Il tumore del polmone, tipi

appunti del dott. Claudio Italiano

Il carcinoma polmonare in persone che non hanno mai fumato si può sviluppare lo stesso ma ovviamente è innegabile la correlazione con il fumo e con esposizione ad inquinanti ambientali e sostanze carcinogene professionali, su un terreno di mutazioni genetiche che ne favorisce la crescita (vedi cause del tumore del polmone). L’incidenza è più alta nei paesi dove c’è tabagismo, abitudine al fumo e poi inquinamento atmosferico. Vedete che si tratta di neoplasia che insorge a 40 anni ed anche associata ad altri distretti, è chiaro che gli inquinanti interessano anche le mucose del cavo orale per cui quello che si respira passa anche per le mucose delle vie respiratorie e possiamo avere altre lesioni. Occorre pensare anche alle sostanze inalate in condizioni lavorative. Iniziano a dire 4800 composti, di cui 1200 sono potenziali cancerogeni e 60 cancerogeni effettive. L'OMS stima, ancora,  che il 25% dei carcinomi polmonari in tutto il mondo colpisca i non fumatori. Questa percentuale è probabilmente più vicina al 10-15% nei Paesi occidentali. Questi carcinomi colpiscono comunemente le donne sotto forma di adenocarcinoma. I tumori nei non fumatori tendono con maggior probabilità ad avere mutazioni EGFR (fattore di crescita epiteliale), e quasi mai mutazioni KRAS; le mutazioni TP53, per quanto comuni, si verificano meno frequentemente che nelle neoplasie correlate al fumo. Chiaramente poichè le lesioni tumorali originano dalle strutture del polmone, siano essi i bronchi o le strutture mesenchinali, avremo delle lesioni per degenerazione dei tessuti che costituiscono le varie strutture. Innanzitutto gli epiteli dei bronchi e le ghiandole mucipare  sono le strutture più interessate dalla genesi delle neoplasie: avremo carcinomi ed adenocarcinomi. Inoltre sotto l'insulto delle sostanze carcinogene l'epitelio va incontro a degenerazione squamosa, come se formasse uno strato squamoso protettivo, ma in realtà si formano delle perle cornee.  Dalle cellule dell’epitelio bronchiale prendono origine dai tipi di cellule che abbiamo visto. Dalle cellule dell’epitelio bronchiali pseudo stratificato prendono origine i carcinomi squamosi; dalla componente ghiandola presente, prendono origine gli adenocarcinomi, mentre dalle c. epiteliali neuroendocrine prendono origine i tumori a differenziazione neuroendocrina e questi si dividono in neoplasie a bassa malignità che sono i carcinoidi e fino ad arrivare ai carcinomi a piccole cellule

Dal punto di vista macro e microscopico

Aspetti macro e microscopici dei tumori

 Aspetti macroscopici dei tumori del polmone

Noi distinguiamo 2 forme cliniche, centrale e periferica.

La forma centrale prende origine dai bronchi di 1-2 3 ordine, poi abbiamo la forma periferica altro tipo che insorgere nei bronchioli respiratori ed alveolari, periferici rispetto all’albero. Le forme centrali sono i carcinomi del bronco principale che sciaccia la trachea, con interessamento linfonodi carenali. Allore le forme centrali hanno un aspetto endobronchiale oppure peribronchiali. I tumori perferici (25% dei casi) non presentano all’ispezione un apparente rapporto con l’albero bronchiale: si vedono delle forme tondeggianti che crescono in maniera graduale fino a diventare ciò che si definisce  “cancro a palla”. Sono forme con interessamento linfonodale più tardivo.

Aspetti microscopici dei tumori del polmone

Nella maggior parte dei casi sono tumori epiteliali maligni e ci sono un certo numero di istotipi dal punto di vista microscopico, a seconda della cellula progenitrice; per es. la cellula d’origine, per es. il ca a cellule squamose, il ca. a piccole cellule, l’adenocarcinoma, il ca a grandi cellule e questi primi 4 istotipi sono i principali; poi abbiamo la forma adenosquamoso, forma mista, poi il sarcomatoide ed il carcinoide. Questi istotipi che sono stati identificati da sempre dal patologo, dal punto di vista clinico hanno una suddividono a piccole cellule e non a piccole cellule. Perché quelli non a piccole cellule (80%) e poi c’era il carcinoma a piccole cellule, ad origine neuroendocrina

Prima che si sviluppi la neoplasia: lesioni precancerose

Lesioni precancerose (preinvasive). Si riconoscono quattro tipi di lesione morfologica epiteliale precancerosa: (1) displasia squamosa e carcinoma in situ; (2) iperplasia adenomatosa atipica; (3) adenocarcinoma in situ; e (4) iperplasia diffusa polmonare idiopatica di cellule neuroendocrine. Va ricordato che il termine precanceroso non implica che la progressione a lesione invasiva sia inevitabile. Attualmente, non è possibile distinguere tra le lesioni precancerose soggette a progressione e quelle che rimarranno localizzate.

Tipi di lesione

Carcinoma spinocellulare,

sotto, ca squamoso con  perle cornee (P)

Adenocarcinoma tipo acinare
sotto in rosa, colorazione per le mucine

Carcinoma a piccole cellule

I carcinomi polmonari possono insorgere nel polmone periferico (soprattutto gli adenocarcinomi) o nella regione centrale/ilare (soprattutto i carcinomi squamocellulari), talvolta in associazione a lesioni precancerose riconoscibili.
L'iperplasia adenomatosa atipica è una piccola lesione caratterizzata da pneumociti displasici che rivestono le pareti alveolari se leggernente fibrotiche. La lesione può essere singola o multipla e può comparire nel polmone adiacente al tumore invasivo o lontano da esso.
L'adenocarcinoma in situ (precedentemente chiamato carcinoma bronchioloalveolare) è una lesione di meno di 3 cm composta da cellule displastiche che crescono lungo setti alveolari preesistenti. Le cellule presentano maggiore displasia rispetto all'iperplasia adenomatosa atipica e possono o meno avere mucina intracellulare (rispettivamente, mucinose e non mucinose)
L'adenocarcinoma è un tumore epiteliale maligno invasivo con differerenziale ghiandolare o produzione di mucina da parte delle cellule tumorali. Queste modalità sono rappresentate dai tipi acinare, lepidico, papillare, micropapillare e solido con produzione di muco. Rispetto al tumore squamocellulare, le lesioni sono abitualmente più periferiche e tendono a essere più piccole. Variano istologicamente da tenori ben differenziati con evidenti elementi ghiandolari. Possiamo avere:
- a lesioni papillari simili ad altri carcinomi papillari, a masse solide che  presentano solo occasionalmente ghiandole e cellule secernenti mucina. La maggior parte esprime il fattore di trascrizione tiroideo 1, identificato per la prima volta nella tiroide;
I tumori (<3 cm) con componente invasiva (<5mm)  associata a cicatrizzazione e con uno sviluppo periferico a livello lepidico sono chiamati adenocarcinomi microinvasivi e hanno prognosi  migliore rispetto ai carcinomi invasivi delle stesse dimensioni. Gli adenocarcinomi mucinosi tendono a diffondersi per via aerogena, formando tumori satelliti. Questi possono presentarsi come un nodulo singolo oppure come noduli multipli, o interessare ,un intero lobo, con un quadro simile a quello della polmonite lobare, per cui sono meno adatti al trattamento chirurgico. Il carcinoma squamocellulare è per lo più riscontrato nei maschi ed è strettamente correlato al tabagismo. Le lesioni precancerose che danno origine al carcinoma squamocellulare invasivo sono spesso precedute da metaplasia squamosa o displasia nell'epitelio bronchiale, che si trasforma poi in carcinoma in situ, una fase che può durare per diversi anni. Fino a questo punto, le cellule atipiche possono essere identificate nei reperti citologici di escreato o di spazzolato o di lavaggio bronchiale, sebbene la lesione sia asintomatica e non rilevabile all'esame radiografico. Alla fine compare un carcinoma squamocellulare invasivo. Il tumore può poi seguire una varietà di quadri evolutivi. Può continuare a crescere esofiticamente nel lume dei bronchi producendo una massa ìntraluminale. Con l'ulteriore ingrandimento, il bronco si ostruisce, con conseguente atelettasia distale e infezione. Può anche penetrare rapidamente nella parete del bronco infiltrandolo lungo il tessuto peribronchiale fino alla regione della carena o del mediastino. In altri casi, il tumore cresce lungo un ampio fronte per produrre una massa intraparenchimale "a cavolfiore" che sembra comprimere il tessuto polmonare circostante. Come in quasi tutti i tipi di cancro del polmone, il tessuto neoplastìco è di colore bianco-grigiastro e di consistenza dura. Soprattutto quando i tumori sono di grosse dimensioni, si possono avere zone focali di emorragia o di necrosi che producono zone soffici rosse o giallastre. Questi foci necrotici possono talvolta cavitare.
Istologicamente, il carcinoma squamocellulare è caratterizzato da cheratinizzazione e/o dalla presenza di ponti intercellulari. La cheratinizzazione può assumere la forma di perle cornee o di cellule individuali con citoplasma denso notevolmente eosinofilo Queste caratteristiche sono predominanti nei tumori ben differen¬ziati, sono riscontrate, anche se non così facilmente, nei tumori mo¬deratamente differenziati e sono focalmente osservate nei tumori scarsamente differenziati. L'attività mitotica è più elevata nei tumori scarsamente differenziati. In passato, la maggior parte dei carcino¬mi squamocellulari originava centralmente dai bronchi segmentari o subsegmentari. Tuttavia, l'incidenza di carcinoma squamocellulare delle zone periferiche del polmone è in aumento. Metaplasia squa¬mosa, displasia epiteliale e focolai di un vero e proprio carcinoma in situ possono essere osservati nell'epitelio bronchiale adiacente alla massa tumorale.
Il carcinoma a piccole cellule è un tumore altamente maligno in stretto rapporto con il fumo di sigaretta; solo circa l'1% dei casi riguarda non fumatori. Può insorgere nei bronchi principali o nella periferia del polmone. Non è nota una fase preinvasiva. Si tratta delle neoplasie polmonari più aggressive, con diffuse metastasi, e praticamente sempre fatali.
Il carcinoma a piccole cellule è formato da cellule relativamente piccole, con scarso citoplasma, a bordi cellulari ben definiti, con cromatina nucleare finemente granulare (quadro di tipo "sale e pepe") e assenza di nucleoli appariscenti. Le cellule sono rotonde, ovali e fusate, con importante rimodellamento nucleare. Non esiste una dimensione assoluta per le cellule tumorali, ma generalmente hanno un diametro di tre volte inferiore ai linfociti quiescenti (una dimensione di circa 25 micron). La conta mitotica è alta. Le cellule crescono in gruppi che non presentano organizzazione né ghiandolare né squamosa. La necrosi è comune e spesso molto estesa. La colorazione basofila delle pareti vascolari dovuta a incrostazioni di DNA da cellule tumorali necrotiche (effetto di Azzopardi) è spesso presente. In effetti, tutti i carcinomi a piccole cellule sono da considerarsi di alto grado. Il carcinoma a piccole cellule combinato è una variante in cui il tipico carcinoma a piccole cellule è frammisto a istologie non a piccole cellule, quali il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e perfino morfologie a cellule fusate simili al sarcoma.
La microscopia elettronica mostra, in due terzi dei casi, granuli neurosecretori elettrondensi di diametro di circa 100 nm. La comparsa di granuli neurosecretori, l'espressione di marcatori neuroendocrini, come la cromogranina, la sinaptofisina, il CD57, e la capacità di alcuni di questi tumori di secernere ormoni (per esempio, la proteìna corre-lata al paratormone, causa di ipercalcemia paraneoplastìca) indicano che questo tumore ha origine dalle cellule progenitrici neuroendocrine che sono presenti nel rivestimento dell'epitelio bronchiale. Fra i vari tipi di carcinoma polmonare, quello a piccole cellule è molto spesso associato a produzione ormonale ectopica (trattata oltre). L'immunoistochimica mostra alti livelli di espressione della proteina antiapoptotica BCL2 nel 90% dei tumori.
Il carcinoma a grandi cellule è un tumore epiteliale maligno indifferenziato privo delle caratteristiche citologiche di altre forme di carcinoma polmonare. Le cellule hanno tipicamente grossi nuclei, nu¬cleoli prominenti e una moderata quantità di citoplasma. Quella di carcinoma a grandi cellule è una diagnosi di esclusione, in quanto questo tumore non esprime nessuno dei marker associati ad adenocarcinoma (TTF-1, napsina A) né a carcinoma squamocellulare (p63, p40). Una variante istologica è rappresentata dal carcinoma a grandi cellule neuroendocrine, che possiede caratteristiche molecolari simili a quelle del carcinoma a piccole cellule, ma è formato da cellule neoplastiche di dimensioni maggiori.
Qualsiasi tipo di carcinoma polmonare può estendersi alla superficie pleurica, poi all'interno della cavità pleurica o nel pericardio. Nella maggior parte dei casi si possono riscontrare metastasi ai linfonodi tracheali, bronchiali e mediastinici. La frequenza di coinvolgimento linfonodale è lievemente variabile con le caratteristiche istologiche, ma in media è superiore al 50%.
La diffusione a distanza del carcinoma polmonare avviene attraverso le vie linfatica ed ematica. Questi tumori hanno la caratteristica spiccata di diffondersi ampiamente in tutto l'organismo e a uno stadio precoce della loro evoluzione, eccetto il carcinoma squamocellulare che metastatizza tardivamente all'esterno del torace. Spesso la metastasi si presenta come la prima manifestazione di una sottostante lesione polmonare occulta. La diffusione di queste lesioni non risparmia nessun organo o tessuto, ma i surreni, per ragioni oscure, sono interessati in oltre la metà dei casi. Il fegato (30-50%), il cervello (20%) e il tessuto osseo (20%) sono altri comuni siti di metastasi. Carcinomi combinati. Circa il 10% di tutti i carcinomi polmonari ha un aspetto istologico combinato, che include due o più tra le tipologie descritte sopra.

Nuovi concetti di cura

I biomarcatori utilizzati nella pratica clinica I biomarcatori attualmente utilizzati nella pratica clinica, per i quali si abbinano trattamenti già considerati “standard” e disponibili presso tutte le strutture italiane sono: » la mutazione del gene di EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) » il riarrangiamento del gene di ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) La loro presenza nei pazienti affetti da tumore polmonare permette di ricorrere a un trattamento mirato. Molti centri oncologici di riferimento eseguono i test molecolari. EGFR: questa mutazione si ritrova nel 10-15% dei pazienti caucasici con adenocarcinoma polmonare. Quasi il 50% dei tumori polmonari con questa mutazione viene diagnosticata in persone che non hanno mai fumato. I farmaci che possono essere utilizzati in caso di presenza di questa mutazione sono: Erlotinib (Tarceva®), Gefitinib (Iressa®) e Afatinib (Giotrif®).

Tumore del polmone e classificazione

La classificazione dei tumori è importante sia per il trattamento del paziente sia in quanto fornisce le basi per studi epidemiologici e biologici.  Per ciascun tipo di carcinoma polmonare sono state descritte numerose varianti istologiche; tuttavia, il loro significato clinico è ancora da determinare, eccetto quanto menzionato qui. Le proporzioni relative delle categorie più importanti sono:
• Adenocarcinoma (38%).
• Carcinoma squamocellulare (20%).
• Carcinoma a piccole cellule (14%).
• Carcinoma a grandi cellule (3%). Altri (25%).

Si possono osservare quadri istologici diversi, anche nello stesso tumore che si combina Pertanto, le combinazioni di carcinoma squamo-cellulare e adenocarcinoma o carcinoma a piccole cellule e squamocellulare colpiscono circa il 10% dei pazienti. L'incidenza dell'adenocarcinoma è aumentata significativamente negli ultimi due decenni. L'adenocarcinoma è attualmente la forma più comune di carcinoma del polmone nelle donne, poichè per gli uomini, essendo ancora il fumo la causa di neoplasia, in essi si sviluppa principalmente la forma del carcinoma squamoso. La causa di questo di questa modifica di incidenza non è chiara. Ma i dati stanno cambiando: un possibile fattore è rappresentato dall'aumento del tabagismo nelle donne, ma questo dato cienzia solamente la nostra mancanza di conoscenze sul per le le donne tendono a sviluppare più adenocarcinomi. Una possibilità è che le variazioni nel tipo di sigaretta (tipo di filtro, livelli inferiori di catrame e nicotina), hanno portato i fumatori ad inalare più profondamente e quindi a esporre di più le vie aeree periferiche e le cellule (con predilezione per l'adenocarcinoma).

 

Classificazione istologica dei tumori polmonari epiteliali maligni


Carcinoma squamocellulare
Papillare, a cellule chiare, a piccole cellule, basaloide

Carcinoma a piccole cellule
Carcinoma a piccole cellule combinato

 Adenocarcinoma
Adenocarcinoma minimamente invasivo (non mucinoso, mucinoso)
Lepidico; acinare; papillare, solido (in base al quadro predominante)
Adenocarcinoma mucinoso

Carcinoma a grandi cellule
Carcinoma neuroendocrino a grandi cellule
Carcinoma adenosquamoso
Carcinomi con elementi pleomorfi, sarcomatoidi o sarcomatosi
 

Tumore carcinoide
Tipico, atipico

 Carcinomi tipo ghiandole salivari
 

Link per approfondire il tema del carcinoma polmonare

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