Tumori del mediastino

appunti del dott. Claudio Italiano 

Cfr anche sindrome mediastinica

 

Neoplasie primitive del mediastino

La patologia neoplastica rappresenta infatti la patologia di gran lunga più frequente del mediasti¬no: il 90% circa nelle casistiche chirurgiche che comprendono anche le cisti, l'1% di tutti i tumori ed il 30% di quelli del torace. L'analisi di una larga casistica, 10.000 soggetti apparentemente sani, ha comunque identificato un solo soggetto con un tumore mediastinico primitivo.
Si tratta di patologia che ha confini incerti perché non comprende soltanto le neoplasie che originano dai tessuti costituenti il mediastino ma anche quelle degli organi e strutture che il mediastino include o che gli sono contigue. Neoplasie che finiscono per espandersi soprattutto nel contesto mediastinico compromettendo struttura e funzioni degli organi che lo occupano. Vengono inclusi anche i processi neoplastici di alcuni organi mediotoracici (timo, linfonodi, nervi) mentre si escludono i tumori dell'esofago, della trachea, dei bronchi e quelli delle pareti, i tumori pleuro-polmonari, ossei e del diaframma.
Se si escludono anche le neoplasie linfatiche, la metà dei tumori insorge nel mediastino anteriore ed il 40% nel mediastino posteriore; prevalgono inoltre le forme benigne su quelle maligne, le quali ultime costituiscono soltanto il 20%.
Anche l'età del paziente è fattore che incide in modo significativo:
- nell'infanzia sono infatti molto più frequenti i tumori del timo ed i tumori neurogeni, con pre-valenza delle forme maligne;
- le neoplasie che derivano dal tessuto linforeticolare e quelle embrionarie hanno un'incidenza pressoché eguale nell'età infantile e nell'età adulta.
Fra le neoplasie metastatiche la più frequente, il carcinoma polmonare (carcinoma indifferenziato a piccole cellule o carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato), detiene senz'altro il primato. Il mediastino può essere infiltrato, per contiguità, anche da tumori esofagei, tracheali, della parete toracica, delle vertebre. Le metastasi linfonodali, oltre che dalle neoplasie polmonari, possono originare da tumori della mammella, della tiroide, del rinofaringe, del rene, della prostata e del testicolo.
Sulla base delle numerose statistiche della lette-ratura, considerando la frequenza ed il comportamento biologico, è possibile suddividere i tumori primitivi del mediastino secondo lo schema proposto nella tabella seguente.

Nei tumori del timo si può determinare la sindrome della vena cava superiore, con compressione ed edema e cianosi di testa, colo e torace.

Tipi di tumori del mediastino

Tumori linfatici 35% (sempre maligni)
Tumori neurogeni 23% (benigni 20, maligni 3)
Tumori disembriogenetici 18% (benigni 14, maligni 4)
Tumori del timo 9,5% (benigni 6, maligni 3,5)
Tumori connettivali: lipomi, fibromi, miomi, condromi
osteomi, xantomi, mixomi - 8,5% -: benigni 4,5; maligni 4
Linfangiomi, emangiomi ed angiosarcomi 2,5%
Altri tumori maligni 3,5%
 

Lesioni proliferative benigne


La patologia tiroidea proliferativa nel conteste del mediastino è rara e rappresentata, quasi esclusivamente, da iperplasia nodulare tiroidea: lo "struma mediastinico"  può raggiungere anche dimensioni notevoli e provocare disturbi da compressione. E' processo iperplastico che dalla tiroide può estendersi fino al mediastino; ma può insorgere anche da nidi di ectopie mediastiniche di tessute tiroideo che condividono la patologia: della tiroide. Il rischio per carcinoma tiroideo primitivo del mediastino è remoto e statisticamente irrilevante.
Eventi della patologia proliferativa delle paratiroidi possono insorgere nel mediastino antere-superiore per l'origine embrionaria che le paratiroidi condividono con il timo: infatti le paratiroidi durante lo sviluppo embrionario, possono seguire l'abbozzo timico e collocarsi così in sede ectopica La lesione proliferativa di maggior rilievo è rappresentata dall'adenoma paratiroideo che, localizzate nel mediastino, oltre agli eventuali sintomi di massa, di solito genera il quadro dell'irerparatiroidismo primario. Eventualità da considerare sempre quando, per un compleso clinico di iperparatiroidismo, sia stata negativa la ricerca nelle sedi anatomiche proprie delle paratiroidi. Morfologicamente ha i caratteri citologici e strutturali dell'adenoma delle paratiroidi, mentre le dimensioni possono essere maggiori in rapporto con il momento della sua identificazione, in genere tardivo.

Neoplasie mesenchimali

Rappresentano il 9% circa delle neoformazioni mediastiniche; l'elenco delle neoplasie mesenchimali localizzate nel mediastino potrebbe essere .ungo ma si tratta di forme estremamente rare e di rilevanza clinica scarsa.
I lipomi sono i più frequenti tumori connettivali benigni del mediastino (2% circa delle neoplasie mediastiniche). Le sedi più frequenti corrispondono ai depositi di grasso (loggia timica e faccia superiore del diaframma, in prossimità delle inserzioni Kerno-costali). Perciò i lipomi occupano preferibilmente la azione antero-superiore del mediastino.
Di dimensioni variabili, e spesso notevoli, hanno forma ovoidale o rotondeggiante, consistenza molle-elastica, colore pallastro, aspetto lobulato della superficie di sezione. Perfettamente capsulati e facilmente enucleabili; crescono molto lentamente e, di solito, non danno complicanze. Il lipoma può essere voluminoso e contrarre stretti rapporti con i visceri vicini, in particolare con le pleure, tanto da rendere difficile l'asportazione chirurgica.
Il liposarcoma è neoplasia mesenchimale maligna che tende a recidivare e che genera infiltrazione locale (possibili anche le metastasi ai polmoni). La localizzazione mediastinica è una delle sedi interessate quando il processo assuma carattere di malattia muticentrica con localizzazioni anche in sede retroperitoneale o alla coscia.
Istologicamente oltre alle classiche forme costituite da tessuto adiposo maturo, esistono rare forme immature (ma ugualmente maligne) in cui i lipoblasti, dotati di nucleo scuro ed in genere eccentrico, hanno il citoplasma colmo di voluminosi vacuoli di grasso. La massa tumorale, ben isolata e capsulata, ha un colorito giallo-bruno. Per le analogie strutturali con il «grasso bruno» proprio dei ratti e di altri roditori (cosiddetta ghiandola ibernale), questi tumori sono stati denominati ibernami. La presenza, tra i gruppi di cellule cariche di vacuoli lipidici, di una rete collageno-reticolare ricca di capillari, conferisce alla formazione un spetto simile a quello di una ghiandola endocrina.
Il tumore fibroso solitario (TFS) è lesione neo-plastica, di natura mesenchimale, affatto caratteristica della sede mediastinica, anche se di eccezionale riscontro. Le indagini immunofenotipiche attuali dimostrano l'origine dallo stroma mediastinico o sub-mesoteliale. Si può manifestare sia come massa apparentemente intra-polmonare che come neoformazione mediastinica. La prognosi è favorevole, in quanto si tratta di una neoplasia benigna, a crescita espansiva, spesso rivestita da capsula. Questi caratteri ne rendono possi¬bile la rimozione radicale. Le varianti prive di cap¬sula possono recidivare.
Dal punto di vista immunofenotipico il TFS esprime, oltre alla vimentina (marcatore non speci¬fico di neoplasia mesenchimale), il CD34 e la molecola anti-apoptotica BCL-2.
I fibromi, pure rari (2% dei tumori benigni del mediastino), sono neoplasie connettivali che possono raggiungere un volume piuttosto rilevante (il diametro è spesso superiore a 20 cm). Hanno caratteri di massa rotondeggiante, mammellonata o leggermente bitorzoluta, bianco-grigiastra, ben circoscritta e capsulata. Caratteri macroscopici distintivi sono la durezza lignea e l'aspetto fascicolato, con formazione di vortici, della superficie di sezione. Non esistono sedi elettive, ma la localizzazione più frequente è nel mediastino postero-superiore (paravertebrale).
I fibrosarcomi hanno una frequenza doppia rispetto ai fibromi, dai quali si distinguono per:
• l'insorgenza in età giovanile;
• la minor consistenza delle masse;
• la loro tendenza a dare invasione distrettuale.
Le metastasi a distanza sono rare. L'accrescimento è di solito lento; tuttavia possono comprimere strutture mediastiniche.
Di eccezionale riscontro sono gli xantomi di colore giallastro ed i mixomi, riconoscibili per il caratteristico aspetto gelatinoso. Il mixosarcoma è ancora più raro.
I tumori vascolari più frequenti sono i linfangiomi: si distingue una varietà cervico-mediastinica (che dal collo si pro¬paga al mediastino antero-superiore) ed una esclusivamente mediastinica (a sede posteriore, spesso in comunicazione con il dotto toracico). Il loro decorso è benigno e l'evoluzione lenta. Raramente evocano segni da compressione.
Gli emangiomi nell'adulto sono più rari dei linfangiomi e più frequenti nella età infantile (9% circa dei tumori mediastinici dell'infanzia). Di origine amartomatosa, si tratta spesso di forme miste (angio-lipomi, fibro-angiomi). Esiste una varietà maligna (emangioma maligno o angiosarcoma) che dà metastasi precoci per via ematica ai polmoni, fegato, ossa e per via linfati¬ca ai linfonodi satelliti.

Tumori linfocitici

Linfomi. Il mediastino anteriore, ed il suo comparto medio, sono i distretti in cui prevalgono le neoplasie della serie linfatica: il 30-40% delle neoformazioni mediastiniche dell'adulto e circa il 50% di quelle infantili sono neoplasie linfatiche che insorgono nei linfonodi della sede. Sono anche i tumori mediastinici che realizzano i maggiori ingombri del mediastino. I linfomi da soli costituiscono circa il 15-20% di tutti i tumori mediastinici.
Più frequenti sono il linfoma di Hodgkin ed il linfoma non Hodgkin a grandi cellule primitivo del mediastino. Relativamente frequente è anche il linfoma linfoblastico "T cell precursor" che incide soprattutto nell'infanzia. Altre varianti, nel complesso eccezionali, sono il linfoma follicolare, il linfoma anaplastico, il linfoma a "cellule della zona marginale".
L'aspetto macroscopico della maggior parte di queste neoplasie è caratterizzato da masse voluminose, alquanto bitorzolute, in cui si possono comunque riconoscere formazioni nodulari. Dato di fatto che rende ragione del riscontro radiologico che segnala un'ombra mediastinica di forma ovoidale o trapezoide, leggermente bernoccoluta piuttosto che policiclica. È assai spiccata la predilezione per i linfonodi della sezione mediastinica superiore pretracheale (perciò è spesso difficile escludere, nell'infanzia, l'origine timica della neoplasia).
È patologia che pone problemi di diagnosi differenziale non solo con altre neoplasie mediastiniche -timoma, carcinomi soprattutto embrionali, localizza-zioni di leucemie, le forme monoblasica acuta e mielomonocitica in particolare, il carcinoide, ma anche i diversi istotipi di linfomi. È diagnosi che in genere richiede il sussidio di esami citologici da agospirazione o istologici su biopsie prelevate per toracoto-mia, eventualità già richiamate all'inizio del capitolo.
Il linfoma di Hodgkin interessa i linfonodi mediastinici nel 10-20% di tutti i tumori della regione (il 40% circa delle adenopatie maligne primitive); rare invece le localizzazioni isolate (5% eira La diffusione del processo linfogranulomatosc segue di solito un decorso discendente e si propaga a partire dai linfonodi latero-cervicali (più raramente da quelli ascellari), fino alla catena latero-tracheale. In minor misura sono colpiti anche i linfonodi situati davanti e al lato opposto della trachea risultandone una adenopatia asimmetrica. Nelle localizzazioni mediastiniche isolate, invece, il processo si manifesta più spesso a carico di un solo linfonodo o di un esiguo gruppo linfonodale. Tra le forme appena considerate, abbiamo il ganglioneuroma, costituito da una commistione di elementi maturi gangliari e di cellule fusate di tipo schwanniano.
La prognosi delle neoplasie del sistema simpatico è strettamente correlata al grado di differenziazione; queste neoplasie, quando localizzate nel mediastino, sonu in genere più differenziate rispetto alla loro controparte retroperitoneale: rilievo che consente di formulare una prognosi migliore.
I tumori di derivazione dalle guaine dei nervi periferici costituiscono il 64% dei tumori neurogeni del mediastino.
Comprendono le abituali forme benigne (neurinomi  ed i neurofibromi), nonché rare forme maligne (8%: neurinomi maligni e neurofibrosarcomi). I neurofibromi del mediastino possono essere espressione di una neuro-fibromatosi di Recklinghausen. Fra i tumori dalle guaine dei nervi perife¬rici vanno ricordati: lo schwannoma, il neurofibroma e il tumore maligno delle guaine dei nervi periferici. Per lo più sono forme asintomatiche e di riscontro casuale. Le forme maligne insorgono più di frequente nel corso della neurofibromatosi, tipo I.
I tumori di derivazione dai paragangli o para-gangliomi insorgono nei paragangli aortico-polmonari situati nel mediastino anteriore oppure nei paragangli aortico-simpatici situati nel mediastino posteriore.
In genere, non essendo funzionanti, non causano i complessi sintomatologici. Soltanto i paragan-gliomi del mediastino posteriore possono causare quadri clinici di ipertensione arteriosa. I paragangliomi insorgono nei paragangli aortico-polmonari (mediastino anteriore) o in quelli aortico-simpatici (mediastino posteriore). Di solito non sono funzio-nanti; i paragangliomi posteriori possono essere talvolta responsabili di quadri di ipertensione arteriosa, analogamente ai loro corrispettivi della sede surrenalica. Sono considerate complessivamente neoplasie benigne; il comportamento clinico, tuttavia, può essere aggressivo in circa il 50% dei casi e infiltrare i visceri vicini.

Tumori disembriogenetici (disembriomi)

Come per le cisti, si distinguono forme omopla-stiche ed eteroplastiche.
I tumori disembriogenetici omoplastici comprendone oltre le cisti disontogenetiche omoplastiche già considerate, talune rare neoformazioni mediastiniche definite come adenoma bronchiale congenito (v. polmone), termine improprio dato che si tratta di processo malformativo. Capsulati e separati dall'albero bronchiale, da cui ontogeneticamente derivano, possono raggiungere dimensioni notevoli (fino a quelle di una noce di cocco).

I tumori disembriogenetici eteroplastici

meglio definibili come tumori a cellule germina del mediastino comprendono varianti benigni maligne:
- Forme benigne, a) i teratomi maturi benigni che possono assumere: struttura cistica, le cisti der-moidi, oppure solida; i teratomi solidi maturi t b) i teratomi immaturi che, per la maggie: parte, sono pure varianti benigne;
- accanto a questi quadri anatomopatologici il mediastino, fra i diversi distretti dell'organismo e dopo le gonadi, è quello in cui insorgono, con frequenza significativa, le varianti maligne.
I tumori disembriogenetici eteroplastici sono sempre unici e possono raggiungere dimensioni notevoli (fino a una testa di adulto); è anzi criterio clinico sospettare la natura teratomatosa di un tumore del mediastino quando la sua massa sia singolarmente voluminosa; regola questa che vale soprattutto per le forme benigne che, per il loro lento accrescimento, possono appunto raggiungere dimensioni ragguardevoli.
Vengono scoperti per lo più in età giovanile (tra i 15 e i 30 inni). E preferito il sesso femminile (in cui le cisti dermoidi prevalgono sulle forme solide).
L'aspetto macroscopico è quello di una massa, che molto spesso raggiunge volumi anche considerevoli; ha forma irrego-jre e bernoccoluta. È neoplasia prevalentemente solida con superficie di sezione roseo-grigiastra o giallastra, di regola ben delimitata. In genere comprende vaste aree emorragiche e necrotiche.
Spesso si instaurano aderenze col pericardio e con i grossi vasi della base del cuore, connessioni tali che possono rendere assai difficile la asportazione chirurgica totale. La perforazione delle forme cistiche non è rara ed avviene nei bronchi o nei polmoni, raramente nel pericardio, nelle cavità pleuriche; eccezionale è il superamento della parete dell'aorta.
I tumori germinali maligni, nella regione del mediastino, incidono con frequenze che superano quelle degli altri distretti extragonadici in cui di solito si insediano le neoplasie maligne a cellule germinali (retroperitoneo, regione sacro-coccigea, sistema nervoso centrale). Quasi 1/5 di queste neoplasie del mediastino dell'adulto ed 1/4 di quelle dell'infanzia si insediano nel mediastino anteriore, fra lo sterno ed il cuore.
Nell'infanzia prevalgono le forme teratomatose. Nel 12% circa dei casi i disembriomi del mediastino, quasi esclusivamente nel sesso maschile e nella giovane età, hanno comportamento maligno. La malignità può essere esplicita fin dall'esordio (teratoblastomi o teratomi embrionali a rapido accrescimento) oppure esprimersi con il tempo - 28% dei casi -. Oltremodo rara è la « degenerazione » maligna delle cisti dermoidi, evento in cui la neoplasia assu¬me i caratteri clinicopatologici del coriocarcinoma. Non si hanno dati, consolidati e certi, sulla etiologia di queste neoplasie, ma è dato acquisito che le varianti non seminomatose sono relativamente più frequenti
Le forme istologiche con cui si presentano le varianti maligne sono: i seminomi, i tumori a cellule germinali non seminomatose, il coriocarcinoma, il tumore del sacco vitellino, i tumori a cellule germinali miste, il poliembrioma, il carcinoma embrionale, il teratoma maligno intermedio ed il teratocarcinoma.
La frequente incidenza di queste neoplasie nel contesto del mediastino può trovare giustificazione nelle modalità dello sviluppo degli organi genitali che comporta la presenza/diffusione, nel mediastino stesso, dei precursori delle cellule germinali che, nel corso dell'embriogenesi, migrano dal sacco vitellino lungo le creste germinali.
Sebbene i tumori germinali non seminomatosi comportino una prognosi più severa di quella dei seminomi, alcuni dati, genetici ed epigenetici di recente acquisizione, sostengono il criterio che la maggior parte dei tumori mediastinici a cellule ger-minali abbiano in comune, con i tumori a cellule seminali delle gonadi, lo stesso citotipo primitivo dell'epitelio germinale. Infatti è, oggi, accettato il criterio che i tumori a cellule germinali del mediastino abbiano in comune, con le gono nelle gonadi, la loro derivazione da una stessa cellula staminale somatica.
La classificazione di queste neoplasie riproduce quella delle varianti gonadiche, alla quale pertanto si fa riferimento (si vedano i capitoli relativi).
Non si hanno dati certi sulla loro etiologia ma il rischio di maggiore incidenza, per le varianti non seminali mediastiniche, è per i portatori della sin-drome di Klinefelter. Pur non essendo stata ancora chiarita la eziologia, è stato però identificato il legane con il genotipo (47XXY).
Dato che pare significativo per il fatto che nei soggetti portatori di genotipi diversi - mosaici -non si osserva aumento del rischio per queste neoplasie.

Circa le espressioni immunocitochimiche, Suster e coll, hanno riscontrato che i seminomi mediastinici esprimono, con frequenza maggiore CAMS 2 (80%), cheratine (68%), PLAP (93%), e vimentina (70%); quelli gonadici testicolari hanno invece percentuali di espressione significativamente inferiori: CAMS (21%), cheratine (0%), PLAP (50%) e vimentina (40%). Differenze ritenute dagli AA indicative di un maggior grado di differenziazione dei seminomi mediastinici.
Sul piano pratico, e per le esigenze clinico-terapeutiche, si può ritenere assodato che il valore della definizione dell'istotipo dei tumori germinali è rilevante perché i seminomi veri del mediastino, se correttamente trattati, hanno una prognosi favorevole con sopravvivenze pari al 90% a 5 anni.
Quando funzionanti, il corionepitelioma in particolare, sostengono i complessi sintomatologici discrinici propri di questa neoplasia.
Le metastasi raggiungono per contiguità le pleu¬re, i polmoni ed il pericardio; per via linfatica i lin¬fonodi regionali; per via sanguigna i polmoni, il fegato, i surreni, le meningi, il cervello ed il midollo osseo.
Delle varianti istologiche meglio definite in que¬sta sede vengono soltanto richiamate le forme di maggior rilievo clinico, mentre i dettagli anatomo-patologici delle stesse sono descritti nei capitoli relativi. I quadri più importanti sono:
• il carcinoma embrionale formato da cellule di aspetto epiteliale, dotate di abbondante citopla¬sma granuloso, in pratica simile a quello degli elementi germinali primitivi;
• il corionepitelioma primitivo del mediastino, forma rara, monodermica, di disembrioma maligno, ha significato sicuramente tera-tomatoso nel sesso maschile, in cui compare con maggior frequenza (85% dei casi). Si riconosce per gli eventi di differenziazione trofoblasticacito e sincizio trofoblastica, nonché di trofoblasto intermedio - con quadri microscopici del tutto sovrapponibili a quelli delle localizzazioni gonadiche primitive;

Seminoma mediastinico, istologia, con infiltrati infiammatori e colorazione con PAS che evidenzia il glicogeno delle cellule tumorali

• il seminoma mediastinico primitivo, del quale è accertata la natura teratomatosa, sia per la costante integrità dei testicoli, sia perché in qualche caso è stata documentata la sua derivazione di teratomi classici; è neoplasia che può comprendere anche componenti maligne differenziate, sarcomatose, epiteliali ed anche linfomatose;
• nelle neoplasie germinali con componenti maligne di elementi emopoietici  è possibile il riscontro di componenti maligne di cellule delle varie serie ematiche, associate anche con eventi leucemici sia di cellule linfatiche che mieloidi;
• i tumori del sacco vitellino si presentano con quadri microscopici istologici complessi che ripetono, in qualche modo, le strutture mesenchimali del sacco vitellino normale.

Neoplasie Metastatiche

Sono molto frequenti e costituiscono circa il 22% dei tumori mediastinici.
Nella quasi totalità dei casi si tratta di metastasi di carcinomi, mentre sono eccezionali quelle dei sarcomi.
I linfonodi interessati dalle metastasi finiscono per fondersi generando una o più masse dure, omogenee, bianco-lardacee, che sono tanto,maggiori quanto più tardivo è il loro riconoscimento. Le localizzazioni sono diverse, come i quadri clinico-patologici da compressione/infiltrazione che ne conseguono.
Le metastasi possono provenire da:
- tumori maligni della regione toracica:
• carcinomi bronco polmonari che si diffondono ai linfonodi mediastinici, talora prima di essere clinicamente apprezzabili;
• carcinomi dell'esofago;
• neoplasie pleuriche e del mediastino;
• linfomi
- carcinomi delle regioni para-mediastiniche: mammari in particolare i quali, se non trattati tempestivamente, possono raggiungere il mediastino nel 30-40% dei casi);
- carcinomi di organi lontani come quelli delle vie digerenti e dello stomaco in specie, quelli del pancreas, della prostata, dei testicoli (seminomi e corionepiteliomi) e dell'utero;
- sarcomi ;
- teratomi maligni, teratocarcinomi
 

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