Tumori endocrini

appunti del dott. Claudio Italiano 

 altri tipi di tumori del tenue

Lo stomaco rappresenta una sede non infrequente di tumori endocrini (circa il 30% dei tumori endocrini G-I [gastrointestinali] insorge nello stomaco). L'indagine endoscopica ha reso più frequente la diagnosi di tali tumori e delle relative condizioni preneoplastiche. La grande maggioranza dei tumori endocrini dello stomaco origina nella mucosa ossintica e deriva dalle ECL; molto rare sono invece le neoplasie producenti gastrina, somatostatina o serotonina. Sebbene  la maggior parte delle cellule a gastrina risieda nell'antro, i tumori a cellule a gastrina sono eccezionali nello stomaco, essendo invece più frequenti a livello pancreatico e duodenale. Tra i tumori endocrini ben differenziati la maggioranza (> 75%) si associa a gastrite cronica atrofica della mucosa ossintica (cosidetta gastrite atrofica autoimmune) e hanno un comportamento biologico benigno (carcinoidi a cellule ECL di tipo I): il meccanismo patogenetico attraverso il quale insorgono tali neoplasie è legato all'atrofia delle cellule parietali che comporta acloridria, cui consegue una costante ipergastrinemia; a sua volta, la gastrina esercita un'azione trofica sulle cellule ECL che diventano iperplastiche, in questo contesto possono svilupparsi anche alterazioni displastiche o neoplastiche (tumori endocrini ben differenziati o carcinoidi). Un analogo meccanismo patogenetico (ipergastrinemia prolungata) sta alla base dei carcinoidi a cellule ECL di tipo II che insorgono nei pazienti affetti da MEN 1 e con sindrome di Zollinger-Ellison. Molto più rari sono i tumori endocrini dello stomaco non associati a ipergastrinemia: carcinoidi a cellule ECL di tipo III o sporadici e carcinomi endocrini poco differenziati.

Carcinoidi a cellule ECL di tipo I e II

Si tratta di neoplasie gastrino-dipendenti che interessano la mucosa ossintica in forma di noduli multipli, di regola inferiori ai 5 mm; essi insorgono in un contesto di iperplasia delle cellule ECL. La struttura è quella tipica dei tumori del sistema endocrino diffuso: cordoni, trabecole, microtubuli costituiti da cellule ben differenziate, argentofile e contenenti istamina. Il comportamento biologico è di regola benigno, la crescita lenta, l'invasione limitata a mucosa e/o sottomucosa. Solo rari casi con dimensioni > 1 cm, elevato indice mitotico o invasione vascolare possono mostrare un comportamento più aggressivo.

Carcinoidi a cellule ECL di tipo III (sporadici) e carcinomi endocrini poco differenziati

Non si associano a condizioni che comportano ipergastrinemia e mostrano un comportamento maligno (ad alto grado nelle forme poco differenziate). Rispetto ai tumori precedenti, queste neoplasie producono delle masse discrete, uniche e sostanzialmente non diverse dai comuni carcinomi dello stomaco. L'atipia citologica è evidente. Di regola vengono scoperti per sintomi "da massa" quali stenosi, sanguinamento ecc. mentre è assai raro che essi si accompagnino a sintomi di tipo endocrino (sindrome da carcinoide atipica). La prognosi dei carcinomi endocrini poco differenziati non è diversa da quella dei carcinomi gastrici non endocrini e il decorso è caratterizzato da recidive e metastasi a distanza. La sindrome da carcinoide è una sindrome paraneoplastica causata dalla sregolata secrezione di ormoni (come serotonina, istamina, callicreina) da parte di cellule neoplastiche. I tumori che possono causare questa sindrome sono quelli neuroendocrini, in particolare quelli originanti dall'ileo. Si possono avere vampate cutanee, crampi addominali e diarrea. Dopo diversi anni, si può sviluppare una valvulopatia cardiaca destra. La sindrome è dovuta a sostanze vasoattive (tra le quali serotonina, bradichinina, istamina, prostaglandine, ormoni polipeptidici) secrete dal tumore, che è tipicamente un carcinoide metastatico intestinale. La diagnosi viene fatta in base alla clinica e con la dimostrazione di un'aumentata escrezione urinaria di acido 5-idrossiindolacetico.

Fisiopatologia

La serotonina, agendo sulla muscolatura liscia, provoca diarrea, coliche e malassorbimento. L'istamina e la bradichinina, a causa degli effetti vasodilatatori, sono responsabili delle vampate (flushing). Non è ancora chiarito il ruolo delle prostaglandine e di altri ormoni polipeptidici, talora prodotti da cellule paracrine; talvolta, in presenza di carcinoidi, si riscontrano elevati livelli di gonadotropina corionica e di polipeptide pancreatico. Alcuni pazienti sviluppano una fibrosi endocardica destra, che determina stenosi polmonare e insufficienza tricuspidale. Le lesioni cardiache sinistre, che sono state descritte nei carcinoidi bronchiali, sono rare poiché la serotonina viene degradata nel passaggio attraverso i polmoni.

Classificazione e aspetti clinici.

 I tumori neuroendocrini dell'intestino tenue sono un gruppo eterogeneo di neoplasie che presentano aspetti clinico-patologici differenti soprattutto per la sede di insorgenza, duodeno e digiuno prossimale, contro digiuno distale e ileo. In generale, indipendentemente dalla sede, le neoplasie possono essere ben differenziate (tumori neuroendocrini ben differenziati, in passato chiamati carcinoidi) o scarsamente differenziate e in questo caso sono sempre maligne e ad alto grado (carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati). La nomenclatura utilizzata dai vari autori per denominare queste neoplasie, non essendo uniforme, ha creato una certa confusione. Recentemente l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha unificato le varie terminologie e ha proposto un preciso sistema classificativo. Infatti questi tumori possono essere classificati, oltre che sulla base del fenotipo prevalente, anche sulla base della sindrome clinica iperfunzionale dovuta alla ipersecrezione ormonale (per esempio: sindrome di Zollinger-Ellison, sindrome da carcinoide). Per questo le neoplasie vengono distinte in funzionanti e non funzionanti. I tumori funzionanti vengono distinti dalla desinenza in "oma": gastrinoma, somatostatinoma, sulla base delle caratteristiche della sindrome clinica e dei livelli ematici degli ormoni specifici secreti. Fanno eccezione i tumori funzionanti a cellule enterocromaffini (EC) che vengono chiamati carcinoidi, perché la sindrome, ad essi associata, è quella del carcinoide. La sindrome iperfunzionale che caratterizza un tumore neuroendocrino ha un valore predittivo che spesso risulta maggiore rispetto alla tipizzazione morfologica della neoplasia stessa. Per le neoplasie non funzionanti, cioè non associate ad una sintomatologia clinica da ipersecrezione ormonale, si specifica il tipo cellulare prevalente presente nella neoplasia, che viene identificato definendo, con tecniche immunoistochimiche, l'ormone prodotto: per esempio "rumore neuroendocrino a cellule G secernenti gastrina". I pazienti con tumori non funzionanti non mostrano segni endocrini dovuti all'azione ormonale, ma comunque possono presentare quadri clinici dovuti alla massa tumorale (emorragia digestiva, occlusione intestinale, perforazione).  Gli aspetti clinici dei tumori funzionanti variano a seconda dell'ormone prodotto. I gastrinomi causano la sindrome di Zollinger-Ellison caratterizzata da ipergastrinemia, (ipersecrezione gastrica, ulcere peptiche); questi quadri sono causati di rado dai tumori endocrini gastrici a cellule ECL di tipo II (si veda paragrafo pertinente). La sindrome da carcinoide si presenta solo in pazienti con metastasi epatiche ed è caratterizzata dalla presenza di flushing, diarrea e, nelle fasi avanzate, da insufficienza cardiaca per la fibrosi endocardica e valvolare associata.

Tumori del duodeno e del digiuno prossimale

Aspetto microscopico di un tumore endocrino duodenale a cellule G, con organizzazione delle cellule del tipo a trabecole

I tumori neuroendocrini duodenali rappresentano circa il 22% di tutte le neoplasie endocrine gastrointestinali, mentre i tumori del digiuno prossimale sono rari (circa 1% di tutte le neoplasie endocrine gastrointestinali). I tumori più frequenti sono quelli a cellule G, che producono gastrina (62%), seguiti dai rumori a cellule D, che producono somatostatina (21%) e dai paragangliomi gangliocitici. È segnalata una lieve predilezione per il sesso maschile essendo l'età media di insorgenza attorno a circa 60 anni. Alcuni tumori hanno sedi di insorgenza preferenziali. I tumori non funzionanti a cellule a gastrina (cellule-G), che sono generalmente benigni e spesso reperti incidentali, sono localizzati in genere nella mucosa-sottomucosa del bulbo duodenale. Al contrario, i tumori a cellule G funzionanti (gastrinomi) interessano tutte le porzioni duodenali ed anche il digiuno prossimale. I gastrinomi possono essere molto piccoli (solo alcuni millimetri) e dare metastasi ai linfonodi regionali, malgrado le loro piccole dimensioni; inoltre sono spesso multipli quando si associano ad una sindrome MEN-1. I tumori a cellule a somatostatina (D), i paragangliomi gangliocitici, i carcinoidi a cellule EC e i carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati si localizzano principalmente nella seconda porzione del duodeno, specialmente nella regione ampollare. I tumori a cellule D invadono generalmente la tonaca muscolare e danno spesso metastasi ai linfonodi regionali. Questi tumori, contrariamente a quelli pancreatici, non inducono una sindrome da somatostatinoma, mentre possono comparire in associazione con una malattia di von Recklinghausen (neurofibromatosi di tipo I). I para-gangliomi gangliocitici, malgrado la loro localizzazione profonda nella parete duodenale, sono generalmente benigni. Sono molto rari i casi con metastasi linfonodali, solo della componente epiteliale, di questi tumori. I carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati sono tumori di grandi dimensioni, molto aggressivi, che invadono in profondità la parete e generalmente presentano metastasi al momento della diagnosi. Morfologia. Macroscopicamente i tumori sono di solito di piccole dimensioni in genere con diametro inferiore a cm 2. Si presentano come piccoli noduli di colore grigio localizzati nella mucosa e sottomucosa. Altre neoplasie possono avere un aspetto polipoide ed essere anche ulcerate in superficie. I carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati appaiono come lesioni spesso ulcerate, infiltranti in profondità. I tumori a gastrina tendono ad essere più piccoli dei tumori a somatostatina e dei paragangliomi gangliocitici. Avendo le varie neoplasie differenze nel quadro istologico vengono qui trattate distintamente.

Tumori a cellule G

Sono costituite da una prolife-razione di cellule ben differenziate, monomorfe che assumono strutture giriformi o trabecolari Loro caratteristica è l'intensa positività alla reazione argentofila di Grimelius; sono anche immuno-reattive per marcatori endocrini generali (sinaptofisina e cromogranine) e per la gastrina.

Tumori a cellule D

 

Aspetto microscopico di un tumore endocrino duodenale a cellule D, con organizzazione ghiandolare

Sono tumori che presentano un'architettura prevalentemente tubulo-ghiandolare. Nelle spazi ghiandolari sono presenti frequenti strutture laminate concentriche basofile, denominate corpi psammomatosi o psammomi. Psammomi si osservano solo raramente nelle forme pancreatiche. I tumori non presentano una significativa positività al metodo di Grimelius, ma sono intensamente positivi per la somatostatina.
 

Tumori a cellule EC.

 

Sono piuttosto rari nel duodeno e sono costituiti da cellule, disposte a formare nidi solidi, positive per la serotonina .
Paragangliomi gangliocitici. Questi tumori sono costituiti da tre differenti componenti: 1) le cellule fusate positive per la proteina S-100, che formano piccoli fasci; 2) cellule epiteliali con un'architettura a nidi solidi o trabecolare generalmente positive per la somatostatina o il polipeptide pancreatico ed infine 3) sparse cellule di tipo gangliare.

Tumori del digiuno distale e dell'ileo

Questi tumori hanno un'incidenza di 0,28-0,89 per 100.000 e rappresentano circa il 25% di tutti i tumori neuroendocrini gastrointestinali. Hanno uguale distribuzione nei due sessi essendo il picco di insorgenza fra la sesta e settima decade di vita. La maggior parte di questi tumori è rappresentata da neoplasie ben differenziate (carcinoidi) costituite da cellule EC secernenti serotonina / sostanza P oltre a una serie di fattori di crescita (fattori di crescita fibro-blastici, epatocitari, trasformanti a e 3, e altri).
>Morfologia. In circa il 25-30% dei casi i tumori sono multipli, di solito di piccole dimensioni con diametro di circa cm 1-1,5.
Macroscopicamente, appaiono come noduli di colore giallo che interessano la mucosa e la sottomucosa, anche se è frequente l'infiltrazione in profondità fino alla sierosa. Spesso è presente un'infiltrazione del mesentere capace di stimolare una reazione desmoplastica che può causare angolature delle anse e portare ad infarto intestinale. Non sono completamente note le cause di questa spiccata reazione desmoplastica. Recentemente si è ipotizzato che possano avere un ruolo i numerosi fattori di crescita prodotti dalle cellule neoplastiche.
Microscopicamente, i tumori mostrano una caratteristica architettura costituita da nidi solidi che sono ben demarcati, alla periferia, da una palizzata di cellule riccamente granulate ed intensamente immunoreattive per la serotonina oltre che per i marcatori neuroendocrini generali.

Trattamento

Sollievo dei sintomi
Alcuni sintomi, tra i quali le vampate, vengono alleviati dall'octreotide (che inibisce il rilascio della maggior parte degli ormoni) senza riduzione dell'acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA) urinario o della gastrina. Numerosi studi hanno evidenziato buoni risultati con l'octreotide, analogo della somatostatina a lunga durata d'azione. L'octreotide è il farmaco di scelta per il controllo della diarrea e delle vampate. Occasionalmente è riportata in letteratura l'efficacia del tamoxifene; l'interferone leucocitario (IFN-α) ha temporaneamente migliorato la sintomatologia.
Le vampate possono essere trattate anche con fenotiazine (p.es., proclorperazina 5-10 mg o clorpromazina da 25 a 50 mg PO ogni 6 h). Si possono utilizzare anche agonisti dell'istamina di tipo 2 (H2). La fentolamina (un α-bloccante) alla dose di 5-15 mg EV ha prevenuto le vampate indotte sperimentalmente. I corticosteroidi (p.es., prednisone 5 mg PO ogni 6 h) possono essere utili nelle gravi vampate causate da carcinoidi bronchiali.
La diarrea può essere controllata con la codeina, 15 mg PO ogni 4-6 h, la tintura di oppio 0,6 mL ogni 6 h, la loperamide 4 mg PO come dose 

Le altre cure sono chirurgiche ed altamente specialistiche per trattare il tumore di base.

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