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Il sistema endocrino

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Che significa interazione tra sistema nervoso, endocrino ed immunitario?

Sia il sistema nervoso, che il sistema endocrino, che il sistema immunitario svolgono le loro funzioni di controllo, di integrazione, e di coordinazione mediante sostanze chimiche, dette ormoni se diffondono in circolo o trasmettitori se si libero nel vallo delle sinapsi.

Infatti, anche se il sistema nervoso si avvale di segnali elettrici che come impulsi lo permeano ed attraversano nei suoi nervi, assimilabili a fili elettrici, così, pur sempre, alla fine del processo il segnale verrà trasmesso agli effettori (organi ed apparati) tramite delle sostanze chimiche, che si chiamano neurotrasmettitori.

 

I neurotrasmettitori

Sono liberati dai neuroni a livello sinaptico insieme ad altre sostanze che si chiamano neuromodulatori, sostanze che appunto modulano la neurotrasmissione.

Di norma i neurotrasmettitori sono delle amine biogene, quindi piccole molecole, invece i neuromodulatori di norma sono neuro peptidi; i neurotrasmettitori liberati a livello sinaptico agiranno o su altre cellule nervose ( sinapsi interneuronali o sinapsi centrali perchè si trovano a livello del SNC),  sinapsi tra neuroni e degli effettori (es. col muscolo scheletrico, di cui la sinapsi neuromuscolare costituisce la placca motrice)

Ormoni endocrini

Essi sono prodotti  dalle classiche ghiandole endocrine,  cellule specializzate alla sintesi, all'immagazzinamento e alla liberazione di ormoni, per es. la tiroide è una di esse.

Si tratta di ormoni che passeranno in circolo e agiranno a distanza.

•Nella secrezione endocrina classica abbiamo le cellule endocrine, strutturate in ghiandole endocrine o cellule endocrine presenti nel contesto di un tessuto (come per gli ormoni gastrointestinali, prodotti a livello gastrico o duodenale, non da ghiandole endocrine appunto, bensì da cellule presenti a livello gastrico o intestinale: cellule D per la somatostatina; cellule delta per la gastrina.

La cellula endocrina produce un ormone che passa in circolo e attraverso la via ematica raggiungerà la cellula bersaglio (azione a distanza). Ovviamente per poter agire a livello del bersaglio dovrà essere riconosciuto da un recettore.

•Nella secrezione paracrina si fa riferimento a sostanze paracrine, che sono sempre ormoni ma che espletano la loro funzione nelle vicinanze della cellula endocrina stessa, senza far ricorso al circolo sanguigno, con la semplice diffusione attraverso i liquidi interstiziali l'ormone agirà su un'altra cellula che verrà o stimolata o inibita. Per esempio la cellula D che produce somatostatina attraverso la via paracrina agirà sulla cellula G che produce gastrina e la inibirà.

•Per quanto riguarda gli ormoni neuroendocrini, sono prodotti da neuroni che oltre a generare, propagare e trasmettere impulsi, hanno anche la capacità di produrre ormoni neuroendocrini. Quindi si parla di ormoni che verranno sempre liberati nel sangue e attraverso questo, veicolati fino agli effettori (che se presentano i recettori specifici potranno svolgere le loro funzioni ).

Nella secrezione neuroendocrina il neurone produce l'ormone e questo per via assonica verrà trasportato a livello del terminale assonico: i bottoni terminali. Il contatto non avviene tra neurone ed altri neuroni, ma tra neurone ed un sistema di capillari: l'ormone attraverso il circolo sanguigno per giungere all'effettore. Questa funzione è svolta in maniera peculiare da un'unica struttura nervosa: l'ipotalamo.

•Nette secrezioni autocrine l'ormone agisce sulla stessa cellula che l'ha prodotto. Di norma questa secrezione è di natura inibitoria per evitare un'eccessiva secrezione ormonale (una del le caratteristiche dell'attività ormonale è che l'ormone agisce in piccolissime quantità).

Distinguiamo due modalità di secrezione: di tipo fisiologico, quando l'ormone agisce in piccole concentrazioni) o azione di tipo farmacologico, quando l'ormone agisce in quantità piu' elevate).

Il glucagone è un ormone glicogenolitico (questa attività si attua mediante livelli modestissimi di glucagone), ma se abbiamo degli stimoli particolari e si ha un'eccessiva risposta della cellula che produce glucagone si ha un'azione farmacologica e il glucagone ad alto dosaggio è capace di provocare un effetto inotropo positivo con l'aumento della forza di contrazione del miocardio.

•Le citochine sono prodotte dalle cellule del sistema immunitario. Alcune citochine sono prodotte dal tessuto adiposo bianco. Il tessuto adiposo ha il compito di accumulare trigliceridi, ma questo è anche capace di produrre una serie di sostanze, basti pensare che una buona quota degli estrogeni prodotti dalla donna (anche l'uomo produce estrogeni) è sintetizzata nel tessuto adiposo.

Ne è testimonianza l'amenorrea nelle atlete in cui si ha avuto un'estrema perdita del tessuto adiposo. Anche altri prodotti come la leptina, che è una citochina ed altre sostanze che si chiamano adipochine, hanno effetti metabolici notevoli, sia positivi che negativi per l'organismo. La leptina è un fattore (sostanza ormone-simile) capace di indurre sazietà.

La secrezione ormonale classica

Ipofisi: lobo anteriore e lobo posteriore (negli anfibi c'è anche un lobo intermedio; nell'uomo non è possibile separarlo e l'ormone prodotto nel lobo intermedio negli anfibi viene prodotto nei mammiferi nell'adenoipofisi. Tale ormone è l'ormone melanotropo stimolante (MSH) che permette la pigmentazione cutanea e nell'uomo è prodotto dal lobo anteriore non dal lobo intermedio).

Queste sono ghiandole, ma non è che sono costituite solo ed esclusivamente da cellule endocrine, ma sono degli organi veri e propri in cui la componente morfologica principale sono le cellule endocrine; sono strutture altamente vascolarizzate; presentano cellule di sostegno e così via.

Non possiamo definire l' ipotalamo come ghiandola endocrina; nell'ipotalamo ci sono neuroni capaci di produrre ormoni e ne distinguiamo due tipologie: i magnocellulari e i parvicellulari. I magnocellulari sono situati soprattutto nel nucleo sopraottico e paraventricolare e producono 2 ormoni: ossitocina, vasopressina.

I parvicellulari sono situati soprattutto nel nucleo arcuato e nel nucleo paraventricolare e producono fattori capaci di influenzare stimolando o inibendo, l'attività dell'adenoipofisi. L'ipotalamo presenta neuroni (il lobo arcuato è molto importante anche nei meccanismi di fame sazietà)che hanno diversa funzione oltre quella di produrre fattori ipotalamici capaci di agire sull'ipofisi: le liberine o i releasing factors o possono inibire la produzione di ormoni ipofisari.

Ormoni addominali

Poi abbiamo altri ormoni diffusi, dove le cellule sono presenti non in ghiandole, ma sparse nei tessuti tra cui lo stomaco che produce la gastrina per es. o  l'intestino tenue che produce la colecistochinina e secretina (la pancreozimina è identificabile con la colecistochinina poichè questa agisce sia sul pancreas che sulla colecisti)
Il rene produce l'ormone D, l'eritropoietina (fattore ormone simile); la placenta: ha funzione trofica, ma anche endocrina in quanto produce progesterone.
Il trofoblasto negli stati iniziali produce anche la gonadotropina corionica che agisce sul corpo luteo gravidico permettendo la produzione di progesterone, finchè non si sarà formata la placenta. I test di gravidanza consistono nella ricerca della gonadotropina corionica.
Cute: produce precursori della vitamina D, cioè l' ormone D a livello renale


Qual è il ruolo svolto dagli ormoni?

Processi di riproduzione: ovaio e testicolo sono gli organi direttamente interessati, FSH, LH e gli ormoni steroidei sono implicati nel processo;
Crescita e sviluppo: bersaglio sono le ossa, i muscoli e i visceri. L'ormone per eccellenza è il GH, ma non solo; una serie di ormoni sono deputati all'accrescimento e allo sviluppo corporeo come il testosterone e gli ormoni tiroidei. In realtà abbiamo diversi tipi di ormoni capaci di influenzare la crescita e lo sviluppo
Mantenimento dell'omeostasi: pH, temperatura, glicemia, volume dei liquidi, osmolarità dei liquidi, l'ormone per eccellenza è l'ADH.
Produzione, utilizzazione e deposito di energia, in questo caso i bersagli sono i mitocondri oppure il tessuto adiposo (sia quello bruno che quello bianco). Il bianco ha la funzione di deposito di trigliceridi, il grasso bruno ha invece funzione termogenetica. Poi, possiamo classificare gli ormoni tenendo conto della natura chimica:
natura aminoacidica: di norma l'aminoacido è la tirosina, che è precursore di adrenalina, noradrenalina e delle catecolamine; delle iodotironine: T3 (triiodotironina) e T4 (tiroxina)
natura proteica: la maggior parte degli ormoni e possono essere proteine semplici o proteine coniugate, come glicoproteine (ad esempio la gonadotropina corionica, il FSH, l'LH, l'ormone tireotropo, l'insulina)
natura steroidea: derivano dalla struttura del colesterolo. Sono i glucocorticoidi (come il cortisolo), i mineralcorticoidi (come l'aldosterone e il corticosterone), il DHEA (deidroepiandrosterone, prodotto a livello della ghiandola surrenale) e gli ormoni sessuali (prodotti dalle ghiandole ovaio e testicolo: soprattutto estrogeni, testosterone e progesterone) Un'altra classificazione tiene conto dei rapporti con l'ipofisi, esistono due tipologie:
ormoni prodotti da ghiandole endocrine che dipendono dall'ipofisi, che a sua volta dipende dall'ipotalamo. Queste ghiandole sono la tiroide, il surrene, le gonadi. Gli ormoni prodotti sono le iodotironine, il cortisolo gli ormoni sessuali (che poi agiranno sulla cellula bersaglio dandoci gli effetti propri ormonali. Sono quindi ormoni che agiscono sulla secrezione di altri ormoni. Dobbiamo ricordare che a livello dell'adenoipofisi vengono prodotti altri due ormoni che non hanno come bersaglio un'altra ghiandola endocrina e sono la prolattina e l'ormone GH (ormone della crescita).
ormoni prodotti da ghiandole endocrine non dipendenti dall'adenoipofisi. Sono ormoni che di norma non controllano livelli ematici di ormoni, ma parametri chimici, ad esempio il paratormone e calcitonina (influenzano l'omeostasi calcica), insulina e glucagone (hanno come effetto il mantenimento di livelli costanti di glicemia). Le cellule APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) contengono amine come catecolamine e serotonina. Sono capaci di prelevare dal sangue i precursori e hanno la capacità di decarbossilare gli aminoacidi e producono di norma ormoni di natura amminica, di natura peptidica o di natura glicoproteica. Ecco infatti gli APUD ormoni sono l'ossitocina, gli ormoni adenoipofisari, la melatonina (prodotta dall'epifisi, riveste importanza nei ritmi circadiani), insulina, glucagone etc, poi abbiamo le iodotironine che sono il T3 e il T4. Gli ormoni steroidei derivano da un comune precursore: il colesterolo o di origine endogena (la cellula possiede una riserva o può produrlo a partire da acetato) o di origine esogena (proviene dal sangue attraverso le LDL), verrà trasformato in pregnenolone e successivamente in progesterone, precursore della maggioranza degli ormoni steroidei.
Ricordate che la vasopressina e ossitocina (ipofisi posteriore), non sono di origine neuro ipofisaria, ma sono di origine ipotalamica. Caratteristiche dei diversi tipi di ormoni, da cui dipende il meccanismo d'azione.

 

Meccanismo di secrezione. Come vengono prodotti gli ormoni?

Gli ormoni peptidici vengono prodotti tutti attraverso un precursore inattivo: il preproormone. Per ogni ormone abbiamo uno o piu' geni specifici che codificano per l'ormone. Il DNA permetterà la trascrizione dell'RNA messaggero. La sintesi avviene a livello dei ribosomi. Mentre i ribosomi presenti a livello del citoplasma sintetizzano proteine non accumulabili in granuli di secrezione, i ribosomi del RER sintetizzano proteine accumulate dentro vescicole: i granuli di secrezione. Un preproormone, in cui è presente: una sequenza segnale, l'ormone e un fattore (il copeptide). Il segnale serve a trasferire il preproormone al reticolo endoplasmatico, nella cavità del reticolo. Quindi nel reticolo endoplasmatico abbiamo la maturazione a proormone, che può subire delle modifiche e si accumulerà in granuli grazie all'attività dell'apparato di Golgi : quindi si formano granuli rivestiti da vescicole. Quindi nella biosintesi del preproormone la molecola segnale permette l'ingresso nel RE, poi la sequenza segnale si stacca: si forma il proormone. In realtà vengono sintetizzati non solo gli ormoni, ma anche gli enzimi di clivaggio che trasformeranno il proormone in ormone. Nei granuli io trovo ancora il prò ormone ed è nei granuli che avvengono le trasformazioni che porteranno dal prò ormone all' ormone che verrà liberato tramite esocitosi.

Ad esempio nella sintesi dell'insulina: le due catene sono legate con ponti disolfuro, una volta si pensava che la molecola fosse sintetizzata come due catene separate che un enzima capace di legare dei ponti disolfuro, avrebbe unito, tale enzima era definito zippasi, perchè come in una zip univa le due catene.

Ora invece sappiamo che i ponti disolfuro esistono già quando viene sintetizzata la preproforma, ma la molecola inizialmente ha un andamento lineare: la pre pro-insulina, conterrà il segnale leader, conterrà l'insulina con le due catene e il peptide C che unisce le due catene. Ciò avviene nel RER, cioè nel ribosoma e la sequenza segnale trasferisce la preproinsulina nel RER, dove la forma lineare verrà ripiegata a formare due catene legate con il peptide C devono esserci almeno 2 endopeptidasi in grado si allontanare il peptide C. Consideriamo ora la calcitonina, un ormone prodotto nelle cellule parafollicolari della tiroide, chiamato anche tireocalcitonina.

Vedremo nella via del dolore  esiste un neuro modulatore che viene chiamato CGRP ed è un peptide correlato col gene della calcitonina (peptide correlato al gene della calcitonina), cioè avremo un unico gene, ma questo stesso gene a livello della cellula C della tiroide permetterà di trascrivere la calcitonina; invece a livello del sistema nervoso, lo stesso gene codificherà una calcitonina simile che però non ha gli effetti ipocalcemizzanti dell'ormone prodotto nella ghiandola tiroidea, ma questo neuro peptide fungerà da neuro modulatore.

Quindi esisteranno due forme diverse di molecole.

Ci sono delle molecole come la vasopressina (che conosciamo come un ormone) che in certi circuiti si comportano da neuromodulatore.

L'esocitosi cosa presuppone? Che la membrana della vescicola che in questo caso contiene l'ormone si fonda con la membrana plasmatica della cellula della ghiandola che dovrà liberare tale ormone.

I granuli secretori sono presenti nel citoplasma e quindi si devono spostare in direzione della membrana plasmatica, in modo che possa avvenire la fusione, quindi abbiamo bisogno di uno spostamento di granuli.

Esiste un sistema di microtubuli e di microfilamenti, che hanno quindi un'attività contrattile che permetterà lo spostamento dei granuli in modo da consentire la fusione. Essendo microtubuli e microfilamenti strutture contrattili vediamo interessato lo ione calcio Ca++.

Le cellule non dispongono di riserve di calcio, poichè è tossico per la cellula. Quindi il calcio proviene dall'esterno e perchè si possa verificare l'esocitosi e quindi prima lo spostamento e la fusione dei microgranuli è necessario che il calcio si leghi ad una proteina: la calmodulina (che legando calcio diventa attiva); quindi una serie di secondi messaggeri che agirà per mezzo di proteinchinasi, tramite processi di fosforilazione e di defosforilazione che alla fine porteranno allo spostamento dei granuli, alla fusione e quindi alla secrezione.

Sono dunque necessarie calmodulina e ioni calcio. Per quanto riguarda gli ormoni steroidei: la sintesi ha origine da un precursore comune che è il colesterolo; questo perde la catena laterale per mezzo di una desmolasi.
 

Un'anomalia dell'attività metabolica degli ormoni sessuali comporterà delle ripercussioni, soprattutto per quanto riguarda gli ormoni sessuali ovviamente sulla maturazione e così via degli organi sessuali. Il primo effetto è il distacco della catena laterale (e possiamo definire per mezzo di un enzima limitante che è la desmolasi NADPH dipendente), poi abbiamo gli altri processi che interessano la steroido-genesi.

Per quanto riguarda la sintesi delle catecolamine: tirosina, diossifenilalanina (DOPA), dopamina, tutto a livello citoplasmatico, il passaggio della dopamina a livello del granulo secretorio e qui verrà trasformata in norepinefrina; se vogliamo sintetizzare adrenalina, la noradrenalina passa di nuovo nel citoplasma e un enzima metilante formerà adrenalina. Nelle sinapsi noradrenergiche il neurotrasmettitore per eccellenza è la noradrenalina. L'adrenalina è invece l'ormone della midollare del surrene, però vi sono circuiti nel Sistema nervoso centrale adrenergici, quindi sempre adrenalina e non noradrenalina.

Non abbiamo bisogno di immagazzinare gli ormoni steroidei in granuli, perchè li possiamo sintetizzare a partire dal colesterolo e li posso depositare come esteri del colesterolo in vacuoli, o possono derivare dalle HDL o dalle LDL. Abbiamo bisogno di 2 ormoni l'ACTH nella corticale del surrene e l'LH per gli ormoni delle gonadi. La sintesi avviene inizialmente a livello del mitocondrio: il distacco avviene a livello periferico citoplasmatico, poi abbiamo il colesterolo che forma il pregnenolone, passa nel REL formando nelle gonadi gli ormoni sessuali.

Per quanto riguarda gli ormoni steroidei e gli ormoni tiroidei, per la tiroxina e la triiodotironina la percentuale legata alle proteine plasmatiche (prealbumine o albumine) è elevata, circa il 99%; anche per gli altri vale lo stesso: cortisolo 94% legato ad albumine, testosterone 89% etc. essendo lipofili la proteina vettrice è l'albumina o la prealbumina o altre famiglie di globuline. Invece la percentuale degli ormoni proteici legata a proteine è insignificante. Questo schema molto semplice descrive i tipi di recettori. Di norma un recettore è costituito da 2 subunità: una subunità recettrice ed una subunità effettrice.
Gli ormoni steroidei e gli ormoni tiroidei attraversano la membrana citoplasmatica e si legano a dei recettori citoplasmatici per esempio delle vie di trasduzione associate a recettori per fattori di crescita.
 Tra gli organi endocrini non dobbiamo dimenticare il miocita atriale.

Questi contengono granuli che producono una miscela di fattori natriuretici atriali che inibiscono il riassorbimento di sodio a livello tubulare. Stiamo sempre parlando di recettori con attività enzimatica.

Salto all'ultimo, perchè anche questo recettore delle citochine sono recettori ad attività enzimatica, esempio di recettore per le citochine, recettori per l'ormone della crescita, della prolattina e della leptina. Poi abbiamo recettori accoppiati alle proteine G: sono recettori per le catecolamine, recettori per gli ormoni glicoproteici, per il glucagone, per il paratormone, anche quanto riguarda gli ormoni steroidei e poi il complesso recettore-ormone si trasferisce all'interno del nucleo, si legherà al DNA e quindi avverrà la trascrizione genica, sintesi delle proteine responsabili dell'azione dell'ormone. Quindi per gli ormoni steroidei il sito recettoriale è a livello citoplasmatico.

Diverso è per gli ormoni tiroidei; il recettore sarà nucleare, si legheranno a questo e quindi avremo gli effetti tipici degli ormoni tiroidei, che consistono sempre nella trascrizione di mRNA e la sintesi di proteine con diversa natura funzionale. Per gli ormoni idrofili le cose sono un pò diverse: non attraversano la membrana lipidica quindi troveranno gli enzimi a livello della membrana plasmatica. Per esempio l'insulina riconosce un recettore di membrana costituito da una sub unità recettrice e da una effettrice; una volta che si ha avuto il legame dell'ormone col recettore si potranno avere gli effetti intracellulari specifici.

I recettori per l'insulina, ma anche altri vengono chiamati recettori con attività enzimatica, invece per esempio le catecolamine e il glucagone agiscono attraverso un secondo messaggero e quindi l'effetto è mediato dalla proteina G. Un recettore per le catecolamine è costituito da una subunità recettrice, da una subunità d'accoppiamento che sarebbe la proteina G, e la subunità effettrice che sarebbe il secondo messaggero a cui saranno dovuti effetti metabolici o delle catecolamine o del glucagone.

Analizziamo i recettori di membrana: abbiamo recettori con attività enzimatica, come i recettori per l'insulina e i fattori di crescita come quello prodotto dal GH a livello epatico ( IGF1 chiamata tempo fa somatomedina), questi recettori vengono chiamati recettori tirosinachinasici perchè hanno la capacità di catalizzare la fosforilazione di residui di tirosina inper i colinergici muscarinici (l'acetilcolina reagisce con i recettori muscarinici).Per quanto riguarda il recettore per l'insulina, è una proteina trans membrana e attraversa tutta la membrana.

Abbiamo 3 domini funzionali:
•un dominio extracellulare •un dominio transmembrana •un dominio intracellulare. Sono legati da ponti disolfuro. La componente extracellulare ha la capacità di legare o l'insulina, o il fattore di crescita. Una volta che si ha avuto questo legame verrà attivata la componente citoplasmatica che ha una attività enzimatica di tipo tirosina-chinasica, capace di auto fosforilare il dominio intracellulare; se il legame col recettore non avviene, non c'è il processo di autofosforilazione. Questo processo è fondamentale, perchè se io fosforilo il dominio citoplasmatico intracellulare, questa componente del recettore entra in attività e assume anch'esso un'attività tirosina-chinasica, capace di fosforilare substrati citoplasmatici anche a livello nucleare.

Ecco per esempio, una volta che si ha avuto l'autofosforilazione della componente del dominio citoplasmatico, esso verrà trasformato in tirosina-chinasi che potrà fosforilare substrati citoplasmatici o meno, a cui poi permetteranno le funzioni tipiche, come la traslocazione di trasportatori, dal citoplasma alla membrana, trasportatori non soltanto di glucosio, ma anche di aminoacidi.

L'insulina non è un ormone che limita i suoi effetti solamente al metabolismo glicidico, è panmetabolico: aumenta anche la sintesi proteica,favorendo anche l'ingresso di aminoacidi dall'esterno, oppure verranno attivati enzimi già pronti che se fosforilati verranno inattivati, se defosforilati passeranno alla forma attiva.

Quindi enzimi già presenti all'interno della cellula. Ma vedete che questo fattore di crescita è capace di agire anche a livello nucleare, infatti verranno attivati dei fattori di trascrizione capaci di modulare l'espressione genica permettendo la sintesi ex-novo di nuove proteine. In questo caso io attivo proteine a funzione enzimatica già presenti; che devono essere fosforilati per essere attivi o che invece ha bisogno di sintesi ex novo.

L'insulina si lega all'unità recettoriale. Questa è l'unità catalitica che viene fosforilata ed avrà attività tirosina chinasica che avrà come bersaglio i substrati dei recettori insulinico che di norma sono proteine che potranno fosforilare enzimi quali quelli per la sintesi proteica, biosintesi degli acidi grassi, sintesi di glicogeno e crescita ed espressione genica e trasporto della vescicola che contiene glucosio.

In realtà i substrati del recettore insulinico sono moltissimi ad esempio se io attivo questa molecola che si chiama AKT, avviene la traslocazione della vescicola che contiene i recettori per i canali del glucosio: i GLUT, a livello di membrana plasmatica. La MAP chinasi, fattore di trascrizione responsabile dell'espressione genica, è un fattore di trascrizione che consente la trascrizione dell' mRNA. Invece questa che stiamo per descrivere è molto simile alla precedente: è un recettore per la prolattina, per la leptina e per il GH : abbiamo un dominio citoplasmatico (intracellulare), uno transmembrana e uno extracellulare.

La differenza sta nel fatto che quando l'ormone si lega al sito recettoriale il dominio intracellulare viene attivato: quindi è capace di agire. Questa attivazione determina l'attrazione e ancoraggio alla frazione citoplasmatica di un enzima con attività tirosina-chinasica: quindi l'attivazione dell'unità intracellulare in seguito al legame dell'ormone, inizialmente permetterà l'attrazione e l'ancoraggio di una tirosina-chinasi citoplasmatica: di conseguenza questa tirosina-chinasi verrà attivata e quindi verranno fosforilati dei fattori di trascrizione che permetteranno la modulazione dell'espressione genica. Nel caso dell'insulina il fattore di trascrizione veniva chiamato MAP chinasi, qui invece le tirosina chinasi attivate prendono il nome di Jak 2 (chinasi associate a Janus), questa una volta fosforilata attiverà enzimi dandoci effetti fisiologici; oppure verrà attivato un fattore di trascrizione che si chiama CREB, trasferito a livello del nucleo e avrà come bersaglio un gene specifico e quindi verrà indotta la sintesi di un messaggero.

Quindi avremo come per l'insulina, effetti citoplasmatici immediati o effetti nucleari tardivi, perchè ho bisogno che la cellula venga attivata, trasferita a livello nucleare e lì svolgere le sue funzioni; quindi avremo effetti a breve termine se attivo enzimi già presenti o effetti a lungo termine se io produco un nuovo enzima in questo caso legata a questo fattore di crescita. Per quanto riguarda il recettore correlato con l'ormone per esempio natriuretico, recettore cosiddetto guanilatociclasi, anche questo come i precedenti ha un dominio intracellulare, una parte trans membrana e una parte extracellulare.

Cambia l'attività che è guanilatociclasica e porterà alla sintesi di cGMP e avremo l'effetto ; un altro effettore è l'ossido di azoto, che è un vasodilatatore che può essere attivato in una struttura periferica.

Descriviamo ora la famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G e qui dobbiamo discutere di effetti a breve termine e effetti a lungo termine, che presuppone sempre la sintesi ex-novo di proteine, l'intervento del nucleo, dei fattori di trascrizione.

L'ormone si lega al sito recettoriale accoppiato alla proteina G, questa viene attivata, attiva i due secondi messaggeri, che sono a livello ormonale e sono correlati: l'AMP ciclico (cAMP), l'inositolo trifosfato (IP3) e il diacilglicerolo (DAG).

Quindi è la proteina G che attiva l'adenilatociclasi, portando alla formazione dell' cAMP. L' cAMP attiva una chinasi specifica, la chinasi A, cAMP dipendente, questa attivata fosforilerà delle proteine enzimatiche, di membrana e così via per avere l'effetto tipico dell'ormone.

Oltre ad attivare enzimi già preformati, verrà anche attivato un fattore di trascrizione che dipende dall' cAMP ed è il CREB, raggiungerà il nucleo, attiverà il gene, avverrà la trascrizione del messaggero, quindi la sintesi proteica. L'NGF è un fattore di crescita che troviamo nel sistema nervoso, scoperto da Rita Levi Montalcini, porterà alla sintesi, all'attivazione di una proteina RAS, che attiva una chinasi che a sua volta attiverà una MAP.

La MAP chinasi permetterà la sintesi di nuove proteine oppure attiverà una fosfolipasi C, quindi avremo IP3 e diacilglicerolo (siamo partiti da un fosfolipide di membrana), a livello nervoso, la sintesi di questi fattori porterà alla crescita dell'assone e al differenziamento cellulare. Invece se viene attivata la fosfatocreatinasi, verrà attivata l'HT chinasi che permetteva la traslocazione di un canale nell'insulina, in questo caso necessaria alla  sopravvivenza della cellula. Oppure il fattore di crescita con un fattore tirosina-chinasico attiva la MAP chinasi che riconoscerà un sito nel gene. Se invece si parla dell' cAMP nella trasduzione legata ad una proteina G la proteina-chinasi attiverà questo fattore di trascrizione permettendo la trascrizione genica.

Se abbiamo recettore, proteina G, la proteina effettrice l'enzima, il secondo messaggero che è ì cAMP, questo porterà alla fosforilazione di proteine che interesseranno gli effetti ormonali. Alla fine una volta fosforilata una proteina avremo la risposta cellulare che consisterà in spostamento di materia ( se agisce su proteine motrici), attività enzimatica, traslocazione, attivazione gene e sintesi proteica come effetti a lungo termine. Facciamo un esempio: prendiamo una catecolamina: la epinefrina, o anche la noradrenalina.

Sappiamo che esistono due classi di recettori diversi: gli a-recettori e i p-recettori. Questi ultimi si dividono in p1 e in p2. Esistono anche a1 e a2, ma gli a.2 sono auto recettori. Quando l'adrenalina agisce su un effettore p, verrà attivata una proteina G, che stimolerà l'enzima effettore con la sintesi di cAMP.

Quindi la proteina G è correlata con l'cAMP. Se invece l'ormone si lega con un recettore al (postsinaptico), allora il legame della noradrenalina con il recettore avrà effetti diversi: verrà attivata una proteina G, che attiva però la fosfolipasi C, che ci permetterà di ricavare DAG e IP3.

Il IP3 permetterà al calcio di essere liberato dalle riserve di calcio intracellulare, invece il DAG attiva una proteinasi C. Lo stesso ormone potrà avere effetti diversi, perchè è diverso il recettore. L' ormone tiroideo, invece, attraversa la matrice lipidica, poichè è in parte idrosolubile non ha problemi con l'acqua citoplasmatica,quindi raggiungerà il nucleo e il recettore per l'ormone tiroideo; una volta che l'ormone tiroideo abbia legato il recettore nucleare , verrà attivata l'espressione genica etc.etc.
L'ormone steroideo invece è liposolubile, quindi attraversa la matrice lipidica della membrana e deve essere veicolato da un recettore citoplasmatico, che lega l'ormone steroideo; il complesso ormone recettore verrà veicolato all'ambiente nucleare dove avverranno i meccanismi accennati. Il recettore presenta un sito di legame con l'ormone e un rito di legame con il DNA. La quantità dell'ormone che viene prodotto è modestissima. Abbiamo due famiglie di ormoni, in base alla quantità:

- ormoni presenti in quantità stabile, come gli ormoni della tiroide -ormoni con andamento oscillante, come catecolamine, ormone antidiuretico.
L'entità, la quantità dipende dall'equilibrio tra sintesi e catabolismo. E necessario però che i livelli di ormone si mantengano sempre a velli ottimali; è meglio evitare surplus o difetti. Abbiamo quindi meccanismi di controllo delle quantità di ormoni circolanti.

Tra i meccanismi di controllo per eccellenza figurano i meccanismi a feedback, cioè l'effetto agisce sulla causa. Distinguiamo feedback positivi e feedback negativi. Esempio di feedback positivo: un aumento della glicemia mi comporterà un aumento dell'insulina; una riduzione della ipoglicemia mi porterà ad un aumento del glucagone, una diminuzione della calcemia, mi porterà ad un aumento del paratormone. Quindi abbiamo dei feedback positivi, ma la maggior parte sono negativi, cioè l'ormone verrà inibito nella sua produzione per evitare una eccessiva secrezione. Intanto tutto dipende dall'ipotalamo.

L'ipotalamo produce o fattori liberanti o fattori inibenti l'azione della ghiandola ipofisi. L'ipofisi produrrà ormoni che agiranno sulla cellula bersaglio, può essere una tropina (ACTH, TSH), che agirà su una seconda ghiandola, o meglio la terza, poichè la prima è l'ipotalamo, la seconda l'ipofisi, la terza è la ghiandola che riceve il segnale che potrebbe essere il surrene, la tiroide o le gonadi.

Quindi feedback significa che l'effetto potrà agire sulla causa che l'ha determinato, di norma in modo inverso. Immaginiamo che ci sia stato uno stimolo che mi abbia aumentato la secrezione di fattori di rilascio, nell'ipofisi e quindi alla ghiandola bersaglio.

La ghiandola bersaglio produrrà l'ormone e per evitare un eccesso di produzione da parte dell'adenoipofisi, abbiamo un feedback negativo. L'ormone prodotto anche da una terza ghiandola potrà agire o sull'ipofisi, quindi un feedback diretto, inibendo, o meglio riducendo la secrezione dell'ormone; oppure potrà agire sull'ipotalamo , quindi la ghiandola bersaglio produrrà l'ormone, che oltre ad agire a livello ipofisario inibendola, potrà agire anche a livello di ipotalamo così verrà inibito il fattore di rilascio di quell'ormone.

Questo è un feedback indiretto perchè non agisce direttamente sull'ipofisi, ma tramite l'ipotalamo. Questi feedback che dall'organo bersaglio si portano all'ipofisi, o dall'organo bersaglio di portano all'ipotalamo uno diretto e l'altro indiretto sono feedback lunghi perchè l'ormone prodotto dalla ghiandola bersaglio dovrà passare in circolo e raggiungere o l'ipofisi o l'ipotalamo.

Quindi feedback lunghi: il primo diretto, il secondo indiretto. Poi abbiamo dei feedback ad ansa corta in questo caso è l'ormone prodotto dall'adenoipofisi che agirà sull'ipotalamo. Quindi avremo un feedback negativo tra ipofisi e ipotalamo ad ansa corta.

Poi abbiamo un meccanismo di controllo paracrino e quindi ad esempio l'ormone prodotto dall'adenoipofisi potrà autolimitarsi, quindi feedback ad ansa ultracorta dove la tropina agisce sulla cellula stessa che sintetizza la tropina. Un'ansa ultracorta potrà essere nel neurone ipotalamico che produce un determinato ormone, agirà mediante un meccanismo autocrino sulla cellula stessa che ha prodotto il fattore di rilascio.

Per capire questo processo è meglio riassumere : i neuroni ipotalamici secernono il primo ormone che raggiungerà l'adenoipofisi attraverso il circolo portale ipotalamo-ipofisario; l'adenoipofisi produrrà il secondo ormone che passerà in circolo e raggiungerà la ghiandola surrenale, dove verrà prodotto il terzo ormone, che potrà inibire o direttamente o indirettamente attraverso un'ansa lunga o del fattore adenoipofisario (l'ormone 3 agisce sull'ormone 2)oppure sull'ipotalamo (l'ormone 3 agisce sull'I); il corto è espresso tra ipofisi anteriore e ipotalamo; l'ultracorto agirebbe direttamente sulla ghiandola che lo ha sintetizzato.

Se prendiamo in esame l'ormone e in particolare l'ACTH, l'ipotalamo se opportunamente stimolato rilascerà il fattore di rilascio per la corticotropina, cioè l'ACTH che raggiungerà l'ipofisi anteriore attraverso il piccolo circolo portale; l'ipofisi risponderà con la produzione di ACTH che passerà in circolo giungendo a livello della corticale del surrene, dove viene sintetizzato per esempio cortisolo; il cortisolo potrà inibire o l'adenoipofisi a produrre ACTH o l'ipotalamo a produrre il fattore rilasciante.

Questo è un feedback lungo: il primo diretto, il secondo indiretto. La stessa ACTH potrà agire sull'ipotalamo e inibire il corrispondente fattore di rilascio ( feedback corto); ma lo stesso ipotalamo potrà gestire la propria attività attraverso un feedback ultracorto. I meccanismi a feedback sono bivalenti. L'attività dell'ipotalamo potrà essere influenzata da altre componenti nervose. Per esempio sonno e veglia, possono modificare la risposta ormonale, il dolore, le emozioni, la paura, la rabbia, gli odori, la visione, la vista,possono modificare la secrezione ormonale. Per esempio gli odori negli animali inferiori possono modificare la secrezione di ormoni sessuali.

Queste influenze deriveranno dunque dal sistema visivo per la vista,la visione ; dal sistema limbico per le emozioni, la paura, la libido; il dolore dal talamo ; sonno e veglia da una componente del tronco dell'encefalo che si chiama formazione reticolare tronco-encefalica. Queste componenti (anche la corteccia) possono agire sulla secrezione ormonale agendo o direttamente sulla ghiandola bersaglio, o a livello dell'ipotalamo.

L'ipotalamo ha diverse funzioni: controlla i comportamenti, umore, affettività, istinto, libido, aggressività ect. Funzioni fisiologiche, come sonno-veglia, controllo del sistema nervoso autonomo simpatico e parasimpatico; ma l'ipotalamo produce ormoni che agiranno sull'ipofisi.

L'ipotalamo è collegato con la corteccia, il sistema limbico e formazioni reticolari. Stimoli visivi, stimoli emotivi, sonno e veglia possono modificare l'attività ipotalamica attraverso dei neurotrasmettitori; avremo neuroni che sono corticali, o del sistema limbico, o della formazione reticolare, che agiranno sull'ipotalamo mediante la liberazione di specifici neurotrasmettitori: catecolamine, acetilcolina, il GABA e così via.

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