Effetti collaterali da farmaci anti-tumorali Effetti collaterali da farmaci anti-tumorali 2
cfr terapia antineoplastica, introduzione
Gli alcaloidi della vinca (vincristina, vinblastina ed il derivato semi-sintetico vindesina) sono estratti dalla Vinca rosea e sono chimicamente molto simili tra di loro. Gli alcaloidi della vinca sono farmaci ciclo-specifici e bloccano la mitosi in metafase. Questo effetto è da riferire alla loro capacità di legarsi specificamente alla proteina tubulina, componente essenziale dei microtubuli cellulari. In mancanza di un fuso mitotico funzionante i cromosomi si disperdono all'interno del citoplasma (mitosi esplosiva) e l'impossibilità di segregare i cromosomi correttamente durante la mitosi induce la morte della cellula. L'interazione degli alcaloidi della vinca con la tubulina blocca altre funzioni associate ai microtubuli quali: i movimenti cellulari, la fagocitosi ed alcune funzioni del sistema nervoso centrale. La resistenza crociata agli alcaloidi della vinca è molto comune anche per la somiglianza chimica e d'azione dei singoli farmaci. Le epipodofillotossine (etoposide e teniposide) sono farmaci con struttura policiclica legata ad uno zucchero: il glicopiranoside. il loro meccanismo d'azione non è del tutto chiarito ma certamente non bloccano la mitosi in metafase per legame con i microtubuli.
E' probabile che tra i loro meccanismi d'azione rientrino la stimolazione della
DNA-topoisomerasi II e l'inibizione deltrasportodeinucleosidi impedendone l'incorporazione
negli acidi nucleici.
Nelle neoplasie del sistema digerente il farmaco più utilizzato è la vindesina nel
carcinoma dell'esofago.
FARMACO - NOME COMMERCIALE
ALCALOIDI DELLA VINCA
vinblastina, VELBE ; vincristina, ONCOVIN LILLY, VINCRISTINA; vindesina, ELDISINE
EPIPODOFILLOTOSSINE: etoposide, VEPESID ; teniposide, VUMON
Il primo antibiotico antineoplastico efficace isolato è stata l'actinomicina D, il farmaco si intercala nel DNA per interazione specifica tra le catene polipeptidiche del farmaco stesso e la desossiguanina con conseguente arresto della sintesi di RNA e di DNA. La bleomicina è efficace come antineoplastico legandosi al DNA e rompendone la molecola; questo effetto è probabilmente dovuto alle proprietà del farmaco di chelare ioni metallici (Fe++, Cu++) e produrre radicali liberi nelle macromolecole nucleiche alle quali si lega. La mitomicina C, composta da tre gruppi potenzialmente attivi: un chinone, un uretano ed un gruppo azauridinico, determina una alchilazione del DNA e la formazione di legami inter- ed intra-molecolari nelle catene del DNA. La mitramicina è un antibiotico citotossico con specifico effetto sugli osteoclasti che si intercala nel DNA preferenzialmente a livello delle basi guanina-citosina.
L'adriamicina, la daunomicina e l'epi-adriamicina sono antibiotici di tipo antraciclinicochesi intercalano nel DNA bloccandone moltefunzionitracui quella di "stampo" del DNA per la susseguente azione della DNA- e della RNA-polimerasi. E' anche probabile che all'attività antineoplastica concorra la formazione di radicali liberi, che portano a morte le cellule, durante la conversione metabolica microsomiale e nucleare di questi farmaci. Gli antibiotici antraciclinici alterano, probabilmente per azione diretta, anche la permeabilità cellulare e ciò induce oltre che un effetto citotossico sulle cellule neoplastiche, la cardiotossicità peculiare di questi farmaci. Nella terapia delle neoplasie dell'apparato digerente l'adriamicina è utilizzata nel carcinoma dello stomaco, così come l'ep. Nell'adenomacarcinoma la mitomicina C che è anche indicata nei carcinomi pancreatici e nei tumori del colon e del retto.
La L-asparaginasi è un enzima che agisce inibendo la sintesi proteica di alcune
cellule tumorali (leucemia linfoblastica acuta ed alcuni linfomi) che non possie-dono
la capacità di sintetizzare alcuni aminoacidi tra cui l'asparagina. Generalmente
si instaura resistenza al farmaco per aumento dell'attività della L-asparagina-sintetasi
nelle cellule tumorali. La procarbazina è un farmaco anti-MAO con effetto citotossico,
dopo conversio-ne metabolica a livello del sistema microsomiale epatico, per degradazione
ed inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine per formazione di radicali
liberi. Il farmaco ha anche attività alchilante. L'esa-metil-melamina viene probabilmente
attivato, a livello microsomiale epatico, ad agente alchilante. L'idrossiurea
produce una rapida inibizione della sintesi del DNA, senza interferire con quella
dell'RNA e delle proteine; questo effetto è probabilmente da ascrivere al fatto
che il farmaco si comporta da antimetabolita del DNA, interfedell'idrossiurea
è quella di danneggiare il DNA inibendo l'incorporazione della timidina. Il mitotane
possiede un effetto citotossico diretto sui mitocondri delle cellule corticosurrenaliche.
Il cis-platino è un complesso di coordinazione del platino che entra nelle cellule
per diffusione. L'idrolisi del farmaco è probabilmente responsabile della forma
attivata del farmaco che reagisce con il DNA formando cross-links. Il farmaco
reagisce anche con altri nucleofili, quali i gruppi tiolici delle proteine. L'effetto
del farmaco non è probabilmente solo quello di alchilante bifunzionale, infatti
non presenta resistenza crociata con gli alchilanti tradizionali, nei cui confronti
sembra anzi manifestare azione sinergica. Nella terapia delle neoplasie del sistema
digerente il cisplatino è utilizzato nei carcinomi dell'esofago.
FARMACO - NOME COMMERCIALE
asparaginasi: CRASNITIN; cis-platino: CISPLATINO, CITOPLATINO,
PLATAMINE, PLATINEX, PRONTO PLATAMINE
esametilmelamina: HEXASTAT
idrossiurea: ONCO-CARBIDE
mitotane: LYSODREN
mitoxantrone: NOVANTRONE
procarbazina: NATULAN