Malattia di Paget

appunti del dott. Claudio Italiano 

La malattia ossea di Paget viene collocata tra le osteopatie metaboliche in quanto caratterizzata da una cospicua alterazione del rimodellamento osseo. Come discusso in seguito, la sua etiopatogenesi non è però del tutto chiarita. La malattia ossea di Paget insorge in età avanza .E' un'affezione molto diffusa, dopo l'osteoporosi. Ha un decorso lungo e presenta generalmente una fase di acuzie, o fase florida, alla quale può far seguito una fase di attenuazione che può trapassare in una ulteriore fase florida. Può essere localizzata ad un solo segmento scheletrico (forme monostotiche) o a più segmenti (forme poliostotiche), come pure può iniziare in un segmento, attenuarsi in esso e presentarsi in forma florida in un altro distretto dello scheletro.

Quadro clinico

Clinicamente, la malattia è caratterizzata dall'aumento di volume e dalla deformazione del segmento osseo interessato, nonché dal dolore, sebbene non siano rare le forme del tutto asintomatiche. Il termotatto della zona interessata risulta elevato come conseguenza di un aumento del flusso ematico attraverso l'osso. Possono verificarsi secondariamente gravi alterazioni strutturali quali stenosi dei forami cranici, con compressione dei nervi, deformazioni gravi del massiccio facciale (cosiddetta leontiasi ossea), sordità, compressione del midollo spinale, ecc.
 

Paget, osso spugnoso, alterazione delle trabecole ossee

Microscopicamente, il reperto più eclatante durante la fase florida è rappresentato dal notevole aumento del rimodellamento osseo, il quale si presenta però estremamente disordinato. Esso è sostenuto inizialmente da un cospicuo aumento di osteoclasti, i quali presentano un numero  eccessivo di nuclei, alcuni dei quali possono essere picnotici e coartati. L'equilibrio che sussiste normalmente tra osteoclasti e osteoblasti viene generalmente mantenuto, cosicché si osserva anche un elevato numero di osteoblasti e una attiva osteogenesi con produzione di matrice ossea del tipo a fibre intrecciate.
Questo si riflette in un cospicuo aumento della fosfatasi alcalina del siero che, insieme all'aumentato reperto urinario di idrossiprolina e di altri cataboliti del collagene, che sono indici di aumentato riassorbimento osseo, assume un significato diagnostico importante. Tuttavia, il processo di osteogenesi non è spazialmente correlato al riassorbimento, ma si verifica in maniera caotica senza alcuna correlazione con le lacune di Howship. Un processo così disordinato di riassorbimento e riparazione è responsabile da un lato di una "porosizzazione" dell'osso a causa delle numerose lacune osteoclastiche non riparate; d'altro lato determina la formazione di trabecole grossolane e irregolari, prive di connessione o irregolarmente
connesse. Questi reperti venivano in passato compresi sotto le denominazioni di "atrofia ipertrofizzante" o di "iperostosi porotica", che mantengono ancora oggi un significato descrittivo. Negli spazi midollari dell'osso spugnoso si possono osservare gradi variabili di fibrosi e un cospicuo numero di vasi sanguigni ectasici. Nell'osso compatto delle ossa lunghe, sui versanti corticali sottoposti a tensione si verifica cospicua ossificazione sottoperiostale, che è la causa principale dell'aumentato volume osseo e che può causare rugosità e irregolarità della superficie, fino alla produzione d i osteofiti.

A livello del rachide si può' avere restringimento del canale midollare. La matrice neodeposta è in genere regolarmente calcificata. Da quanto detto si evince che, se si prescinde dal cospicuo disordine che caratterizza i l rimodellamento, l'alterazione ossea è simile a quella riscontrata negli iperparatiroidismi gravi: notevole aumento degli osteoclasti e del riassorbimento osseo, aumento più o meno corrispondente dell'attività osteogenetica e degli osteoblasti, produzione di osso a fibre intrecciate, fibrosi degli spazi midollari nei quali decorrono vasi sanguigni fortemente ectasici. L'esame al microscopio elettronico dell'osso pagetico in fase florida ha consentito però di reperire alcune alterazioni caratteristiche. Sono stati infatti
osservati negli osteoclasti inclusi nucleari e citoplasmatici consistenti in strutture allungate, filamentoso-tubulari, con spessore di circa 15 nm e diametro interno di circa 5-7 nm., le quali si dispongono spesso ordinatamente a formare strutture paracristalline.

Paget, colorazione TRAP, in rosso gli osteoclasti attivi

Esse sono per lo più contenute nei nuclei picnotici e coartati riscontrati all'esame istologico, da alcuni considerati espressione di apoptosi. Sia per la loro ultrastruttura che per le loro reazioni immunoistochimiche, gli inclusi nucleari sono stati considerati quali aggregati di capsidi di paramixovirus e si è ritenuto che la malattia ossea di Paget possa essere sostenuta da una infezione da . Tale ipotesi appare in accordo con il fatto che il Paget osseo presenta altre caratteriiche proprie di tali malattie, quali il lungo decorso, il prolungato periodo d i latenza clinica, la presenzacellule giganti polinucleate (gli osteoclasti) contenenti inclusi virali , la possibile familiarità dell'affazione. È stato suggerito inoltre che i virus in questione  possano essere quelli del morbillo. Non si è giunti tuttavia ad una conclusione definitiva, sia perché tre a nucleocapsidi del virus del morbillo sono stati individuati nucleocapsidi di altri virus (respiratorio sinciziale, del cimurro murin o e canino), sia perché lo stesso tipo di nucleocapsidi è stato riscontrato in osteoclasti pertinenti a osteopatie non pagetiche, commprese alcune di origine genetica. E' possibile che sussista una qualche predisposizione a contrarre la malattia, come sembra indicare il verificarsi di più casi negli stessi nuclei familiari . È interessante, ma per  ora privo di spiegazione, il fatto che la frequenza della malattia ossea di Paget è molto maggiore in alcune aree del mondo (Francia e Inghilterra in Europa, Australia e Nuova Zelanda ) che in altre (Cina, India, Malesia). Negli Stati Uniti la malattia è più frequente nei bianchi europei. 

Cause genetiche

  C'è un fattore ereditario nello sviluppo della malattia ossea di Paget. Due geni, SQSTM1 e RANK, e regioni specifiche del cromosoma 5 e 6 sono associati alla malattia ossea di Paget. Le cause genetiche possono o meno comportare una storia familiare della malattia di Paget.

Circa il 40-50% delle persone con la versione ereditata della malattia di Paget ha una mutazione nel gene SQSTM1, che codifica per una proteina, chiamata p62, che è coinvolta nella regolazione della funzione degli osteoclasti (cellule ossee). Tuttavia, circa il 10-15% delle persone che sviluppano la malattia senza alcuna storia familiare hanno anche una mutazione nel gene SQSTM1. Se la fase florida della malattia ossea di Paget è seguita  dalla remissione, si assiste ad una graduale attenuazione del grado d i rimodellamento osseo: gli osteoclasti diminuiscono d i numero, le lacune diriassorbimento si fanno meno frequenti e vengono riparate dalla formazione d i nuovo osso, il numero degli osteoblasti gradatamente si normalizza. La precedente fase florida resta però documentata dalla presenza di numerosissime linee cementanti, che indicano il limite al quale la fase di riassorbimento delle numerose e disordinate BMU si era arrestata ed era intervenuta la fase di reversione e, successivamente, di riparazione. Ne deriva un aspetto caratteristico, detto "a mosaico", perché le numerose linee cementanti residue alla disordinata attività di riassorbimento e ricostruzione delimitano zone di matrice ossea disposte in modo da ricordare le tessere di un mosaico. Una temibile complicazione della malattia ossea di Paget è rappresentata dalla comparsa di un osteosarcoma, verosimile conseguenza dell'aumentato turnover cellulare. Non è raro inoltre lo sviluppo dei cosiddetti "osteoclastomi", cioè di tumefazioni a carattere tumorale benigno, ma suscettibili di recidiva, istologicamente costituiti da numerosissime cellule giganti plurinucleate che, per essere positive alla reazione TRAP, risultano appartenere alla linea osteoclastica. Esse possono avere un numero variabile d i nuclei coartati e pienotta, i quali contengono gli inclusi già descritti negli osteoblasti.

 

Trattamento

L'obiettivo del trattamento è di alleviare il dolore osseo e prevenire la progressione della malattia. Questi farmaci sono generalmente raccomandati per le persone con la malattia di Paget che:

- ha dolori ossei, mal di testa, mal di schiena, o un sintomo correlato al nervo (come "dolore da tiro" alla gamba) che è direttamente associato alla malattia;
- avere livelli elevati di fosfatasi alcalina sierica (ALP) nel sangue;
- mostra la prova che si verificherà una frattura ossea;
- richiede una terapia di pretrattamento per le ossa affette che richiedono un intervento chirurgico;
- avere la malattia nelle ossa situate vicino alle articolazioni principali, ponendole a rischio di sviluppare l'artrosi;
- sviluppa ipercalcemia che si verifica quando una persona con più ossa affette dalla malattia di Paget e un alto livello di fosfatasi alcalina sierica viene immobilizzata.

I bifosfonati

I bifosfonati sono attualmente disponibili. In generale, i più comunemente prescritti sono acido risedronico, acido alendronico e acido pamidronico. L'acido etidronico e altri bifosfonati possono essere terapie appropriate per pazienti selezionati ma sono meno comunemente utilizzati. Nessuno di questi farmaci deve essere usato da persone con gravi malattie renali.

Calcitonina

La calcitonina, detta anche calcitonina-salmone, è una copia sintetica di un ormone polipeptidico secreto dalla ghiandola endobranchiale del salmone. Miacalcin viene somministrato per iniezione, tre volte alla settimana o giornalmente, per 6-18 mesi. I corsi di ripetizione possono essere impartiti dopo brevi periodi di riposo. Il miacalcin può essere appropriato per alcuni pazienti, ma viene usato raramente. La calcitonina è anche legata ad una maggiore probabilità di cancro.

Chirurgia

La terapia medica prima dell'intervento aiuta a ridurre il sanguinamento e altre complicazioni. I pazienti che stanno operando dovrebbero discutere del trattamento con il proprio medico. Ci sono generalmente tre principali complicazioni della malattia di Paget per le quali la chirurgia può essere raccomandata.

La chirurgia può consentire alle fratture di guarire in una posizione migliore. In caso di grave artrite degenerativa, se la disabilità è grave e i farmaci e la terapia fisica non sono più utili, può essere presa in considerazione la sostituzione dell'articolazione delle anche e delle ginocchia. Nella deformità ossea, il taglio e il riallineamento dell'osso pagico (osteotomia) possono aiutare le giunture dolorose, in particolare le ginocchia.

Indice di ortopedia