La terapia medica del paziente vascolare

appunti del dott. Claudio Italiano

Essa si avvale dei seguenti trattamenti:

Le terapie con antipiastrinici:

- Terapia con anticoagulanti orali

- Ipolipemizzanti

- Trattamento con antipertensivi

TERAPIA ANTIPIASTRINICA

Il principio attivo utilizzato da più lungo tempo nella terapia antipiastrinica per il trattamento dell'aterosclerosi è stato l'acido acetilsalicilico. L’acido acetilsalicilico esercita i suoi effetti antipiastrinici acctilando la ciclossigenasi piastrinica, inibendo cioè irreversibilmente la formazione di trombossano nelle piastrine. L'Antithronibotic Trialists Collaboration ha documentato, nelle più recenti metanalisi su oltre 200 000 pazienti provenienti da 287 studi clinici randomizzati, l'enorme potere degli antipiastrinici, primo tra tutti l'acido acctilsalicilico, nel ridurre l’ictus fatale e non fatale rìspetto al controllo. L'acido acetilsalicilico è efficace a dosaggi compresi tra 75 e 1500 mg senza alcuna differenza legata alla dose. Vi è sostanzialmente minore letteratura per le dosi inferiori a 75 mg, fatto che rende insicuri sull'efficacia di una così bassa dose. La subanalisi di cinque studi sull'endoarterectomia carotidea e di uno sulla malattia carotidea asintomatica dimostra una riduzione del 19% degli eventi vascolari, che, sebbene non reggiunga la significatività statistica, dimostra un evidente trend, simile a quello osservato nella metanalisi di altre popolazioni di pazienti ad alto rischio.  Il clopidogrel e la ticlopidina sono tienopiridine che inibiscono irreversibilmente il legame dell'adenosindifosfato al recettore P2Y 12. L'inibizione del recettore P2Y 12 previene direttamente l'attivazione del recettore del fibrinogeno e l'attivazione piastrinica, oltre a inibire l'azione di altri agonisti piastrinici come la trombina e il trombossano A 2. Il Ticlopidine Aspirin Stroke Study ha paragonato l'impiego della tielopidina e dell'acido acetilsalicilico in pazienti con anamnesi di TIA, deficit neurologico ischemico reversibile o ictus non grave. La ticlopidìna ha ridotto significativamente il rischio di ictus fatale e non fatale del 24% (p = 0,011) rispetto all'acido acetilsalicilico. Un effetto è stato ancora maggiore nel primo anno, con il 48% di riduzione del rischio di ictus. Nel Canadian American Ticlopidine Study, i pazienti con anamnesi di precedente ictus aterotrombotico sono stati trattati con ticlopidina o placebo per un periodo massimo di 3 anni. La ticlopidina ha ridotto significativamente il rischio relativo di ictus del 24% nei 3 anni (p = 0,017).  Di conseguenza, il nuovo inibitore della tienopiridina, il clopidogrel, è divenuto lo standard per limitare le complicanze associate all'utilizzo di tielopidina, come la neutropenia e la porpora trombotica trombocitopenica.

Il Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) è uno studio randomizzato, in doppio cieco, che mette in relazione il clopidogrel con l'acido acetilsalicilico in pazienti con storia di recente infarto miocardico, ictus ischemico o malattia vascolare periferica. Il clopidogrel ha mostrato una riduzione del rischio relativo dell'8,7% per l'evento primario di ictus, infarto miocardico o morte di origìne vascolare (p = 0,04). Lo studio Clopidogrel in Unstable Angina to Reduce Ischemic Events (CURE) ha incluso pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel o placebo per un anno. Tutti i pazienti erano anche trattati con acido acetilsalicilìco. E stata osservata una riduzione del 20% del rischio relativo dell'evento morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico o ictus per il gruppo trattato con clopidogrel.La formazione della placca ateromasica Come nello studio CAPRIE, si è osservato un trend a favore del clopidogrel per la riduzione di ietus ischemico (1,2% nel clopidogrel rispetto a 1,4% nel placebo, p = NS). Lo studio Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-risk Patients with Recent Transient Ischaemie Attack or Ischaemie Stroke (MATCH) ha valutato la doppia terapia antiaggregante in 7599 pazienti con ictus recente o TIA. Tutti i pazienti hanno ricevuto 75 ing di clopidogrel al giorno e sono stati randomizzati ad acido acetilsalicilico (75 mg al giorno) o a placebo. Dopo un follow-up di 18 mesi, l'obiettivo primario composito di ictus ischemico, infarto miocardico, morte per cause vascolari o riospedalizzazione per ischemia acuta, era significativamente inferiore con la doppia terapia (15,7% vs. 16,7%, riduzione del rischio relativo del 6,4%, intervallo di confidenza [IC] del 95% 4,6-16,3). Il rischio di sanguinamento pericoloso per la vita era tuttavia più alto nel gruppo con doppia terapia (2,6%) che nel gruppo con il solo clopidogrel (1,3%) (p 0,0001). Il trial Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemie Stabilizatìon, Management and Avoidance (CHARISMA) ha valutato la doppia terapia antiaggregante in pazienti con diagnosi di malattia vascolare (cardiovascolare, cerebrovascolare o vascolare periferica) o fattori di rischio multipli.` In questo studio 15 603 pazienti sono stati randomizzati a clopidogrel (75 mg al giorno) più acido acetilsalicilico (da 75 a 162 mg al giorno) o a solo acido acetilsalicilico. Dopo un follow-up medio di 28 mesi, l'endpoint primario composito di morte cardìovascolare, ictus o infarto miocardico, non differiva tra il gruppo trattato con acido acetilsalicilico e clopidogrel (6,8%) e il gruppo trattato con solo acido acetilsalicilico (7,3%) p = 0,22. Il sottogruppo di pazienti con malattia cerebrovascolare non ha avuto lo stesso beneficio. Quindi gli studi MATCH e CHARISMA hanno dimostrato che i pazienti con malattia cerebrovascolare non traggono beneficio da una prolungata duplice terapia antiaggregante.

ANTICOAGULANTI

Sebbene vi sia evidenza che il warfarin riduca il rischio di ictus in specifiche classi di pazienti, come quelli con fibrillazione atriale, non esiste una convincente evidenza che sia superiore all'acido acetilsalicilico in pazienti con anamnesi di ictus ischemico di origine non cardioembolica. Lo Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial ha valutato l'uso del warfarin, con un target INR (international normalized ratio) pari a 3-4,5 rispetto all'acido acetilsalicilico per la prevenzione di eventi avversi in pazienti con storia di TIA non cardioembolico o ictus. Il warfarin è stato associato a un rischio due volte maggiore di morte vascolare, ictus, infarto miocardico o maggiori complicanze emorragiche, rispetto all'acido acetilsalicilico (12,4 rispetto a 5,4, p <0,05). Questo evento nefasto è stato attribuito alle complicanze di un eccessivo sanguinamento, che include 27 emorragie intracraniche associate al warfarin. Il Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Studyìha paragonato warfarin, con un più basso target INR pari a 1,4-2,8, e acido acetilsalicilico in 2206 pazienti con anamnesi di ictus ischemico non cardioembolico. L'incidenza di complicanze, incluse emorragie maggiori, non è stata statisticamente diversa tra i due gruppi di trattamento, con questa dose più conservativa di warfarin, non è stata riscontrata differenza tra acido acetilsalicilico e warfarin per la prevenzione dell'ictus ischemico ricorrente o morte (17% vs. 16%, p = 0,25).  

IPOLIPEMIZZANTI

Molteplici studi hanno dimostrato che il trattamento dell'iperlipidemia conferisce benefici cardiovascolari e in termini di moirtalità." I più specificatamente, l'uso degli inibitori dell'idrossimeffiglutaril coenzima A (HMG-CoA) , reduttasi (statine) è risultato efficace anche per ridurre l'ictus e trattare l'aterosclerosi della carotide. Diverse metanalisi hanno dimostrato una riduzione di incidenza dell'ictus con l'uso delle statine. Bucher e collaboratori hanno analizzato i risultati provenienti da più di 100 000 pazienti trattati con statine, fibrati, resine o interventi sulla dieta. Solo le statine sono state associate a una riduzione del rischio di ictus (p <0,05). Il Cholesterol TreatmentTrialists' Collaborators (CTT) ha valutato più di 90 000 pazienti trattati con statine provenienti da 14 studi randomizzati trovando una riduzione del rischio di ictus del 17% (l£ 95% 22-12%).` Questa riduzione del rischio è notevole e interessa pazienti con o senza CAD. Briel e collaboratori hanno dimostrato questo analizzando le prognosi di oltre 200 000 pazienti di 65 studi 6' riscontrando un rapporto di rischio di 0,75 (IC 95% 0,65-0,87) per i pazienti con CAD rispetto allo 0,77 (IC 95% 0,62-0,95) per i pazienti senza CAD. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Trial (SPARCL), è stato disegnato per determinare se una dose giornaliera di Atorvastatina 80 mg potesse ridurre il rischio di stroke in pazienti senza coronaropatia nota, ma con pregresso Ictus o TIA occorso nei 6 mesi precedenti. Lo studio, condotto su 4731 pazienti, è il primo interamente costruito su una popolazione con pregresso TIA o ictus, che ha dimostrato il beneficio clinico del trattamento con statine nella prevenzione secondaria dell'Ictus.  Esistono inoltre prove che la terapia con statine abbia un effetto benefico sulle lesioni ateroselerotiche dell'arteria carotide. Trentacinque placche aortiche e 25 carotidee sono state monitorate con imaging RM seriale dell'aorta e della carotide in condizioni basali, a 6 e 12 mesi dalla somministrazione di simvastatina. La terapia con statine è stata associata a significativa riduzione dello spessore e dell'area della parete vasale a 12 mesi di follow-up nelle arterie aortiche e carotidee (p <0,001).11 Un altro lavoro condotto da Corti e collaboratori su 44 placche dell'aorta e 32 della carotide osservate con imaging RM in 21 pazienti aterosclerotici asintomatici ha dimostrato dopo trattamento con simvastatina non solo una riduzione dello spessore e dell'area della parete vasale, ma anche un aumento dell'area del lume vasale dal 4 al 6% a 18 e 24 mesi nelle lesioni della carotide e dell'aorta. Altri studi hanno evidenziato cambiamenti della morfologia della placca carotidea. Watanabe e collaboratori hanno randomizzato 60 pazienti non ipercolesterolemici con CAD a placebo o a pravastatina trovando un significativo incremento nell'ecogenicità delle placche carotidee nei pazienti trattati con pravastatina, che porta a ipotizzare una diminuzione della vulnerabilità delle placche." Similmente, nei pazienti trattati con statine, le placche carotidee valutate durante l'EC presentavano valori significativamente più bassi di metalloproteinasi di matrice e di interleuchina 6, che sono entrambe proteine associate all'instabilità della placca. Studi di più ampia portata confermano la capacità delle statine di alterare la placca carotidea. Il Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study (CAIUS) è stato disegnato per valutare gli effetti del trattamento ipolipemizzante sulla progressione dell'INIT della carotide in 305 pazienti asintomatici. La progressione dell'INIT era inferiore nel gruppo dei pazienti trattati con pravastatina rispetto al gruppo di controllo (p <0,0007 ).71 Una metanalisi di 10 studi con più di 3000 pazienti ha evidenziato una più lenta progressione dell'IMT della carotide in 8 di questi studi .71 Un'altra metanalisi di Amareneo e collaboratori ha valutato più di 2700 pazienti di 9 studi .71 Ogni 10% di riduzione delle lipoproteine a bassa densità si associa a una riduzione dell'INIT della carotide dello 0,73% ogni anno (IC 95% 0,27-1,19).

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