasmissione dei nocicettori afferenti primari (ad esempio, a seguito
di collegamenti anormali dei canali del sodio nelle fibre nervose periferiche danneggiate,
evenienza che causa scarica ectopica),
(2) decremento di inibizione dell'attività neuronale in strutture centrali (ad esempio,
a causa della perdita di neuroni inibitori),
(3) elaborazione centrale alterata dei segnali dolorosi (sensibilizzazione centrale)
in modo che un normale input sensoriale viene amplificato e sostenuto.
Raccomandazioni per i trattamenti farmacologici di prima linea sono basate su risultati
positivi da più studi clinici randomizzati controllati, e le raccomandazioni per
la seconda linea di trattamenti farmacologici sono basati sul risultato positivo
di un singolo studio randomizzato
L'efficacia del gabapentin, il cerotto di lidocaina al 5%, analgesici oppiacei, tramadolo cloridrato, e gli antidepressivi triciclici (TCA) sono tutti farmaci testati come efficacia in diversi studi randomizzati e controllati. Ognuno può essere utilizzata come trattamento iniziale per il dolore neuropatico in determinate circostanze cliniche. Gli analgesici oppiacei e gli TCAS in genere richiedono maggiore cautela rispetto alle altre opzioni.
Ci sono 8 studi pubblicati, in doppio cieco, randomizzati e controllati con placebo circa il trattamento conl gabapentin per il controllo del dolore cronico neuropatico. Questi studi hanno esaminato i pazienti con PHN (neuropatia dolorosa erpetica), PDN (neuropatia diabetica), sindromi miste di dolore neuropatico, dolore dell'arto fantasma, sindrome di Guillain-Barré, e dolore acuto e cronico da lesioni del midollo spinale. Gabapentin a dosaggi fino a 3600 mg / die ha ridotto significativamente il dolore rispetto al placebo; miglioramenti nel sonno, l'umore e la qualità della vita sono stati dimostrati anche in alcune prove.
In 2 prove di PDN e lesioni del midollo spinale il dolore con campioni di piccole dimensioni o dosaggi relativamente più bassi, le prove di efficacia era più limitata. Sulla base dei risultati di 2 ampi studi randomizzati, 32, 34 la FDA ha approvato gabapentin per il trattamento di PHN.Gli effetti collaterali di gabapentin includono sonnolenza e vertigini e, meno frequentemente, sintomi gastrointestinali e lieve edema periferico. Tutti questi effetti richiedere l'interruzione di monitoraggio e aggiustamento del dosaggio, ma di solito non del farmaco. Gabapentin può causare o aggravare problemi di deambulazione e di equilibrio, nonché alterazione cognitiva nei pazienti anziani, e un aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con insufficienza renale.
Tuttavia, la sua
tollerabilità generalmente eccellente, la sicurezza e la mancanza di interazioni
farmacologiche distinguere gabapentin dalla maggior parte degli altri farmaci per
uso orale per il trattamento del dolore neuropatico cronico. Per diminuire gli effetti
negativi e aumentare l'adesione del paziente al trattamento, gabapentin deve essere
iniziata a bassi dosaggi-100 a 300 mg in una singola dose al momento di coricarsi
o 100 a 300 mg 3 volte al giorno, e poi aumentata gradualmente ogni 1-7 giorni da
100-300 mg, come tollerato. Sebbene la dosa di 3 volte al giorno è la dose target,
la titolazione più rapida può essere realizzata se la maggior parte della dose giornaliera
è inizialmente dato al momento di coricarsi per limitare la sedazione durante il
giorno.
Ci sono 2 pubblicazioni in doppio cieco, randomizzati, controllati circa la clinica del cerotto di lidocaina al 5% nei pazienti con PHN. In questi studi, i pazienti hanno ottenuto un beneficio statisticamente significativo sul dolore significativamente maggiore con il cerotto di lidocaina al 5% rispetto al veicolo-patch controllato che non conteneva lidocaina. Sulla base di questi risultati, la FDA ha approvato il cerotto di lidocaina al 5% per il trattamento della PHN. In particolare, l'efficacia di questo trattamento è stato dimostrato solo in pazienti con PHN e allodinia, e studi controllati sono stati condotti per le condizioni di altro dolore. Nei pazienti con funzione epatica normale, i livelli ematici del farmaco sono minime, e l'accumulo non si verifica con uno schema di dosaggio di 12 ore. Per questo motivo, il cerotto di lidocaina al 5% è di eccellente sicurezza e tollerabilità, e gli unici effetti negativi coinvolgono reazioni cutanee lievi (ad esempio, eritema o rash).
Cinque studi clinici in doppio cieco randomizzato sugli analgesici oppioidi orali sono stati pubblicati dal 1998. Nei pazienti con PHN, ossicodone a rilascio controllato cloridrato titolato ad un dosaggio massimo di 60 mg / die da sollievo del dolore in modo significativo, e riduce l' allodinia rispetto placebo. Nei pazienti con PDN, ossicodone a rilascio controllato titolato ad un dosaggio massimo di 120 mg / die riduce il dolore significativamente e migliora la performance delle attività quotidiane, e il sonno rispetto al placebo, il dosaggio medio di ossicodone in quel processo era di 37 mg / die (range 10-99 mg / die) .
I pazienti che ricevono il dosaggio più elevato riportato una riduzione del dolore significativamente maggiore, ma non vi erano differenze tra i gruppi circa il tono dell'umore, del sonno o interferenze con il quotidiano activities. Negli studi, i pazienti con dolore centrale ictus sono stati i meno propensi a riferire miglioramento; solo il 30% con questo disturbo ha completato lo studio. I più comuni effetti avversi degli analgesici oppioidi sono la stipsi, sedazione e nausea. Inoltre nei pazienti anziani trattati con analgesici oppiacei, si può avere deterioramento cognitivo e problemi di mobilità che si possono verificare e che possono contribuire ad un aumento del rischio di frattura dell'anca. Gli analgesici oppiacei devono essere usati con cautela in pazienti con una storia di abuso di sostanze o tentato suicidio, e la morte accidentale o suicidio può verificarsi in caso di sovradosaggio.
Il tramadolo è un inibitore del reuptake della noradrenalina e serotonina con il maggior metabolita che è un agonista del recettore μ degli oppioidi. Ci sono 2 pubblicazioni in doppio cieco, randomizzate e controllate verso placebo, di tramadolo per il dolore neuropatico, 1 in pazienti con PDN e 1 in pazienti con polineuropatia dolorosa di diverse cause, tra cui PDN. In entrambi gli studi, tramadolo cloridrato titolato a un dosaggio massimo di 400 mg / die ha alleviato significativamente il dolore rispetto al placebo. Gli effetti benefici del trattamento su allodinia e la qualità della vita sono stati anche segnalati.
Gli effetti negativi di tramadolo sono vertigini, nausea, stipsi, sonnolenza e ipotensione ortostatica. Questi si verificano più frequentemente quando il dosaggio è aumentato rapidamente e con la somministrazione concomitante di altri farmaci che hanno profili simili effetti avversi. Non vi è un aumentato rischio di convulsioni in pazienti trattati con tramadolo che hanno una storia di convulsioni o che stanno anche ricevendo gli antidepressivi, gli oppioidi, neurolettici, o altri farmaci che possono ridurre la soglia convulsiva. Sindrome serotoninergica si può verificare se il tramadolo è usato in concomitanza con altri farmaci serotoninergici, soprattutto gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori delle monoaminossidasi.
Il tramadolo può causare o esacerbare l'insufficienza cognitiva nei pazienti anziani, e un aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con malattia renale o epatica. L'abuso di tramadolo è considerato rara, ma è stato osservato. Per diminuire la probabilità di effetti negativi e aumentare l'adesione del paziente al trattamento, tramadolo deve essere iniziata a bassi dosaggi di 50 mg una volta o due volte al giorno e quindi titolato ogni 3 a 7 giorni da 50 a 100 mg / die in dosi frazionate, come tollerato. Il dosaggio massimo di tramadolo cloridrato è di 100 mg 4 volte al giorno (nei pazienti con età superiore ai 75 anni, 300 mg / die in dosi frazionate), e un adeguato processo richiede 4 settimane.
Questi farmaci si sono rivelato efficace per il trattamento del dolore neuropatico in studi controllati con placebo. Anche se le prove cliniche di pazienti con HIV e neuropatia sensoriale il dolore da lesione del midollo spinale, e la neuropatia cisplatino-indotta hanno trovato beneficio col trattamento con amitriptilina cloridrato rispetto al placebo, il problema principale con l'utilizzo di ACT è il loro profilo di effetti avversi; TCA deve essere usato con cautela in pazienti con storia di malattie cardiovascolari, glaucoma, ritenzione urinaria, o neuropatia autonomica.
Quasi il 20% dei pazienti trattati con nortriptilina dopo un infarto miocardico sviluppato eventi cardiaci avversi, come si evince in una recente studio. Di conseguenza, un elettrocardiogramma di screening per verificare la presenza di alterazioni della conduzione cardiaca è consigliato prima di iniziare il trattamento con TCA, soprattutto in pazienti di età superiore ai 40 anni. TCA deve essere usato con cautela quando c'è un rischio di suicidio o morte accidentale per overdose.
Essi possono bloccare gli effetti di alcuni farmaci antipertensivi (ad esempio, la clonidina o guanetidina), e interagire con i farmaci metabolizzati dal citocromo P4502D6 (ad esempio, cimetidina, fenotiazine e antiaritmici di classe 1C). Tutti gli SSRI inibiscono il citocromo P4502D6, e per evitare concentrazioni tossiche di TCA nel plasma, si deve esercitare cautela nella somministrazione concomitante di SSRI e TCA e quando si passa da una classe di farmaci per l'altro.
Nei pazienti anziani, triciclici possono causare problemi di equilibrio e deterioramento cognitivo. più lievi effetti negativi del TCA sono sedazione, effetti anticolinergici (ad esempio, secchezza della bocca o stipsi), ipotensione posturale, e aumento di peso. Sebbene la maggior parte degli studi clinici degli ACT per il dolore neuropatico hanno esaminato amitriptilina, questo farmaco non è raccomandato nei pazienti anziani a causa del rischio di gravi eventi avversi. Nortriptilina cloridrato e desipramina hanno meno effetti collaterali e sono generalmente meglio tollerato dell'amitriptilina.
I pazienti devono capire che gli ACT hanno un effetto analgesico che ha dimostrato di essere indipendente
dal loro effetto antidepressivo. Per diminuire gli effetti negativi e aumentare
l'adesione del paziente al trattamento, TCA deve essere iniziata a bassi dosaggi-10
a 25 mg in una singola dose al momento di coricarsi, e poi aumentare gradualmente
ogni 3-7 giorni da 10 a 25 mg / die, purchè il farmaco sia ben tollerato. Anche
se l'effetto analgesico degli ACT è stata pensata per verificarsi a dosaggi più
bassi rispetto all'effetto antidepressivo, non vi è alcuna prova sistematica di
questo. Tuttavia, alcuni dati sono coerenti con una relazione dose-risposta; TCA
deve essere aumentata a dosaggi tra 75 e 150 mg / die.
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