Bpco, cellularità e mediatori dell'infiammazione

L'apparato respiratorio, nozioni di anatomia

 

 Le alterazioni anatomopatologiche e funzionali riscontrabili nella BPCO sono correlate a un processo infiammatorio cronico che interessa le vie aeree periferiche  e il parenchima polmonare (enfisema polmonare). Studi recenti hanno dimostrato che l'entità della flogosi risulta correlabile con la severità di malattia. Tale processo infiammatorio si caratterizza per uno specifico pattern di cellule e mediatori, i macrofagi, i neutrofili, i linfociti T con particolare riguardo al fenotipo CD8+ (linfociti T citotossici). La risposta infiammatoria nella BPCO è strettamente correlabile alla risposta immunitaria di tipo innato e acquisito. I mediatori che vengono coinvolti risultano sintetizzati e secreti dalle cellule prima descritte e dalle cellule strutturali delle vie aeree e degli alveoli. Un pattern infiammatorio simile, sebbene di entità inferiore, si riscontra nei soggetti fumatori che non presentano BPCO così come un'amplificazione della risposta infiammatoria basale viene osservata in corso di riacutizzazione di malattia e in genere precipitata da infezioni virali e/o batteriche. I processi che sottendono l'amplificazione della risposta immune/ infiammatoria non sono, ancora oggi, completamente conosciuti ma sicuramente detenninati geneticamente. In via generale, il fumo di sigaretta e altri potenziali irritanti riscontrabili negli aeromquinanti sono in grado di attivare nelle vie aeree i macrofagi di superficie e le cellule epiteliali che se stimolate rilasciano fattori chemotattici i quali determinano il richiamo dei leucociti nelle vie aeree distali del paziente con BPCO. Tra i fattori chemotattici sembrano essere le chemochine a orchestrare in maniera organizzata l'infiammazione broncopolmonare nella BPCO stabile, con ulteriore incremento durante le fasi di riacutizzazione di malattia. Tale processo infiammatorio è riscontrabile in tutti i fumatori, ma soltanto in quelli che sviluppano la BPCO assume connotazioni sotto il profilo cellulare, molecolare e, soprattutto, immunitario tali da condurre alle alterazioni anatomopatologiche e funzionali tipiche della malattia. Studi istopatologici hanno dimostrato come i processi infiammatori che sottendono la BPCO siano significativamente differenti rispetto a quelli che sottendono l'asma bronchiale. Nella BPCO, infatti, viene dimostrato un prevalente interessamento delle vie aeree periferiche (bronchioli) e del parenchima polmonare mentre nell'asma i l processo infiammatorio colpisce prevalentemente tutto l'albero bronchiale con esclusione del parenchima polmonare. Nella BPCO è evidente il restringimento dei bronchioli a causa di processi infiammatori e fibrotici conseguenti all'infiltrazione d i macrofagi, linfociti T e, nei casi più severi o durante le riacutizzazioni, di neutrofili. Lo sputo indotto e i l lavaggio bronco-alveolare effettuati in pazienti con BPCO confermano la presenza d i un incremento dei macrofagi e dei neutrofili, mentre nell'asma la popolazione cellulare predominante è rappresentata dagli eosinofili. Il riscontro di granulociti eosinofili nella BPCO viene riportato nei casi di sovrapposizione (overlap) con l'asma o durante le riacutizzazioni particolarmente severe. Come sottolineato in precedenza, le popolazioni cellulari implicate nella patogenesi della BPCO sono molteplici e diversificate. La sequenza temporale di comparsa di tali cellule e dei mediatori da loro prodotte non è ancora completamente chiarita: sebbene sia stata dimostrata una correlazione tra grado di infiammazione e severità di malattia, è evidente che debba esistere qualche meccanismo che determini il perpetuarsi dei processi infiammatori (esagerata risposta immunitaria geneticamente determinata) e che spiegherebbe i l persistere dell'infiammazione nei pazienti predisposti alla sospensione dei fattori d i rischio. È importante comprendere che la reazione infiammatoria conseguente all'esposizione al fumo di sigaretta in grado di determinare l'attivazione della risposta immunitaria innata e acquisita, rappresenta un meccanismo di difesa in cui cooperano numerose cellule e mediatori. Esistono due importanti punti di contatto tra la risposta immunitaria innata e quella acquisita. In primo luogo, la risposta immunitaria innata nei confronti dei microbi e/o irritanti stimola la risposta immunitaria acquisita e ne influenza la natura della risposta. A sua volta la risposta immunitaria acquisita utilizza differenti meccanismi effettori della risposta innata per eliminare gli agenti nocivi. La risposta innata è rappresentata dalla barriera costituita dall'epitelio bronchiale, dalle cellule circolanti (neutrofili, macrofagi, eosinofili, mastociti, cellule naturai killer [NK], cellule T ɣ/δ e cellule dendritiche) e dalle proteine del complemento.

Le cellule epiteliali

 L'epitelio bronchiale, in passato considerato una semplice barriera fisico-chimica, gioca, invece, un ruolo cruciale nell'iniziare e automantenere una risposta polmonare difensiva sia quando le vie aeree sono in condizioni di salute sia in malattia. Le cellule epiteliali delle vie aeree e alveolari, se stimolate da fattori irritanti quali il fumo, sono in grado di dare inizio e di mantenere la risposta difensiva innata tipica della bronchite cronica, della BPCO e dell'enfisema polmonare. Le cellule epiteliali attivate possono produrre e secernere mediatori proinfiammatori come il fattore di necrosi tumorale α [Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α), l'interleuchina- 1β (IL-1β) e nelle vie aere più periferiche il fattore di crescita trasformante β (Transforming Growth Factor-β, TGF-β) responsabile della fibrosi peribronchiolare tipica della BPCO. L'epitelio bronchiale è in grado, inoltre, di secernere defensine, proteine cationiche e fattori antiossidanti e antiprotesici che possono proteggere le vie aeree. La capacità di produzione e modulazione della secrezione di immunoglubuline A (IgA) consente alle cellule epiteliali bronchiali di regolare finemente la risposta immune acquisita. Un'alterazione della funzione protettiva dell'epitelio conseguente all'esposizione reiterata e persistente di fattori di rischio determina un'alterazione di questi meccanismi che conducono a un'esagerata risposta infiammatoria, produzione di chemochine e aumento della permeabilità con rilascio di tachichinine e mediatori in grado di stimolare le terminazioni nervose sottostanti. La stimolazione persistente, inoltre, determina un aumento della proliferazione cellulare che conduce prima alle tipiche alterazioni metaplastiche dell'epitelio e in seguito alla maggiore suscettibilità di trasformazione neoplastica.

I neutrofili

 I neutrofili rappresentano una popolazione cellulare certamente implicata nella patogenesi della BPCO. È stato riscontrato in numerosi studi clinici l'aumento di queste cellule nel lavaggio bronco-alveolare e nello sputo indotto d i pazienti affetti da BPCO. Il numero e l'attivazione di queste cellule risulta correlato alla severità della malattia e allo stato di riacutizzazione così  come al declino nel tempo del FEV1. A seguito dell'esposizione persistente a fattori irritanti, per esempio il fumo di sigaretta, si verifica un aumento della sintesi di neutrofili con incremento dei fattori chemotattici, come il leucotriene B4 (LTB4) prodotto dai macrofagi, di cellule T e di cellule epiteliali che facilitano la loro migrazione intrapolmonare e la localizzazione nella BPCO a livello delle vie aeree periferiche e degli spazi alveolari. Nella BPCO i neutrofili attivati, una volta sintetizzati a livello del midollo osseo, sono in grado di migrare più velocemente, permeare le strutture vascolari e sopravvivere per un tempo maggiore nelle vie aeree. La presenza di neutrofili determina un aumento della sezione bronchiale tipica della bronchite cronica nella rase stabile e soprattutto nella fase di riacutizzazione determinata dalla dismissione da parte di queste cellule di serinproteasi che costituiscono potenti fattori stimolanti la secrezione da parte delle cellule caliciformi mucipare e dalle ghiandole tubulo-acinose submucose. I neutrofili, inoltre, rappresentano le cellule maggiormente implicate nella patogenesi dell'enfisema polmonare in quanto in grado di secernere enzimi proteolitici che superano sotto il profilo quantitativo e qualitativo le capacità di difesa del polmone profondo, inducendo uno squilibrio tra fattori protettivi rappresentati dalle antiproteasi e fattori distruttivi costituiti  dalle serinproteasi (elastasi, catepsina G, proieinasi-3) e dalle metalloproteasi (MMP8 e MMP9). Tale squilibrio conduce alla distruzione della componente elastica connettivale con conseguente comparsa delle lesioni anatomopatologiche che qualificano l'enfisema polmonare.

Macrofagi

I macrofagi svolgono un ruolo chiave nella patogenesi della BPCO in quanto riescono a orchestrare in maniera complessa ed estremamente diversificata tutte le albe cellule e mediatori coinvolti. È stato dimostrato un incremento di macrofagi, fino a 10 volte superiore rispetto ai soggetti sani, a livello delle vie aeree, del parenchima polmonare, del liquido di lavaggio bronco-alveolare, dell'escreato o dello sputo indotto di pazienti BPCO. Una correlazione stretta è stata dimostrata, inoltra numero e attivazione di queste cellule e grado e severità della malattia. I macrofagi vengono attivati direttamente, essendo delle cellule deputate alla difesa degli stimoli irrititativi che raggiungo le vie aeree e sono in grado di secernere fattori proinfiammtori e chemotattici nei confronti di tutte le altre popolazioni cellulari coinvolte. I macrofagi non mediano esclusivamente la risposta delle altre cellule ma sono in grado di produrre e dismettere fattori ossidativi ed enzimi elastolitici in grado di contribuire in maniera significativa alla patogenesi della BPCO. All'attivazione dei macrofagi residenti nel polmone profondo segue un aumento della proliferazione a livello midollare dei monociti che, migrando a livello polmonare, si trasformano in macrofagi con un tempo d i sopravvivenza maggiore legato all'inibizione dei meccanismi di apoptosi (morte cellulare programmata). L'aumento dell'attività e della sopravvivenza dei macrofagi è mediato dai linfociti T citotossici mediante la secrezione di interferone-ɣ (IFN-ɣ). Recenti acquisizioni hanno permesso d i dimostrare come i macrofagi intervengano nei meccanismi che regolano la resistenza al trattamento con corticosteoridi nella maggior parte dei pazienti con BPCO. I corticosteroidi, infatti, non sono in grado si sopprimere l'infiammazione, inclusa la produzione di citochine, chemochine e proteasi. Tale resistenza sembra legata alla ridotta attività intramacrofagica dell'enzima istone deaerasi che è necessario nel mediare l'inattivazione dei geni proinfiammatori da parte dei glucocorticoidi. L'inattivazione della istone deacilasi sembra essere determinata dall'abnorme stress ossidativo che si riscontra nella BPCO.

Gli eosinofili

Gli eosinofili costituiscono la popolazione cellulare predominate nella patogenesi dell'asma bronchiale. Nella BPCO sono stati riscontrati elevati livelli di eosinofili solo nelle forme di sovrapposizione con l'asma (overlap syndrome) e sembrano essere correlati alla positiva risposta ai corticosteroidi in questo sottogruppo di pazienti con BPCO.

I linfociti

I linfociti T svolgono un ruolo centrale nei processi infiammatori e immunitari che sottendono la BPCO. È stato possibile riscontrare un elevato numero d i linfociti T a livello delle vie aeree centrali, periferiche e a livello parenchimale. Il sottotipo di linfociti che aumenta maggiormente in corso d i BPCO è rappresentato dai linfociti CD8+ . Esiste inoltre una correlazione diretta tra i l numero di cellule T presenti e i l grado d i distruzione alveolare nell'enfisema e d i ostruzione al flusso aereo nella bronchite cronica ostruttiva. Anche i fumatori asintomatici presentano un maggior numero di cellule T a livello polmonare ma i l fenotipo CD8+ risulta significativamente aumentato solo nei pazienti con BPCO con inversione del rapporto CD4+/CD8+ . Le cellule T con fenotipo CD8+ nei pazienti con BPCO risultano fortemente attivate e si localizzano a livello delle pareti delle piccole vie aeree, e nei pazienti con malattia particolarmente severa si organizzano in formazioni follicolari circondando i linfociti B. Gli intimi meccanismi che regolano la maggiore espressione di cellule T con fenotipo CD8+ rispetto alle cellule CD4+ non sono del tutto conosciuti. Certamente esistono dei meccanismi di attivazione linfocitaria specifici che determinano tale prevalenza a livello del microambiente degli organi linfoidi a seguito di un'attivazione antigenica specifica. Le chemochine prodotte dai linfociti CD8+ sono tipiche del pattern Th1 e conseguenti a un'attivazione antigenica specifica che si realizza a livello polmonare. La stimolazione cronica determina l'instaurarsi di meccanismi di automantenimento della risposta immune e conseguentemente della risposta infiammatoria. Le citochine maggiormente prodotte dai linfociti CD8+ sono l'IFN-ɣ e il TNF-α. LTFN-ɣ media l'attivazione dei macrofagi mediante l'espressione del ligando CD40 mentre il TNF-α media la migrazione leucocitaria. Da quanto detto si comprende come i l processo infiammatorio cronico che conduce alle alterazioni anatomopatologiche e funzionali tipiche della BPCO non possa essere considerato dipendente da un unico pattern cellulare. Ogni cellula possiede un ruolo nel contesto di un processo infiammatorio e immunitario molto complesso. Tutte le cellule coinvolte cooperano mediante comunicazioni affidate alle citochine e alle chemochine. In questo contesto i linfociti T presentano un ruolo centrale nel guidare tali processi mentre le altre cellule costituiscono gli effettori che attivano i l processo infiammatorio e mediante meccanismi di feedback mantengono viva la risposta immunitaria da parte delle stesse cellule T.

Mediatori dell'infiammazione

Molteplici mediatori dell'infiammazione sono implicati nella patogenesi della BPCO, tra questi vi sono mediatori lipidici, radicali liberi, citochine, chemochine e fattori di crescita. Tra i mediatori lipidici le prostaglandine (PGE) e i leucotrieni sono stati rilevati in elevati livelli sia nello sputo indotto sia nell'aria esalata e condensata di pazienti con BPCO. In particolare, tra le prostaglandine la PGE2 e la PGF2 vengono riscontrate in elevati livelli a seguito dell'attivazione dell'enzima ciclossigenasi 2 da parte delle citochine proinfiammatorie. Tra i leucotrieni, a differenza dell'asma, non vengono interessati i cisteinil leucotrieni bensì TLTB4, che è un potente fattore chemotattico nei confronti dei granulociti neutrofili. Lo stress ossidativo si realizza quando vi è uno squilibrio tra l'eccessiva produzione d i specie reattive dell'ossigeno (Reactive Oxygen Species, ROS) e fattori protettivi antiossidanti. I ROS agiscono determinando un'importante azione lesiva nei confronti delle strutture cellulari a livello di lipidi, proteine e DNA nucleare. Lo stress ossidativo costituisce un elemento di fondamentale importanza nella patogenesi della BPCO. L'origine dei ROS è sia esogena sia endogena. La sorgente esogena più significativa è contenuta nei prodotti di combustione del fumo di sigaretta mentre se si considera la sorgente endogena tutte le cellule infiammatorie e strutturali attivate nella BPCO sono in grado di produrre ROS che agiscono amplificando il processo infiammatorio e partecipando attivamente ai meccanismi che conducono alla distruzione parenchimale. La produzione d i ROS viene contrastata dalla presenza a livello polmonare di fattori antiossidanti protettivi.  Recentemente è stato osservato che lo stress ossidativo non resta compartimentalizzato a livello respiratorio ma risulta presente e valutabile anche a livello sistemico. Lo stress ossidativo sistemico risulta implicato nella patogenesi delle complicanze sistemiche della malattia. Anche lo stress ossidativo legato al metabolismo di nitrati risulta essere implicato nella patogenesi della BPCO. La possibilità di misurare l'ossido nitrico esalato (eNO) ha consentito di stabilire l'esistenza di meccanismi di danno legato allo stress dei nitrati che certamente risulta implicato nella patogenesi dell'asma e recenti evidenze confermano la possibilità di utilizzare tale marcatore nel valutare il grado di controllo della malattia. Nella BPCO i risultati sono controversi. I primi studi evidenziarono come l'eNO fosse ridotto e tale evidenza è stata correlata all'azione del fumo d i sigaretta. La recente possibilità di diversificare la provenienza dell'eNO dalle vie aeree centrali o periferiche ha consentito di dimostrare che nei pazienti con BPCO l'eNO aumenta a livello periferico e non a livello centrale, a testimonianza che in questa malattia vengono interessate le vie aere distali e i l parenchima polmonare. Lo stress ossidativo determina una significativa alterazione di tutte le strutture cellulari con l'alterazione della configurazione proteica che può condurre alla formazione di neoantigeni i quali danno luogo a un'alterata risposta immune che, una volta innescata, si automantiene e può determinare le alterazioni tipiche della malattia. Tra le citochine infiammatorie 0 TNF-a e 1TL-6 sono i mediatori più studiati nella BPCO. D TNF-a è implicato nella cachessia e nell'apoptosi delle cellule muscolari riscontrabile nelle fasi avanzate della malattia. Le chemochine sono piccole citochine ad attività chemotattica, deputate quindi, a richiamare e attivare le cellule infiammatorie e sono innumerevoli quelle implicate nei meccanismi infiammatori e immunitari che  sottendono la BPCO. Di grande interesse è la scoperta che i recettori di tali chemochine sono legati alle proteine G. Tale scoperta ha, infatti, aperto la strada alla sintesi di specifici antagonisti che potrebbero avere in futuro un ruolo terapeutico nel trattamento della malattia. Tra i fattori di crescita quelli che giocano un ruolo importante sono rappresentati dalla famiglia dei TGF e dai fattori di crescita per l'endotelio vascolare Vascular Endothelial Trasforming Growth Factors, VEGF). Il TGF-α gioca un ruolo fondamentale nell'indurre la fibrosi peribronchiolare tipica delle vie aeree periferiche ed è in grado di ridurre la risposta ai broncodilatatori agendo sui recettori specifici. Il TGF-α agisce, invece, regolando l'ipersecrezione mucosa tipica della brochite cronica. I VEGF, invece, risultano implicati nel rimodellamento vascolare riscontrabile nella BPCO.

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