Acido folico
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L'acido folico o acido pteroil(mono) glutammico o vitamina M o vitamina B9 o folacina,
prende il nome dal latino: folium (foglia). Venne scoperto nel 1939 dopo una serie
di studi relativi alla terapia di una forma di anemia nei polli provocata artificialmente.
Tale sostanza fu prima isolata dal fegato e dai vegetali e venne chiamata fattore
di Wills dal nome della sua scopritrice, successivamente venne caratterizzata chimicamente
e si vide, inoltre, che era un fattore di crescita per lo sviluppo di alcuni microrganismi
in terreni di coltura. L'acido folico come tale non è attivo ma è il precursore
della forma attiva: il tetraidrofolato (si tratta quindi di un profarmaco).
Non viene prodotto dall’organismo ma deve essere assunto con il cibo e dalla
flora batterica intestinale, e il fabbisogno quotidiano in condizioni normali è
di circa 0,2 mg. Negli ultimi decenni, l’acido folico è stato riconosciuto come
essenziale nella prevenzione delle malformazioni neonatali, particolarmente di quelle
a carico del tubo neurale, che si possono originare nelle prime fasi dello sviluppo
embrionale. Durante la gravidanza, quindi, il fabbisogno di folato si raddoppia
a 0,4 mg perché il feto utilizza le riserve materne.
Anche se il suo ruolo non è conosciuto nei dettagli, infatti, la vitamina B9 è essenziale
per la sintesi del DNA e delle proteine e per la formazione dell’emoglobina, ed
è particolarmente importante per i tessuti che vanno incontro a processi di proliferazione
e differenziazione, come, appunto, i tessuti embrionali. L'acido folico, unica forma
attiva dei folati alimentari assorbita dall'organismo, è una vitamina idrosolubile
del gruppo B necessaria per tutte le reazioni di sintesi, riparazione e metilazione
del DNA; per il metabolismo dell'omocisteina (rimetilazione),e di altre importanti
reazioni biochimiche, specialmente quando sono implicati intensi periodi di divisione
cellulare in caso di crescita rapida. Per questo motivo sia i bambini sia gli adulti
necessitano di acido folico per produrre normalmente i globuli rossi e prevenire
forme di anemia. Nella donna che decide di concepire, in Italia, è fortemente raccomandata
l'assunzione di 400 mcg (0,4 mg) al giorno di acido folico per prevenire l'insorgenza
di queste gravi malformazioni fetali; però, in casi selezionati a scopo profilattico,
si raccomandano dosaggi più elevati: 4-5 mg al giorno (die).
L’acido folico si trova in abbondanza in alcuni alimenti come le verdure a foglia
verde (spinaci, broccoli, asparagi, lattuga), le arance (e il succo di arancia dal
concentrato), i legumi, i cereali, frutta come limoni, kiwi e fragole, e nel fegato.
Il processo di cottura però distrugge la grande maggioranza di folato presente nei
cibi.
Sono pochi i cereali che contengono acido folico in quantità tali da soddisfare
con una singola razione il fabbisogno quotidiano. Nel 1998 la Food and Drug Administration
(l’organismo federale statunitense per la sorveglianza sui farmaci e sugli alimenti)
ha disposto l’aggiunta di acido folico a tutti i cereali ‘fortificati’ nella misura
di 0,14 mg per 100 grammi di prodotto in granella. Sono così acquistabili sul mercato
americano alimenti fortificati come la farina, il pane, il riso
L'acido folico si compone, strutturalmente, dell'unione di tre molecole: 6-metilpterina,
acido p-aminobenzoico (PABA) ed acido glutammico.
Struttura chimica dell'Ac. Folico
La 6-metilpterina ed il PABA formano una molecola di acido pteroico (da cui
il nome di acido pteroilglutammico a seguito del legame col glutammato). L'acido
folico è insolubile nei solventi organici ed è inattivato dalla luce e dalle radiazioni
ultraviolette. Il legame con il glutammato è essenziale per la sua attività biologica.
L'acido folico viene assunto dall'organismo solamente sotto la forma di acido pteroilmonoglutammico
(ovvero con una sola molecola di glutammato legata al PABA). Poiché nella dieta
si può ingerire anche dell'acido pteroilpoliglutammico, per poterlo rendere assimilabile
si utilizzano degli enzimi (pteroilpoliglutammato idrolasi) che scindono i legami
peptidici che legano tra loro le molecole di glutammato. L'assorbimento dell'acido
folico avviene prevalentemente nel digiuno prossimale ed è un processo, influenzato
dal pH, passivo ad alte concentrazioni di folato ed attivo a concentrazioni fisiologiche.
La forma attiva dell'acido folico è l'acido tetraidrofolico, il quale viene ottenuto
per riduzione enzimatica. Tale processo avviene attraverso due reazioni di riduzione
della 6-metilpterina catalizzate dalla diidrofolato reduttasi. La prima reazione
porta alla formazione di acido diidrofolico successivamente ridotto ad acido tetraidrofolico.
Il
tetraidrofolato interviene in reazioni di trasferimento di unità monocarboniose
a diversi livelli di ossidazione e funge da trasportatore intermedio. Le unità monocarboniose
possono essere:
-gruppo metilico (-CH3),
-gruppo metilenico (-CH2-),
-gruppo formilico (-CHO),
-gruppo formiminico (-CHNH).
Individualizzazione del dosaggio: il dosaggio di acido folico deve essere individualizzato
a seconda del tipo di deficit e/o sulla base di particolari condizioni fisiologiche
del paziente. In particolare, potrebbero richiedere dosaggi maggiori di acido folico,
rispetto a quelli raccomandati, le donne che hanno già avuto gravidanze, portate
a termine o meno, in cui sono stati riscontrati difetti del tubo neuronale oppure
con storia famigliare di difetti del tubo neuronale; le donne in terapia con farmaci
antiepilettici o con antagonisti dell'acido folico; le donne con anemia megaloblastica
da carenza di acido folico.
La carenza di acido folico nelle prime fasi della gravidanza aumenta fortemente
il rischio di malformazione del feto, in particolare di difetti del tubo neurale
(DTN) associati a spina bifida o anencefalia. In generale, una carenza di folati
può dare luogo con più facilità a esiti avversi (ritardo di crescita intrauterina,
parto prematuro, lesioni placentari..).
Ruolo
dell'acido folico nella trombosi.
L'acido folico, unica forma attiva dei folati alimentari assorbita dall'organismo,
è una vitamina idrosolubile del gruppo B necessaria per tutte le reazioni di sintesi,
riparazione e metilazione del DNA; per il metabolismo dell'omocisteina (rimetilazione).
L'omocisteina è un amminoacido solforato di peso molecolare 135,186 che si forma
in seguito a perdita di un gruppo metilico da parte della metionina, un aminoacido
essenziale ossia da introdurre con la dieta. Un'elevata concentrazione di omocisteina
nel sangue (iperomocisteinemia) viene oggi considerata dall'OMS un fattore di
rischio cardiovascolare perchè facilita l'insorgenza di eventi cardiovascolari
ischemici.
Vitamina B6, vitamina B12 e acido folico hanno un ruolo nel metabolismo dell'omocisteina:
l'omocisteina può essere rimetilata a metionina attraverso due processi che
richiedono acido folico, vitamine B2 e B12, betaina e zinco;
l'omocisteina viene degradata in cisteina attraverso una serie di reazioni che richiedono
la vitamina B6.
Anemia megaloblastica: somministrare con cautela l'acido folico in caso di
anemia megaloblastica di origine non nota. L'acido folico infatti può rendere difficile
la diagnosi di anemia perniciosa (anemia da carenza di vitamina B12) riducendo le
manifestazioni ematologiche dell'anemia e facendo invece progredire le complicazioni
neurologiche. Il danno neurologico potrebbe quindi arrivare ad un grado elevato
prima che sia diagnosticata la causa reale dello stato anemico. In linea teorica,
l'eccesso di acido folico in persone con bassi livelli di vitamina B12, può scavalcare
il blocco metabolico nella sintesi degli acidi nucleici (la vitamina B12 è un cofattore
essenziale per questo tipo di sintesi) permettendo che la duplicazione cellulare
nel midollo osseo continui e quindi venga mascherata l'anemia. Come conseguenza
la richiesta di gruppi di metilazione da parte delle cellule in crescita aumenta
provocando una elevata deplezione del potenziale di metilazione con particolare
sofferenza da parte delle cellule del sistema nervoso. Nella realtà questa situazione
si instaura raramente. Non vi sono dati di letteratura che evidenziano come l'arricchimento
dei cibi con acido folico abbia mascherato una deficienza di vitamina B12 in pazienti
di qualsiasi gruppo di età. Difetti del tubo neurale: la somministrazione di acido
folico per la prevenzione dei difetti del tubo neurale nel nascituro, va effettuata
nel periodo che precede il concepimento fino alla 12ª settimana di gestazione; non
è efficace se il trattamento viene iniziato dopo la quarta settimana di gravidanza.
Si raccomanda di proseguire la supplementazione di folati a partire dall'inizio
del secondo trimestre, quando termina l'organogenesi e inizia l'accrescimento fetale,
e per tutta la restante parte della gravidanza per ridurre il rischio di anemia
megaloblastica durante la fase finale della gestazione e il puerperio.
Antagonisti dell'acido folico: nelle donne in terapia con antagonisti dell'acido
folico è più opportuno somministrare l'acido folinico piuttosto che l'acido folico
a dosaggi elevati.
Fenobarbitale, fenitoina, primidone: la co-somministrazione di acido folico
con fenobarbitale, fenitoina o primidone non è raccomandato. Se necessario, monitorare
la concentrazione plasmatica degli antiepilettici.
Cloramfenicolo: in caso di somministrazione concomitante di acido folico
e cloramfenicolo, controllare la risposta ematologica.
Fumatori, alcolisti, anemia emolitica, infezioni croniche: in queste condizioni
è consigliato un incremento della dose di folati assunti con la dieta.
Somministrazione parenterale: somministrare acido folico per via parenterale
solo in caso di nutrizione parenterale.
Gravidanza e allattamento: l'uso dell'acido folico non è controindicato in
gravidanza e durante allattamento. Poiché non sono disponibili sufficienti dati
sulla sicurezza del farmaco per dosi superiori a 4–5 mg/die, si raccomanda di non
superare la dose giornaliera di 5 mgindice visita