Patologia timica

appunti del dott. Claudio Italiano

 

Il timo riveste un ruolo molto rilevante per lo sviluppo dell'immunità e la patologia timica comprende alcune malattie correlate a difetti funzionali dell'immunità. Il timo può essere sede primitiva di diverse neoplasie che originano da componenti cellulari tipiche del timo (ad esempio i timomi, di derivazione epiteliale, o il linfoma linfoblastico T, neoplasia dei timociti), o può essere colonizzato da processi neoplastici secondari. Patologia timica non neoplastica, patologia dello sviluppo, patologia malformativa.

 Malformazioni congenite

 L'agenesia totale (atimia) si associa frequentemente con altre malformazioni viscerali, soprattutto tiroidee e paratiroidee: essa è responsabile di grave compromissione del sistema immunocompetente e realizza, quando si accompagna ad agenesia delle paratiroidi, il quadro anatomo-clinico conosciuto come sindrome di DiGeorge. Queste complesse malformazioni sono legate a delezioni eterozigoti in 22qll, un locus che codifica per fattori di trascrizione fondamentali per lo sviluppo dell'endoderma delle tasche faringee (in particolare Tbxl, membro della famiglia genica caratterizzata dalla presenza del dominio T-box).

Displasia timica, ipoplasia timica

 Un timo displastico si osserva in bambini con diversi tipi di immunodeficienza e con gradi diversi di anomalie differenziative, fino alla completa assenza (aplasia timica). Le immunodeficienze più comunemente associate a displasia timica sono quelle in cui si ha i l mancato sviluppo dei precursori linfoidi, ed in particolare le varie forme di Severe Combined lmmunodeficiency (SCID). Nella infezione da virus HIV si osservano alterazioni del timo, prevalentemente correlate alla deplezione della componente linfocitaria. Non è chiaro quali siano i meccanismi che portano all'alterazione del microambiente timico, ma sono stati coinvolti diversi fattori virali ed endogeni, capaci di interagire nel sopprimere lo sviluppo d i precursori, e di alterare i processi di selezione con intensificazione dei fenomeni apoptotici. Il concetto di "displasia" del timo è legato alla mancata interazione tra componente epiteliale e componente linfoide. L'interazione reciproca è infatti necessaria per un corretto sviluppo del lobulo timico maturo. Nella displasia il timo è notevolmente iposviluppato (pochi grammi), la componente linfoide è scarsa o completamente assente e la componente epiteliale mostra varie alterazioni della differenziazione (mancata formazione di strutture corticali e midollari, assenza di corpuscoli di Hassall, strutture epiteliali anomale con formazione di rosette, tubuli, noduli).

Atrofia timica

 I processi più rilevanti di atrofia timica sono l'involuzione fisiologica e l'involuzione accidentale. L'involuzione fisiologica inizia nel timo già durante i primi anni di vita come risulta dai valori del peso relativo. Morfologicamente il processo di involuzione fisiologica è caratterizzato da una progressiva atrofia della sostanza corticale per riduzione numerica dei timociti con aumento relativo e in parte anche assoluto dello stroma reticolo-connettivale; da atrofia meno accentuata della sostanza midollare nella quale si riduce il numero dei corpuscoli di Hassall, i quali possono andare incontro a diffusa trasformazione cistica, fino alla formazione di cavità rivestite da epitelio pavimentoso; da infiltrazione d i cellule adipose che vanno a sostituire in parte il parenchima scomparso fino a dare, nel vecchio, il quadro della bolla adiposa retrosternale. L'involuzione accidentale o patologica è causata da fattori stressanti di particolare intensità e gravità (malattie gravi acute o croniche, tossinfezioni, ecc.), dalla somministrazione terapeutica di corticosteroidi, oppure dall'azione diretta di radiazioni ionizzanti. L'involuzione accidentale non è definitiva potendo i l timo riacquistare la sua morfologia caratteristica con l'estinzione dell'evento timolitico. Cisti timiche. Una modesta percentuale (1-2%) di tumori del mediastino si rivela come cisti timica. I pazienti sono asintomatici ed il riscontro è perlopiù accidentale all'esame radiografico. Complicanze emorragiche possono rendere sintomatica la cisti. Le cisti timiche possono presentarsi come uniloculari (neoformazioni di piccole dimensioni, caratterizzate dalla presenza di un unico spazio cistico), o multiloculari, caratterizzate dalla presenza di numerosi spazi cistici separati da spessi setti fibrosi. Timo ectopico e cisti timiche uniloculari sono considerate lesioni di origine malformativa, e presumibilmente derivano da residui di tessuto epiteliale della terza tasca branchiale (dotto timo-faringeo fetale). Possono svilupparsi in sede ectopica sulla via di discesa del timo embrionale dalla mandibola al diaframma (più spesso nel collo). In queste sedi è possibile riscontrare tessuto timico ectopico morfologicamente indistinguibile dal timo normale. Le cisti multiloculari sono invece considerate lesioni timiche a genesi post-infiammatoria. Una variabile componente infiammatoria è infatti spesso associata alla componente epiteliale. L'eziologia delle cisti multiloculari è prevalentemente non individuabile, ma sono segnalati casi associati ad infezione HIV o a sifilide congenita (il e d . ascesso di Dubois). Un quadro cistico può accompagnare la localizzazione timica del linfoma di Hodgkin o di seminoma mediastinico, due neoplasie accompagnate caratteristicamente da un ampio infiltrato linfocitico e/o granulomatoso. L'epitelio di rivestimento delle cisti può assumere diversi aspetti: squamoso, cubico, piatto, colonna e ciliato

Timo e malattie autoimmuni.

 Iperplasia linfocitaria follicolare (timite follicolare) Il timo è coinvolto in varia misura e con meccanismi differenti in diverse malattie autoimmuni. I l coinvolgimento più frequente è quello che si osserva nella miastenia grave, dove la patologia si manifesta spesso associata ad iperplasia linfocitaria follicolare (o timite follicolare, o timite autoaggressiva) o a timomi (tumori che originano dall'epitelio timico). La miastenia grave (MG) è una malattia autoimmune caratterizzata da autoanticorpi antirecettori acetilcolinici e progressiva distruzione della placca neuro-muscolare. Nella MG i l timo è frequentemente coinvolto da processi patologici, verosimilmente correlati all'insorgere del disordine immunitario. In circa due terzi dei casi la MG è associata ad iperplasia linfocitaria follicolare o ad un timoma, mentre in circa un altro terzo i l timo è apparentemente normale (anche se è possibile osservare la presenza di follicoli linfatici ad un accurato esame dei residui timici). Più raramente l'iperplasia follicolare è osservabile in pazienti con ipertiroidismo, malattia di Addison, LES. Nella timite follicolare il processo infiammatorio coinvolge prevalentemente le aree midollari del timo. Le cellule principalmente rappresentate sono linfociti B organizzati in ampi follicoli linfatici in cui si riconoscono centri germinativi. È anche presente una importante componente linfocitaria T, per cui la struttura timica viene infiltrata da "tessuto linfatico periferico" sovrapponibile per organizzazione e funzioni al tessuto linfonodale. Numerose plasmacellule vengono prodotte in questo microambiente alterato, presumibilmente capaci di produrre anticorpi ed autoanticorpi perfezionati dalla reazione follicolare (maturazione di affinità, switching di classe) e quindi maggiormente efficienti nell'autoaggressione contro gli antigeni self (recettori della placca neuro-muscolare). In effetti la rimozione del timo con iperplasia follicolare può alleviare la sintomatologia miastenica con diminuzione degli autoanticorpi circolanti. Non è chiaro quale sia il meccanismo patogenetico che collega la timite alla malattia autoimmune, ma è evidente che nel timo si verifica un accumulo d i autoantigene capace di stimolare la risposta T, la reazione follicolare e la produzione di autoanticorp i . L'antigene responsabile della stimolazione immunitaria è con ogni probabilità un costituente del timo stesso che funge da autoantigene, dal momento che i sieri di soggetti miastenici in grado di reagire con la banda A della muscolatura scheletrica reagiscono anche con le cellule mioidi del timo.

 Iperplasia timica "vera"

E' rara condizione, peraltro di scarso significato clinico-patologico, in cui i l timo è caratterizzato da dimensioni superiori alla media, ma è istologicamente privo di anomalie. Può presentarsi in seguito a terapie che inducono una deplezione della componente timocitaria. Processi neoplastici I tumori primitivi del timo sono di riscontro raro, e possono derivare dalle diverse componenti cellulari che formano il microambiente timico: distinguiamo quindi tumori che derivano dalla componente epiteliale (tumori epiteliali timici o TET), tumori che derivano dalle diverse componenti linfoidi (linfomi a cellule T immature, linfomi a cellule T mature, linfomi B a grandi cellule del timo), e rari tumori che derivano dalle cellule dendritiche (istiocitosi a cellule di Langerhans timico) o mesenchimali (sarcomi di vario tipo che colpiscono il timo). Il linfoma d i Hodgkin è di riscontro relativamente frequente in sede mediastinica e può coinvolgere primitivamente i l timo. Tumori germinali possono insorgere nel timo come primitivi (seminoma, carcinoma embrionario, etc).

Tumori epiteliali

I tumori epiteliali timici, definiti comunemente tintomi, sono tumori che derivano dalle cellule epiteliali del timo, e benché relativamente rari sono clinicamente e patologicamente molto eterogenei, variando da forme in genere dotate di invasività locale a forme molto aggressive come i carcinomi timici. A causa dell'eterogeneità istologica che caratterizza i TET sono state proposte in passato numerose classificazioni per questi tumori e solo recentemente le diverse proposte sono state unificate in una classificazione unitaria (ufficialmente proposta dalla Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2000). I timomi sono localizzati al mediastino anteriore, ma raramente possono avere sviluppo ectopico nella regione del collo, sulla superficie pleurica, all'ilo polmonare, in sede pericardica e diaframmatica. Macroscopicamente presentano ampia variabilità di dimensioni e di peso; hanno forma in genere ovoidale e nodulare. I timomi sono rivestiti da una capsula fibrosa e sepimentati in lobuli da robusti setti in cui si possono osservare deposizioni calcifiche. La presenza di una spessa capsula fibrosa, che rappresenta una barriera per l'estensione del tumore, è importantissimo aspetto nella patologia dei timomi. Infatti, indipendentemente dal tipo istologico, la prognosi dei timomi è direttamente legata alla presenza o assenza di infiltrazione della capsula e dall'estensione agli organi limitrofi come definito nei criteri di stadiazione (macro e microscopica) proposti da Masaoka e collaboratori nel 1981. In questo schema stadiativoprognostico sono proposti i seguenti quattro stadi: I stadio: tumore incapsulato senza invasione macro o microscopica della capsula stadio: a) invasione macroscopica del tessuto adiposo circostante; o b) invasione microscopica della capsula III stadio: invasione microscopica degli organi adiacenti IV stadio: a) impianti pleurici o pericardici o b) metastasi per via linfatica od ematica (reperto raro) La difficoltà di trovare il corrispettivo del comportamento biologico sulla base di caratteri sia macro che microscopici ha dato luogo spesso ad opinioni contrastanti circa la classificazione e la prognosi; secondo uno schema molto seguito in passato (Levine & Rosai, 1978) i timomi possono essere suddivisi in due forme: 1. timomi benigni: interamente capsulati (60-80%) e con citologia in genere priva di caratteri atipici; dopo asportazione chirurgica la possibilità di recidiva è trascurabile (1-2%); 2. timomi maligni invasivi: non differiscono dai primi, se non per i caratteri di invasività. Questo schema classificativo, benché corrispondente allo schema stadiativo di Masaoka, risultava poco articolato e scarsamente rappresentativo della notevole eterogeneità morfologica dei TET Le cellule epiteliali neoplastiche infatti sono caratterizzate da una notevole varietà citologica (cellule fusate, cellule grandi e vescicolose, formazione d i "rosette", ecc., e sono spesso commiste a cellule linfatiche (non neoplastiche) che, in alcuni casi, possono essere in maggioranza. Questa eterogeneità è alla base delle numerose classificazioni dei timomi in cui le differenti forme di timoma erano distinte in base alla prevalenza di un tipo cellulare (timoma linfocitario, epiteliale, linfoepiteliale, a cellule fusate, ecc.). Questi inquadramenti sono stati superati perché scarsamente riproducibili ed a causa della arbitrarietà legata al polimorfismo dei quadri riscontrabili nello stesso caso, al notevole numero di forme d i transizione, alla soggettività dell'osservatore. La classificazione più recente, proposta dalla W.H.O. nel 1999, sintesi e compromesso tra l'approccio clinico- patologico della scuola statunitense e quello biologico-funzionale della scuola tedesca, prevede la distinzione d i forme a basso grado di malignità (i timomi) e forme ad alto grado (i carcinomi timici). I timomi sono suddivisi a loro volta in diversi tipi, distinti sulla base degli aspetti citologici ed istologici. Questa classificazione morfologica è operativamente utile in quanto significativamente correlata all'aggressività dei diversi tipi di timoma ed alla presenza di malattie autoimmuni, ed è sufficientemente riproducibile. Le differenti forme sono denominate per mezzo di lettere, e corrispondono ai timomi precedentemente definiti nel sistema classificativo di Muller-Hermelink basato sull'istogenesi delle cellule epiteliali neoplastiche (essenzialmente cellule corticali caratterizzate da nucleo ampio e vescicoloso e cellule midollari con nucleo fusata/ ovalare). Complicazioni di tipo autoimmune, ed in particolare la miastenia grave, sono associate caratteristicamente alle forme B (Bl: 56,4%, B2: 71,1%, B3: 46,2%). L'aggressività, definita dallo stadio di Masaoka, è correlata al tipo istologico B, così come la prognosi. L'esito infausto infatti è riscontrato prevalentemente nelle forme B2 e B3 (Okumura 2002).

Le forme C (definite anche come "carcinoma timico") comprendono differenti tipi morfologici (vedi tabella) ma sono tutte caratterizzate da notevole aggressività. I l riconoscimento di queste forme è importante per la loro prognosi infausta. I TET d i tipo C sono caratterizzati da evidenti aspetti di atipia citologica e dalla mancanza di una organizzazione istologica che ricordi il tessuto timico (presenza di lobuli, aree perivascolari, come comunemente osservato nei timomi). Sulla base della morfologia delle cellule neoplastiche, si possono distinguere i seguenti carcinomi timici: a) Carcinoma squamocellulare cheratinizzante: la proliferazione epiteliale assume franchi caratteri d i atipia con formazione d i perle cornee. Va esclusa, naturalmente, l'eventualità di una metastasi di carcinoma epidermoidale, specie del polmone. b) Carcinoma squamocellulare non cheratinizzante. c) Carcinoma simil-linfoepitelioma: analoga al linfoepitelioma del rinofaringe e delle tonsille; si caratterizza particolarmente per la presenza nelle cellule neoplastiche di grossi nuclei vescicolosi provvisti di un voluminoso nucleolo rotondeggiante centrale. A differenza delle forme corrispondenti del rinofaringe, nella genesi di questo tumore non giocherebbe un ruolo i l virus di Epstein Barr (EBV). d) Carcinoma sarcomatoide (o carcinosarcoma): l'aspetto mesenchimale deriva dal tipo di crescita diffusa e dall'aspetto fusiforme delle cellule. e) Carcinoma a cellule chiare: le cellule tumorali mostrano citoplasmi chiari, ricchi d i glicogeno e simulano l'aspetto del carcinoma renale. f) Carcinoma mucoepidermoide: la struttura è simile a quella osservabile a carico dell'omonimo tumore delle ghiandole salivari. g) Carcinoma basaloide: i l nome deriva dall'aspetto morfologico simile ai tumori basocellulari di altri organi (cute, ghiandole salivari): aspetto frequente di tipo trabecolato con disposizione a palizzata delle cellule periferiche. Questa neoplasia ha un comportamento biologico a basso grado di malignità e spesso rappresenta un reperto occasionale nella parete di una cisti timica. La distinzione da carcinomi di differente derivazione (ad esempio polmonari) può essere molto difficile su base puramente morfologica. L'espressione elevata di CD5 e di CD117, osservata nella maggior parte dei casi di carcinoma timico, assieme all'assenza di marcatori di derivazione polmonare (ad esempio l'antigene TTF1 o la proteina A del surfactante) possono essere d i ausilio diagnostico. Interessante notare come l'espressione di CD117 (il recettore c-kit) nel carcinoma timico può rappresentare un bersaglio per terapie d'avanguardia con i n i bitori specifici (Imatinib mesylate).

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