La terapia per l'epatite B cronica è in continua evoluzione ed in fermento.
Oggi la cura con interferone trova poche indicazioni; in genere si preferisce ricorrere alla terapia per os, nella fattispecie agli analoghi nucleosidici ed analoghi nucleotidici.
Il loro impiego trova razionale nel fatto che il virus dell'epatite B, per reduplicarsi, necessita di copiare il suo DNA virale, previo impiego dei nucleosidi che, come dei "mattoncini", costruiscono la nuova catena del DNA. Ebbene, se al posto dei nucleosidi si incorporano degli analoghi, allora la reduplicazione del DNA si blocca.
L'obiettivo del trattamento è quello di bonificare il fegato dalla reduplicazione virale e, quindi, di :
- eliminare l'HBV-DNA
Gli altri goals sono:
- la negativizzazione dell'antigene e dell'epatite B (HBeAg), espressione di infettività con comparsa di anticorpi antiHBe
- la negativizzazione di HBsAg con comparsa di anticorpi anti-HbsAg
L'interruzione del trattamento prematuramente può portare alla recidiva, che può essere grave.
Le indicazioni per il trattamento sono generalmente le stesse sia per CHB
positivo per HBeAg che per positivo per HBeAg.
Questo si basa principalmente sulla combinazione di tre criteri:
• Livelli sierici di HBV DNA
• Livelli di siero ALT
• Gravità della malattia del fegato
• Tutti i pazienti con epatite cronica B positiva o negativa per HBeAg, definita
dal DNA dell'HBV >2.000 UI/ml, ALT >ULN e / o necroinfiammazione o fibrosi
epatica almeno moderata, devono essere trattati (Livello di evidenza I, grado di
raccomandazione 1 ).
• I pazienti con cirrosi compensata o scompensata necessitano di trattamento,
con qualsiasi livello di DNA HBV rilevabile e indipendentemente dai livelli di
ALT (Livello di evidenza I, grado di raccomandazione 1).
• Pazienti con DNA dell'HBV >20.000 UI / ml e ALT >2 X Uln devono iniziare il
trattamento indipendentemente dal grado di fibrosi (livello di evidenza II-2,
grado di raccomandazione 1).
• I pazienti con infezione da HBV cronica positiva all'HBeAg, definita da ALT
persistentemente normale e alti livelli di DNA dell'HBV, possono essere trattati
se hanno più di 30 anni indipendentemente dalla gravità delle lesioni
istologiche al fegato (Livello di evidenza III, grado di raccomandazione 2).
• Pazienti con infezione da HBVA HBeAg-positiva o HBeAg-cronica cronica e storia
familiare di carcinoma epatico o cirrosi e manifestazioni extraepatiche possono
essere trattate anche se le indicazioni di trattamento tipiche non sono
soddisfatte (Livello di evidenza III, grado di raccomandazione 2)
•I pazienti senza cirrosi devono essere considerati per il trattamento quando
hanno livelli di DNA dell'HBV superiori a 2.000 UI / ml, livelli sierici di ALT
al di sopra dell'ULN tradizionale (40 UI / L) e gravità della malattia epatica
valutata tradizionalmente con biopsia epatica che mostra una moderata necroinfiammazione e / o almeno fibrosi moderata.
•I pazienti con DNA dell'HBV [20.000 UI / ml e ALT < 2x ULN possono iniziare il
trattamento anche senza una biopsia epatica. La biopsia epatica può fornire
ulteriori informazioni utili, ma di solito non cambia la decisione per il
trattamento. Un metodo non invasivo per la stima dell'entità della fibrosi e,
soprattutto dal punto di vista del monitoraggio, per confermare o escludere la
cirrosi è utile nei pazienti che iniziano il trattamento senza biopsia epatica.
•Nei pazienti con DNA dell'HBV < 2.000 UI / ml e fibrosi almeno moderata, il
trattamento può essere iniziato anche se i livelli di ALT sono normali. Nei
pazienti che non sono in grado o sono riluttanti a sottoporsi a biopsia epatica,
possono essere utilizzati anche marcatori non invasivi della fibrosi per le
decisioni sulle indicazioni del trattamento.
La cura con interferone prevede l'impiego di peg interferon, 40 KD un flacone/settimanale, per un periodo di 12-18 mesi. Durante il trattamento l'efficacia viene valutata con il monitoraggio e la riduzione dei livelli di HBV-DNA, seguita poi anche da un calo delle transaminasi (AST/GOT e ALT/GPT). Gli effetti collaterali della terapia con IFN prevedono molto frequentemente, in circa la metà dei pazienti, dei sintomi simil influenzali (sensazione di affaticamento, cefalea, febbre, brividi, disturbi del sonno), eritema nella sede di inoculazione.
L'altro gruppo di farmaci, che presentano un'efficacia variabile, sono rappresentati da:
- analoghi nucleosidici (Lamivudina, Emtricitabina, Telbivudina ed Entecavir
)
- analoghi nucleotidici (Tenofovir e Adefovir ed entecavir).
Il trattamento con analoghi va considerato nei pazienti in cui vi siano
controindicazioni all'uso di IFN, non responsivi al trattamento con interferone
o nel caso di cirrosi scompensata.
I farmaci considerati, alcuni ormai in disuso, altri impiegati con discreto successo terapeutico, nella cura cronica dell'epatite cronica di tipo B sono:
a) Lamivudina (efficacia limitata)
b) Aciclovir (poco efficace)
c) Ganciclovir (poco efficace)
d) Penciclovie (poco efficace)
e) Adefovir dipivoxil (tossicità elevata)
I farmaci più utilizzati per i risultati ottenuti, per l'azione farmacologica
e la tossicità, per il momento (2020)
sono:
f) tenofovir 250 mg/die di prima scelta in pazienti già trattati con lamivudina
g) entecavir 0.5 mg/die fino a 1 mg/die in pazienti con insufficienza epatica
Le risposte possono essere divise in virologiche, sierologiche, biochimiche e istologiche. Tutte le risposte possono essere stimate in diversi momenti durante e dopo la terapia. Le definizioni delle risposte virologiche variano in base alla tempistica (durante o dopo la terapia) e al tipo di terapia
(1) terapia NA (nuovi antivirali)
• La risposta virologica durante NA è definita come DNA HBV non rilevabile da un
test di reazione a catena della polimerasi sensibile (PCR) con un limite di
rilevazione di 10 UI/ml. La non risposta primaria è definita da una riduzione
di meno di un log10 del DNA sierico dell'HBV dopo 3 mesi di terapia.
La risposta virologica parziale è definita come una diminuzione del DNA dell'HBV di oltre 1 log10 UI / ml ma DNA dell'HBV rilevabile dopo almeno 12 mesi di terapia in pazienti conformi. La scoperta virologica è definita come un aumento confermato del livello di DNA dell'HBV di oltre 1 log10 UI / ml rispetto al livello di DNA dell'HBV in terapia con nadir (valore più basso); può precedere una svolta biochimica, caratterizzata da un aumento dei livelli di ALT.
La resistenza a NA è caratterizzata dalla selezione di varianti di HBV con sostituzioni di aminoacidi che conferiscono una ridotta suscettibilità ai NA somministrati.
• Nei pazienti che interrompono la NA, la risposta virologica fuori terapia
prolungata potrebbe essere definita come DNA sierico di HBV
livelli <2.000 UI / ml per almeno 12 mesi dopo la fine della terapia.
Solo i pazienti con CHB da lieve a moderata e forse i pazienti
selezionati con cirrosi compensata ma nessun ipertensione portale devono
essere considerati per la terapia con PegIFNa.
PegIFNa può essere considerato
come un trattamento iniziale per pazienti con HBeAg positivo da lieve a moderato
o CHB negativo (Livello di evidenza I, grado di raccomandazione 2).
La durata standard della terapia con PegIFNa è di 48 settimane
L'estensione della durata della terapia con PegIFNa oltre la settimana 48 può
essere utile in pazienti con CHB associati HBeAg negativi
• La risposta virologica è definita come livelli sierici di DNA dell'HBV <2.000
UI / ml. Di solito viene valutato a 6 mesi e alla fine della terapia.
• La risposta virologica fuori terapia sostenuta è definita come livelli sierici
di DNA HBV < 2.000 UI / ml per almeno 12 mesi dopo la fine della terapia.
Le risposte sierologiche per HBeAg sono la perdita di HBeAg e la
sieroconversione di HBeAg, vale a dire la perdita di HBeAg e lo sviluppo di
anti-HBe (solo per pazienti HBeAg positivi).
Le risposte sierologiche per HBsAg sono perdita di HBsAg e sieroconversione di HBsAg, cioè perdita di HBsAg e sviluppo di anti-HBs (per tutti i pazienti).
La risposta biochimica è definita come una normalizzazione dei livelli di ALT
basata sul tradizionale ULN ( intorno 40 UI / L). Poiché l'attività ALT spesso
fluttua nel tempo, è necessario un follow-up minimo di almeno 1 anno
post-trattamento con determinazioni ALT almeno ogni 3 mesi per confermare una
risposta biochimica prolungata fuori trattamento. Va notato che i tassi di
risposta biochimica prolungata al di fuori del trattamento possono talvolta
essere difficili da valutare, poiché in alcuni pazienti con CHB possono
verificarsi aumenti di ALT transitori prima della remissione biochimica a lungo
termine entro il primo anno dopo l'interruzione del trattamento. In tali casi,
un ulteriore follow-up ALT ulteriore di almeno 2 anni dopo l'elevazione dell'ALT
sembra essere ragionevole al fine di confermare la remissione biochimica
off-terapia prolungata.
La risposta istologica è definita come una diminuzione dell'attività
necroinfiammatoria (di punti P2 nell'indice di attività istologica o nel sistema
di Ishak) senza peggioramento della fibrosi rispetto ai risultati istologici di
pretrattamento.
- entecavir (ETV),
- tenofovir disoproxil fumarato (TDF)
- tenofovir alafenamide (TAF)
Il trattamento di prima linea in genere si basa su
• Un farmaco antivirale orale, come per esempio entecavir (un analogo
nucleosidico) o tenofovir (un analogo nucleotidico)
Gli antivirali orali hanno scarsi effetti avversi e possono essere somministrati a pazienti con insufficienza epatica.
La terapia combinata non si è dimostrata superiore alla monoterapia, ma sono in
corso ulteriori studi comparativi.
Se l'antigene di superficie dell'epatite B diventa non rilevabile e la
sieroconversione dell'antigene e dell'epatite B si verifica in pazienti con
infezione cronica da virus dell'epatite B HBeAg-positivi, in tal caso può essere
sospesa la somministrazione di farmaci antivirali. Ai pazienti con infezione
cronica da virus dell'epatite B HBeAg-negativi va quasi sempre somministrata la
terapia antivirale a tempo indeterminato per mantenere la soppressione virale;
hanno già sviluppato anticorpi anti-HBeAg, e quindi l'unico criterio specifico
per l'interruzione del trattamento anti virus dell'epatite B sarebbe la
negativizzazione del dosaggio dell'antigene di superficie dell'epatite B.
L'entecavir ha un'elevata potenza antivirale, e la resistenza ad esso è rara; è
considerato un trattamento di prima linea per l'infezione da virus dell'epatite
B. L'entecavir è efficace contro i ceppi adefovir-resistenti. Il dosaggio è di
0,5 mg PO 1 volta/die; tuttavia, i pazienti che hanno assunto in precedenza un
analogo nucleosidico devono assumere 1 mg PO 1 volta/die. La dose deve essere
ridotta in pazienti con insufficienza renale. Gravi effetti avversi sembrano
essere rari, sebbene non è testata la tossicità in gravidanza.
Il tenofovir ha sostituito l'adefovir (un precedente analogo
nucleotidico) come trattamento di prima linea. Tenofovir è l'antivirale orale
più potente per l'epatite B; la resistenza è minima. Ha pochi effetti avversi.
Il dosaggio è di 300 mg PO 1 volta/die; la frequenza di somministrazione può
essere ridotta in caso di diminuzione della clearance della creatinina.
Il tenofovir alafenamide è un profarmaco del tenofovir che può essere utilizzato
per trattare l'epatite B cronica. Il tenofovir alafenamide è simile in termini
di efficacia al tenofovir disoproxil, ma è più sicuro nei pazienti in cui la
tossicità renale è un problema.
Per adefovir, il dosaggio è di 10 mg PO 1 volta/die.
L'interferone alfa) può essere utilizzato, ma non è più considerato trattamento
di prima linea. Il dosaggio è di 5 milioni UI SC 1 volta/die o 10 milioni UI SC
3 volte/settimana per 16-24 settimane nei pazienti con infezione cronica da
virus dell'epatite B HBeAg-positivi e per 12-24 mesi in pazienti con infezione
cronica da virus dell'epatite B HBeAg-negativa. In circa il 40% dei pazienti,
questo regime elimina il DNA del virus dell'epatite B e determina la
sieroconversione ad anti-HBe; di solito, un temporaneo aumento dei livelli delle
aminotransferasi precede una risposta positiva. Il farmaco deve essere
somministrato per via iniettiva ed è spesso poco tollerato. Le prime 1 o 2 dosi
provocano una sindrome simil-influenzale. Successivamente, possono presentarsi
stenia, malessere, depressione, soppressione della funzione del midollo osseo e,
di rado, infezioni batteriche o malattie autoimmuni.
Le controindicazioni all'utilizzo dell'interferone-alfa comprendono le seguenti:
• Cirrosi avanzata: nei pazienti con cirrosi, interferone-alfa può provocare uno
scompenso della cirrosi.
• Insufficienza renale
• Immunosoppressione
• Trapianto di organi solidi
• Citopenia
- La terapia di associazione de novo con due NA con elevata barriera alla
resistenza (ETV, TDF, TAF) non è raccomandata (Livello di evidenza I, grado di
raccomandazione 1).
- Nei pazienti aderenti al trattamento con soppressione incompleta della
replicazione dell'HBV che raggiungono un plateau durante la terapia a lungo
termine ETV o TDF / TAF, può essere preso in considerazione un passaggio
all'altro farmaco o la combinazione di entrambi i farmaci (Livello di evidenza
III, grado di raccomandazione 2) .
L'adefovir dipivoxil è il profarmaco orale di un analogo nucleoti-dico monofosfato
aciclico (9-2-fosfonilmetossietil-adenina [PMEA]). Il farmaco attivo è un inibitore
selettivo di molte specie di polimerasi e trascrittasi inverse virali e ha attività
antivirale ad ampio spettro contro retrovirus, hepadnavirus e herpesvirus. Somministrato
per bocca, l'adefovir dipivoxil inibisce le trascrittasi inverse dell'HIV e dell'HBV.
è di rilievo che il farmaco sia in grado di inibire l'attività enzimatica sia del
ceppo selvaggio che dei mutanti YMDD di entrambi i virus.
Studi sull'utilizzo dell'adefovir nel trattamento dell'infezione da HIV hanno dimostrato
un profilo di tossicità giudicato inaccettabile dai revisori della FDA.
L'entecavir (lS-[lalfa, 3alfa, 4 beta-2-amino-l,9-didro-9[4-idrossi-3-idros-simetil-2-metileneciclopentil]-6H-purin-6-one) (BMS-200475) è unanalogo carbociclico della desossiguanosina con potente attività contro gli herpes e gli hepadnavirus.
Entecavir è indicato per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV)
Indicazione in adulti con:
• malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale attiva, livelli
persistentemente elevati dell'alanina aminotransferasi sierica (ALT) ed evidenza
istologica di infiammazione attiva e/o fibrosi.
• malattia epatica scompensata Sia per la malattia epatica compensata che
scompensata, questa indicazione si basa su dati clinici in pazienti mai trattati
prima con nucleosidici con infezione da virus dell'epatite B HBeAg positivi e
HBeAg negativi. Per quanto riguarda i pazienti con epatite B refrattari alla
lamivudina.
Entecavir è indicato anche per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) in pazienti pediatrici dai 2 anni in su e al di sotto dei 18 anni, mai trattati prima con nucleosidi, con malattia epatica compensata e con evidenza di replicazione virale attiva e livelli persistentemente elevati dell'alanina aminotransferasi sierica (ALT) o evidenza istologica di infiammazione da moderata a severa e/o di fibrosi.
Malattia epatica scompensata
La dose raccomandata per pazienti adulti con malattia epatica scompensata è di 1
mg una volta al giorno da assumere a stomaco vuoto (più di 2 ore prima e più di
2 ore dopo un pasto)
Durata della terapia
La durata ottimale del trattamento non è nota. Il trattamento si può
interrompere:
• in pazienti adulti HBeAg positivi, il trattamento deve essere continuato
almeno fino a 12 mesi dopo il raggiungimento della sieroconversione dell'HBe
(perdita dell'HBeAg e negativizzazione dell'HBV DNA con comparsa di anti HBe in
2 misurazioni sieriche consecutive ripetute ad almeno 3 - 6 mesi di distanza) o
fino a sieroconversione dell'HBs
o in caso di perdita di efficacia
• in pazienti adulti HBeAg negativi, il trattamento deve essere continuato
almeno fino alla sieroconversione dell'HBs o se c'è evidenza di perdita di
efficacia. Nei trattamenti prolungati per più di 2 anni si raccomanda una
periodica rivalutazione per confermare che il proseguimento della terapia scelta
sia l'opzione adeguata per il paziente. In pazienti con malattia epatica
scompensata o cirrosi, l'interruzione del trattamento non è raccomandata.
Tenofovir è un analogo nucleotidico (cioè un nucleoside già fosforilato) che
inibisce la transcrittasi inversa di HIV-1 e le HBV polimerasi virali,
risultando pertanto attivo sia contro il virus HIV-1 che contro HBV. Tenofovir
disoproxil viene assorbito e convertito a tenofovir, grazie ad alcune esterasi
plasmatiche, quindi viene inglobato nelle cellule e successivamente sottoposto a
fosforilazione dando luogo al difosfato, il quale compete con il normale
substrato deossiadenosina-5-trifosfato, inibendo perciò in modo competitivo la
transcriptasi inversa.
Si ricorda che la transcrittasi inversa è l'enzima che catalizza la trascrizione
di RNA in DNA, l'inverso del normale processo di trascrizione. Questo enzima si
trova in alcuni virus patogeni, denominati appunto retrovirus, ed in particolare
è un enzima fondamentale per la replicazione di HIV.
Nei soggetti adulti il dosaggio consigliato di tenofovir per il trattamento
dell'infezione da HIV così come per il trattamento dell'epatite B cronica è pari
a 245 mg, equivalenti ad una compressa, una volta al giorno. Il farmaco deve
essere assunto per os e preferibilmente con il cibo.
La durata ottimale del trattamento non è nota. L'interruzione del trattamento può essere presa in considerazione nei seguenti casi: - Nei pazienti HBeAg positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e HBV DNA con rilevazione anti-HBe in due campioni consecutivi di siero ad almeno 3-6 mesi di distanza) o fino a sieroconversione HBs o in caso di perdita di efficacia.
I livelli sierici delle ALT e dell'HBV DNA devono essere monitorati regolarmente dopo l'interruzione del trattamento per rilevare recidive virologiche tardive. -
Nei pazienti HBeAg negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o in caso di evidenza di perdita di efficacia. L'interruzione del trattamento può essere presa in considerazione anche dopo il raggiungimento di una stabile soppressione virologica (per almeno 3 anni) purché, dopo l'interruzione del trattamento, i livelli sierici delle ALT e dell'HBV DNA siano monitorati regolarmente per rilevare recidive virologiche tardive.
Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda di rivalutare con
regolarità l'appropriatezza per il paziente della terapia selezionata.
Per conoscenza citiamo le altre molecole meno efficaci in questo trattamento.
La lamivudina o 3TC (enantiomero della 2'-desossi-3'-tiacitadina) appartiene alla famiglia degli inibitori nucleosidici che possiedono la struttura negativa non naturale L-enantiomerica.
Questo composto, somministrato per os, è un profarmaco inattivo che si attiva nella cellula, quando è convertito nella forma trifosforilata. In molti studi in vitro si è visto che il farmaco attivato è un potente inibitore della trascrittasi inversa dell'HBV.
La lamivudina 5'-trifosfato è un inibitore competitivo dell'incorporazione della desossicitadina (dCTP) nel DNA virale e la sua incorporazione provoca la terminazione della catena di acido nucleico in fase di allungamento. Fortunatamente si è anche visto che la lamivudina 5'-trifosfato è un cattivo substrato delle DNA polimerasi del nucleo e del mitocondrio, il che giustifica il suo buon profilo di sicurezza. I primi studi clinici hanno evidenziato che la lamivudina per os data da 4 a 12 settimane è ben tollerata e dà una rapida e importante inibizione della replicazione dell'HBV
Tuttavia questi studi hanno anche stabilito che la risposta è transitoria
e che quasi tutti i pazienti hanno una recidiva della viremia dopo la fine della
terapia. Meno del 10% dei pazienti trattati hanno siero-convertito l'HBeAg.
Studi sulla cinetica dell'eliminazione del virus in corso di lamivudina hanno previsto
che un trattamento prolungato da 1 a 5 anni è necessario per eliminare l'infezione
in modo efficace. Tuttavia si sa dall'esperienza in vivo con l'HIV e con l'HBV che
l'utilizzo prolungato della lamivudina può causare lo sviluppo di mutazioni virali
che conferiscono resistenza al farmaco. L'HBV ha un elevato tasso di turnover virale
e la sua polimerasi è molto suscettibile agli errori, in particolare la componente
della trascrittasi inversa. La mutazione più comune che dà resistenza alla lamivudina
è una mutazione puntiforme specifica del motivo altamente conservato tirosina-metionina-aspartato-aspartato
(YMDD) della polimerasi virale, in cui un residuo di metionina è sostituito da una
valina o un'isoleucina. La stessa mutazione è stata identificata nel motivo YMDD
della trascrittasi inversa dell'HIV e conferisce anche a questo virus resistenza
alla lamivudina. L'emergere di mutanti YMDD nel contesto della terapia con lamivudina
provoca una riduzione dell'attività terapeutica antivirale. Tuttavia i livelli dell'HBV
DNA e delle transaminasi sono tipicamente inferiori in presenza del virus mutante
rispetto a quello selvaggio.
Altri potenziali candidati alla terapia dell'infezione da HBV sono stati identificati nel gruppo degli analoghi aciclici della desossiguanosina, originariamente sviluppati per trattare le infezioni da herpesvirus. Questi farmaci comprendono l'aciclovir, il ganciclovir e il penciclovir (la cui forma orale è il famciclovir), attivi contro la DNA polimerasi DNA-dipendente degli herpesvirus. La maggior esperienza clinica sull'infezione da HBV riguarda il famciclovir. Esso può effettivamente ridurre la viremia nei pazienti con infezione cronica e in quelli sottoposti a trapianto di fegato, anche se l'efficacia clinica globale è inferiore a quella della lamivudina. Esiste un certo numero di mutazioni associate a resistenza al famciclovir.
Per approfondire il tema delle epatiti:
Aumento transaminasi
Prove di funzionalità
epatica
Aumento della bilirubina
Epatiti e manifestazioni
artritiche
Epatite B
Vaccinazione per l'epatite B
La ripresa dell'infezione da HBV nei portatori di
HbsAg ed in corso di terapie
Interpretazione dei marcatori di epatite B e l'infezione
cronica da HBV
La terapia delle epatiti croniche