Il sistema endocrino

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Sia il sistema nervoso, che il sistema endocrino, che il sistema immunitario svolgono le loro funzioni di controllo, di integrazione, e di coordinazione mediante sostanze chimiche, dette ormoni se diffondono in circolo o trasmettitori se si libero nel vallo delle sinapsi. Infatti, anche se il sistema nervoso si avvale di segnali elettrici che come impulsi lo permeano ed attraversano nei suoi nervi, assimilabili a fili elettrici, cosi', pur sempre, alla fine del processo il segnale verra' trasmesso agli effettori (organi ed apparati) tramite delle sostanze chimiche, che si chiamano neurotrasmettitori.

I neurotrasmettitori.

Sono liberati dai neuroni a livello sinaptico insieme ad altre sostanze che si chiamano neuromodulatori, sostanze che appunto modulano la neurotrasmissione. Di norma i neurotrasmettitori sono delle amine biogene, quindi piccole molecole, invece i neuromodulatori di norma sono neuro peptidi; i neurotrasmettitori liberati a livello sinaptico agiranno o su altre cellule nervose ( sinapsi interneuronali o sinapsi centrali perche' si trovano a livello del SNC),  sinapsi tra neuroni e degli effettori (es. col muscolo scheletrico, di cui la sinapsi neuromuscolare costituisce la placca motrice)

Ormoni endocrini

Essi sono prodotti  dalle classiche ghiandole endocrine,  cellule specializzate alla sintesi, all'immagazzinamento e alla liberazione di ormoni, per es. la tiroide e' una di esse. Si tratta di ormoni che passeranno in circolo e agiranno a distanza.
-Nella secrezione endocrina classica abbiamo le cellule endocrine, strutturate in ghiandole endocrine o cellule endocrine presenti nel contesto di un tessuto (come per gli ormoni gastrointestinali, prodotti a livello gastrico o duodenale, non da ghiandole endocrine appunto, bensi' da cellule presenti a livello gastrico o intestinale: cellule D per la somatostatina; cellule delta per la gastrina etc.etc. la cellula endocrina produce un ormone che passa in circolo e attraverso la via ematica raggiungera' la cellula bersaglio (azione a distanza). Ovviamente per poter agire a livello del bersaglio dovra' essere riconosciuto da un recettore.
-Nella secrezione paracrina si fa riferimento a sostanze paracrine, che sono sempre ormoni ma che espletano la loro funzione nelle vicinanze della cellula endocrina stessa, senza far ricorso al circolo sanguigno, con la semplice diffusione attraverso i liquidi interstiziali l'ormone agira' su un'altra cellula che verra' o stimolata o inibita. Per esempio la cellula D che produce somatostatina attraverso la via paracrina agira' sulla cellula G che produce gastrina e la inibira'.
-Per quanto riguarda gli ormoni neuroendocrini, sono prodotti da neuroni che oltre a generare, propagare e trasmettere impulsi, hanno anche la capacita' di produrre ormoni neuroendocrini. Quindi si parla di ormoni che verranno sempre liberati nel sangue e attraverso questo, veicolati fino agli effettori (che se presentano i recettori specifici potranno svolgere le loro funzioni ). Nella secrezione neuroendocrina il neurone produce l'ormone e questo per via assonica verra' trasportato a livello del terminale assonico: i bottoni terminali. Il contatto non avviene tra neurone ed altri neuroni, ma tra neurone ed un sistema di capillari: l'ormone attraverso il circolo sanguigno per giungere all'effettore. Questa funzione e' svolta in maniera peculiare da un'unica struttura nervosa: l'ipotalamo.
-Nette secrezioni autocrine l'ormone agisce sulla stessa cellula che l'ha prodotto. Di norma questa secrezione e' di natura inibitoria per evitare un'eccessiva secrezione ormonale (una del le caratteristiche dell'attivita' ormonale e' che l'ormone agisce in piccolissime quantita').

Distinguiamo due modalita' di secrezione: di tipo fisiologico, quando l'ormone agisce in piccole concentrazioni) o azione di tipo farmacologico, quando l'ormone agisce in quantita' piu' elevate). Il glucagone e' un ormone glicogenolitico (questa attivita' si attua mediante livelli modestissimi di glucagone), ma se abbiamo degli stimoli particolari e si ha un'eccessiva risposta della cellula che produce glucagone si ha un'azione farmacologica e il glucagone ad alto dosaggio e' capace di provocare un effetto inotropo positivo con l'aumento della forza di contrazione del miocardio.
-Le citochine sono prodotte dalle cellule del sistema immunitario. Alcune citochine sono prodotte dal tessuto adiposo bianco. Il tessuto adiposo ha il compito di accumulare trigliceridi, ma questo e' anche capace di produrre una serie di sostanze, basti pensare che una buona quota degli estrogeni prodotti dalla donna (anche l'uomo produce estrogeni) e' sintetizzata nel tessuto adiposo. Ne e' testimonianza l'amenorrea nelle atlete in cui si ha avuto un'estrema perdita del tessuto adiposo. Anche altri prodotti come la leptina, che e' una citochina ed altre sostanze che si chiamano adipochine, hanno effetti metabolici notevoli, sia positivi che negativi per l'organismo. La leptina e' un fattore (sostanza ormone-simile) capace di indurre sazieta'.

La secrezione ormonale classica

Ipofisi: lobo anteriore e lobo posteriore (negli anfibi c'e' anche un lobo intermedio; nell'uomo non e' possibile separarlo e l'ormone prodotto nel lobo intermedio negli anfibi viene prodotto nei mammiferi nell'adenoipofisi. Tale ormone e' l'ormone melanotropo stimolante (MSH) che permette la pigmentazione cutanea e nell'uomo e' prodotto dal lobo anteriore non dal lobo intermedio). Queste sono ghiandole, ma non e' che sono costituite solo ed esclusivamente da cellule endocrine, ma sono degli organi veri e propri in cui la componente morfologica principale sono le cellule endocrine; sono strutture altamente vascolarizzate; presentano cellule di sostegno e cosi' via. Non possiamo definire l' ipotalamo come ghiandola endocrina; nell'ipotalamo ci sono neuroni capaci di produrre ormoni e ne distinguiamo due tipologie: i magnocellulari e i parvicellulari. I magnocellulari sono situati soprattutto nel nucleo sopraottico e paraventricolare e producono 2 ormoni: ossitocina, vasopressina. I parvicellulari sono situati soprattutto nel nucleo arcuato e nel nucleo paraventricolare e producono fattori capaci di influenzare stimolando o inibendo, l'attivita' dell'adenoipofisi. L'ipotalamo presenta neuroni (il lobo arcuato e' molto importante anche nei meccanismi di fame sazieta')che hanno diversa funzione oltre quella di produrre fattori ipotalamici capaci di agire sull'ipofisi: le liberine o i releasing factors o possono inibire la produzione di ormoni ipofisari.

Ormoni addominali

Poi abbiamo altri ormoni diffusi, dove le cellule sono presenti non in ghiandole, ma sparse nei tessuti tra cui lo stomaco che produce la gastrina per es. o  l'intestino tenue che produce la colecistochinina e secretina (la pancreozimina e' identificabile con la colecistochinina poiche' questa agisce sia sul pancreas che sulla colecisti)
Il rene produce l' ormone D, l' eritropoietina (fattore ormone simile); la placenta: ha funzione trofica, ma anche endocrina in quanto produce progesterone.
Il trofoblasto negli stati iniziali produce anche la gonadotropina corionica che agisce sul corpo luteo gravidico permettendo la produzione di progesterone, finche' non si sara' formata la placenta. I test di gravidanza consistono nella ricerca della gonadotropina corionica.
Cute: produce precursori della vitamina D, cioe' l' ormone D a livello renale

Qual e' il ruolo svolto dagli ormoni?

-Processi di riproduzione: ovaio e testicolo sono gli organi direttamente interessati, FSH, LH e gli ormoni steroidei sono implicati nel processo;
-Crescita e sviluppo: bersaglio sono le ossa, i muscoli e i visceri. L'ormone per eccellenza e' il GH, ma non solo; una serie di ormoni sono deputati all'accrescimento e allo sviluppo corporeo come il testosterone e gli ormoni tiroidei. In realta' abbiamo diversi tipi di ormoni capaci di influenzare la crescita e lo sviluppo
-Mantenimento dell'omeostasi: pH, temperatura, glicemia, volume dei liquidi, osmolarita' dei liquidi, l'ormone per eccellenza e' l'ADH.
-Produzione, utilizzazione e deposito di energia, in questo caso i bersagli sono i mitocondri oppure il tessuto adiposo (sia quello bruno che quello bianco). Il bianco ha la funzione di deposito di trigliceridi, il grasso bruno ha invece funzione termogenetica. Poi, possiamo classificare gli ormoni tenendo conto della natura chimica:
-natura aminoacidica: di norma l'aminoacido e' la tirosina, che e' precursore di adrenalina, noradrenalina e delle catecolamine; delle iodotironine: T3 (triiodotironina) e T4 (tiroxina)
-natura proteica: la maggior parte degli ormoni e possono essere proteine semplici o proteine coniugate, come glicoproteine (ad esempio la gonadotropina corionica, il FSH, l'LH, l'ormone tireotropo, l'insulina)
-natura steroidea: derivano dalla struttura del colesterolo. Sono i glucocorticoidi (come il cortisolo), i mineralcorticoidi (come l'aldosterone e il corticosterone), il DHEA (deidroepiandrosterone, prodotto a livello della ghiandola surrenale) e gli ormoni sessuali (prodotti dalle ghiandole ovaio e testicolo: soprattutto estrogeni, testosterone e progesterone) Un'altra classificazione tiene conto dei rapporti con l'ipofisi, esistono due tipologie:
-ormoni prodotti da ghiandole endocrine che dipendono dall'ipofisi, che a sua volta dipende dall'ipotalamo. Queste ghiandole sono la tiroide, il surrene, le gonadi. Gli ormoni prodotti sono le iodotironine, il cortisolo gli ormoni sessuali (che poi agiranno sulla cellula bersaglio dandoci gli effetti propri ormonali. Sono quindi ormoni che agiscono sulla secrezione di altri ormoni. Dobbiamo ricordare che a livello dell'adenoipofisi vengono prodotti altri due ormoni che non hanno come bersaglio un'altra ghiandola endocrina e sono la prolattina e l'ormone GH (ormone della crescita).
-ormoni prodotti da ghiandole endocrine non dipendenti dall'adenoipofisi. Sono ormoni che di norma non controllano livelli ematici di ormoni, ma parametri chimici, ad esempio il paratormone e calcitonina (influenzano l'omeostasi calcica), insulina e glucagone (hanno come effetto il mantenimento di livelli costanti di glicemia). Le cellule APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) contengono amine come catecolamine e serotonina. Sono capaci di prelevare dal sangue i precursori e hanno la capacita' di decarbossilare gli aminoacidi e producono di norma ormoni di natura amminica, di natura peptidica o di natura glicoproteica. Ecco infatti gli APUD ormoni sono l'ossitocina, gli ormoni adenoipofisari, la melatonina (prodotta dall'epifisi, riveste importanza nei ritmi circadiani), insulina, glucagone etc, poi abbiamo le iodotironine che sono il T3 e il T4. Gli ormoni steroidei derivano da un comune precursore: il colesterolo o di origine endogena (la cellula possiede una riserva o puo' produrlo a partire da acetato) o di origine esogena (proviene dal sangue attraverso le LDL), verra' trasformato in pregnenolone e successivamente in progesterone, precursore della maggioranza degli ormoni steroidei.
Ricordate che la vasopressina e ossitocina (ipofisi posteriore), non sono di origine neuro ipofisaria, ma sono di origine ipotalamica. Caratteristiche dei diversi tipi di ormoni, da cui dipende il meccanismo d'azione.

Meccanismo di secrezione. Come vengono prodotti gli ormoni?

Gli ormoni peptidici vengono prodotti tutti attraverso un precursore inattivo: il preproormone. Per ogni ormone abbiamo uno o piu' geni specifici che codificano per l'ormone. Il DNA permettera' la trascrizione dell'RNA messaggero. La sintesi avviene a livello dei ribosomi. Mentre i ribosomi presenti a livello del citoplasma sintetizzano proteine non accumulabili in granuli di secrezione, i ribosomi del RER sintetizzano proteine accumulate dentro vescicole: i granuli di secrezione. Un preproormone, in cui e' presente: una sequenza segnale, l'ormone e un fattore (il copeptide). Il segnale serve a trasferire il preproormone al reticolo endoplasmatico, nella cavita' del reticolo. Quindi nel reticolo endoplasmatico abbiamo la maturazione a proormone, che puo' subire delle modifiche e si accumulera' in granuli grazie all'attivita' dell'apparato di Golgi : quindi si formano granuli rivestiti da vescicole. Quindi nella biosintesi del preproormone la molecola segnale permette l'ingresso nel RE, poi la sequenza segnale si stacca: si forma il proormone. In realta' vengono sintetizzati non solo gli ormoni, ma anche gli enzimi di clivaggio che trasformeranno il proormone in ormone. Nei granuli io trovo ancora il pro' ormone ed e' nei granuli che avvengono le trasformazioni che porteranno dal pro' ormone all' ormone che verra' liberato tramite esocitosi. Ad esempio nella sintesi dell'insulina: le due catene sono legate con ponti disolfuro, una volta si pensava che la molecola fosse sintetizzata come due catene separate che un enzima capace di legare dei ponti disolfuro, avrebbe unito, tale enzima era definito zippasi, perche' come in una zip univa le due catene. Ora invece sappiamo che i ponti disolfuro esistono gia' quando viene sintetizzata la preproforma, ma la molecola inizialmente ha un andamento lineare: la pre pro' insulina, conterra' il segnale leader, conterra' l'insulina con le due catene e il peptide C che unisce le due catene. Cio' avviene nel RER, cioe' nel ribosoma e la sequenza segnale trasferisce la preproinsulina nel RER, dove la forma lineare verra' ripiegata a formare due catene legate con il peptide C. devono esserci almeno 2 endopeptidasi in grado si allontanare il peptide C. Consideriamo ora la calcitonina, un ormone prodotto nelle cellule parafollicolari della tiroide, chiamato anche tireocalcitonina. Vedremo nella via del dolore che esiste un neuro modulatore che viene chiamato CGRP ed e' un peptide correlato col gene della calcitonina (peptide correlato al gene della calcitonina), cioe' avremo un unico gene, ma questo stesso gene a livello della cellula C della tiroide permettera' di trascrivere la calcitonina; invece a livello del sistema nervoso, lo stesso gene codifichera' una calcitonina simile che pero' non ha gli effetti ipocalcemizzanti dell'ormone prodotto nella ghiandola tiroidea, ma questo neuro peptide fungera' da neuro modulatore. Quindi esisteranno due forme diverse di molecole. Ci sono delle molecole come la vasopressina (che conosciamo come un ormone)che in certi circuiti si comportano da neuromodulatori. L'esocitosi cosa presuppone? Che la membrana della vescicola che in questo caso contiene l'ormone si fonda con la membrana plasmatica della cellula della ghiandola che dovra' liberare tale ormone. I granuli secretori sono presenti nel citoplasma e quindi si devono spostare in direzione della membrana plasmatica, in modo che possa avvenire la fusione, quindi abbiamo bisogno di uno spostamento di granuli. Esiste un sistema di microtubuli e di microfilamenti, che hanno quindi un'attivita' contrattile che permettera' lo spostamento dei granuli in modo da consentire la fusione. Essendo microtubuli e microfilamenti strutture contrattili vediamo interessato lo ione calcio ca++. Le cellule non dispongono di riserve di calcio, poiche' e' tossico per la cellula. Quindi il calcio proviene dall'esterno e perche' si possa verificare l'esocitosi e quindi prima lo spostamento e la fusione dei microgranuli e' necessario che il calcio si leghi ad una proteina: la calmodulina (che legando calcio diventa attiva); quindi una serie di secondi messaggeri che agira' per mezzo di proteinchinasi, tramite processi di fosforilazione e di defosforilazione che alla fine porteranno allo spostamento dei granuli, alla fusione e quindi alla secrezione. Sono dunque necessarie calmodulina e ioni calcio. Per quanto riguarda gli ormoni steroidei: la sintesi ha origine da un precursore comune che e' il colesterolo; questo perde la catena laterale per mezzo di una desmolasi.
Un' anomalia dell'attivita' metabolica degli ormoni sessuali comportera' delle ripercussioni, soprattutto per quanto riguarda gli ormoni sessuali ovviamente sulla maturazione e cosi' via degli organi sessuali. Il primo effetto e' il distacco della catena laterale (e possiamo definire per mezzo di un enzima limitante che e' la desmolasi NADPH dipendente), poi abbiamo gli altri processi che interessano la steroido-genesi. Per quanto riguarda la sintesi delle catecolamine: tirosina, diossifenilalanina (DOPA), dopamina, tutto a livello citoplasmatico, il passaggio della dopamina a livello del granulo secretorio e qui verra' trasformata in norepinefrina; se vogliamo sintetizzare adrenalina, la noradrenalina passa di nuovo nel citoplasma e un enzima metilante formera' adrenalina. Nelle sinapsi noradrenergiche il neurotrasmettitore per eccellenza e' la noradrenalina. L'adrenalina e' invece l'ormone della midollare del surrene, pero' vi sono circuiti nel Sistema nervoso centrale adrenergici, quindi sempre adrenalina e non noradrenalina. Non abbiamo bisogno di immagazzinare gli ormoni steroidei in granuli, perche' li possiamo sintetizzare a partire dal colesterolo e li posso depositare come esteri del colesterolo in vacuoli, o possono derivare dalle HDL o dalle LDL. Abbiamo bisogno di 2 ormoni l'ACTH nella corticale del surrene e l'LH per gli ormoni delle gonadi. La sintesi avviene inizialmente a livello del mitocondrio: il distacco avviene a livello periferico citoplasmatico, poi abbiamo il colesterolo che forma il pregnenolone, passa nel REL formando nelle gonadi gli ormoni sessuali. Per quanto riguarda gli ormoni steroidei e gli ormoni tiroidei, per la tiroxina e la triiodotironina la percentuale legata alle proteine plasmatiche (prealbumine o albumine) e' elevata, circa il 99%; anche per gli altri vale lo stesso: cortisolo 94% legato ad albumine, testosterone 89% etc. essendo lipofili la proteina vettrice e' l'albumina o la prealbumina o altre famiglie di globuline. Invece la percentuale degli ormoni proteici legata a proteine e' insignificante. Questo schema molto semplice descrive i tipi di recettori. Di norma un recettore e' costituito da 2 subunita': una subunita' recettrice ed una subunita' effettrice.
Gli ormoni steroidei e gli ormoni tiroidei attraversano la membrana citoplasmatica e si legano a dei recettori citoplasmatici per esempio delle vie di trasduzione associate a recettori per fattori di crescita.
 Tra gli organi endocrini non dobbiamo dimenticare il miocita atriale. Questi contengono granuli che producono una miscela di fattori natriuretici atriali che inibiscono il riassorbimento di sodio a livello tubulare. Stiamo sempre parlando di recettori con attivita' enzimatica. Salto all'ultimo, perche' anche questo recettore delle citochine sono recettori ad attivita' enzimatica, esempio di recettore per le citochine, recettori per l'ormone della crescita, della prolattina e della leptina. Poi abbiamo recettori accoppiati alle proteine G: sono recettori per le catecolamine, recettori per gli ormoni glicoproteici, per il glucagone, per il paratormone, anche quanto riguarda gli ormoni steroidei e poi il complesso recettore-ormone si trasferisce all'interno del nucleo, si leghera' al DNA e quindi avverra' la trascrizione genica, sintesi delle proteine responsabili dell'azione dell'ormone. Quindi per gli ormoni steroidei il sito recettoriale e' a livello citoplasmatico. Diverso e' per gli ormoni tiroidei; il recettore sara' nucleare, si legheranno a questo e quindi avremo gli effetti tipici degli ormoni tiroidei, che consistono sempre nella trascrizione di mRNA e la sintesi di proteine con diversa natura funzionale. Per gli ormoni idrofili le cose sono un po' diverse: non attraversano la membrana lipidica quindi troveranno gli enzimi a livello della membrana plasmatica. Per esempio l'insulina riconosce un recettore di membrana costituito da una sub unita' recettrice e da una effettrice; una volta che si ha avuto il legame dell'ormone col recettore si potranno avere gli effetti intracellulari specifici. I recettori per l'insulina, ma anche altri vengono chiamati recettori con attivita' enzimatica, invece per esempio le catecolamine e il glucagone agiscono attraverso un secondo messaggero e quindi l'effetto e' mediato dalla proteina G. Un recettore per le catecolamine e' costituito da una subunita' recettrice, da una subunita' d'accoppiamento che sarebbe la proteina G, e la subunita' effettrice che sarebbe il secondo messaggero a cui saranno dovuti effetti metabolici o delle catecolamine o del glucagone. Analizziamo i recettori di membrana: abbiamo recettori con attivita' enzimatica, come i recettori per l'insulina e i fattori di crescita come quello prodotto dal GH a livello epatico ( IGF1 chiamata tempo fa somatomedina), questi recettori vengono chiamati recettori tirosinachinasici perche' hanno la capacita' di catalizzare la fosforilazione di residui di tirosina inper i colinergici muscarinici (l'acetilcolina reagisce con i recettori muscarinici).Per quanto riguarda il recettore per l'insulina, e' una proteina trans membrana e attraversa tutta la membrana. Abbiamo 3 domini funzionali:
-un dominio extracellulare -un dominio transmembrana -un dominio intracellulare. Sono legati da ponti disolfuro. La componente extracellulare ha la capacita' di legare o l'insulina, o il fattore di crescita. Una volta che si ha avuto questo legame verra' attivata la componente citoplasmatica che ha una attivita' enzimatica di tipo tirosina-chinasica, capace di auto fosforilare il dominio intracellulare; se il legame col recettore non avviene, non c'e' il processo di autofosforilazione. Questo processo e' fondamentale, perche' se io fosforilo il dominio citoplasmatico intracellulare, questa componente del recettore entra in attivita' e assume anch'esso un'attivita' tirosina-chinasica, capace di fosforilare substrati citoplasmatici anche a livello nucleare. Ecco per esempio, una volta che si ha avuto l'autofosforilazione della componente del dominio citoplasmatico, esso verra' trasformato in tirosina-chinasi che potra' fosforilare substrati citoplasmatici o meno, a cui poi permetteranno le funzioni tipiche, come la traslocazione di trasportatori, dal citoplasma alla membrana, trasportatori non soltanto di glucosio, ma anche di aminoacidi. L'insulina non e' un ormone che limita i suoi effetti solamente al metabolismo glicidico, e' panmetabolico: aumenta anche la sintesi proteica,favorendo anche l'ingresso di aminoacidi dall'esterno, oppure verranno attivati enzimi gia' pronti che se fosforilati verranno inattivati, se defosforilati passeranno alla forma attiva. Quindi enzimi gia' presenti all'interno della cellula. Ma vedete che questo fattore di crescita e' capace di agire anche a livello nucleare, infatti verranno attivati dei fattori di trascrizione capaci di modulare l'espressione genica permettendo la sintesi ex-novo di nuove proteine. In questo caso io attivo proteine a funzione enzimatica gia' presenti; che devono essere fosforilati per essere attivi o che invece ha bisogno di sintesi ex novo. L'insulina si lega all'unita' recettoriale. Questa e' l'unita' catalitica che viene fosforilata ed avra' attivita' tirosina chinasica che avra' come bersaglio i substrati dei recettori insulinico che di norma sono proteine che potranno fosforilare enzimi quali quelli per la sintesi proteica, biosintesi degli acidi grassi, sintesi di glicogeno e crescita ed espressione genica e trasporto della vescicola che contiene glucosio. In realta' i substrati del recettore insulinico sono moltissimi ad esempio se io attivo questa molecola che si chiama AKT, avviene la traslocazione della vescicola che contiene i recettori per i canali del glucosio: i GLUT, a livello di membrana plasmatica. La MAP chinasi, fattore di trascrizione responsabile dell'espressione genica, e' un fattore di trascrizione che consente la trascrizione dell' mRNA. Invece questa che stiamo per descrivere e' molto simile alla precedente: e' un recettore per la prolattina, per la leptina e per il GH : abbiamo un dominio citoplasmatico (intracellulare), uno transmembrana e uno extracellulare. La differenza sta nel fatto che quando l'ormone si lega al sito recettoriale il dominio intracellulare viene attivato: quindi e' capace di agire. Questa attivazione determina l'attrazione e ancoraggio alla frazione citoplasmatica di un enzima con attivita' tirosina-chinasica: quindi l'attivazione dell'unita' intracellulare in seguito al legame dell'ormone, inizialmente permettera' l'attrazione e l'ancoraggio di una tirosina-chinasi citoplasmatica: di conseguenza questa tirosina-chinasi verra' attivata e quindi verranno fosforilati dei fattori di trascrizione che permetteranno la modulazione dell'espressione genica. Nel caso dell'insulina il fattore di trascrizione veniva chiamato MAP chinasi, qui invece le tirosina chinasi attivate prendono il nome di Jak 2 (chinasi associate a Janus), questa una volta fosforilata attivera' enzimi dandoci effetti fisiologici; oppure verra' attivato un fattore di trascrizione che si chiama CREB, trasferito a livello del nucleo e avra' come bersaglio un gene specifico e quindi verra' indotta la sintesi di un messaggero. Quindi avremo come per l'insulina, effetti citoplasmatici immediati o effetti nucleari tardivi, perche' ho bisogno che la cellula venga attivata, trasferita a livello nucleare e li' svolgere le sue funzioni; quindi avremo effetti a breve termine se attivo enzimi gia' presenti o effetti a lungo termine se io produco un nuovo enzima in questo caso legata a questo fattore di crescita. Per quanto riguarda il recettore correlato con l'ormone per esempio natriuretico, recettore cosiddetto guanilatociclasi, anche questo come i precedenti ha un dominio intracellulare, una parte trans membrana e una parte extracellulare. Cambia l'attivita' che e' guanilatociclasica e portera' alla sintesi di cGMP e avremo l'effetto ; un altro effettore e' l'ossido di azoto, che e' un vasodilatatore che puo' essere attivato in una struttura periferica. Descriviamo ora la famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G e qui dobbiamo discutere di effetti a breve termine e effetti a lungo termine, che presuppone sempre la sintesi ex-novo di proteine, l'intervento del nucleo, dei fattori di trascrizione.L'ormone si lega al sito recettoriale accoppiato alla proteina G, questa viene attivata, attiva i due secondi messaggeri, che sono a livello ormonale e sono correlati: l'AMP ciclico (cAMP), l'inositolo trifosfato (IP3) e il diacilglicerolo (DAG).

Quindi e' la proteina G che attiva l'adenilatociclasi, portando alla formazione dell' cAMP. L' cAMP attiva una chinasi specifica, la chinasi A, cAMP dipendente, questa attivata fosforilera' delle proteine enzimatiche, di membrana e cosi' via per avere l'effetto tipico dell'ormone. Oltre ad attivare enzimi gia' preformati, verra' anche attivato un fattore di trascrizione che dipende dall' cAMP ed e' il CREB, raggiungera' il nucleo, attivera' il gene, avverra' la trascrizione del messaggero, quindi la sintesi proteica. L'NGF e' un fattore di crescita che troviamo nel sistema nervoso, scoperto da Rita Levi Montalcini, portera' alla sintesi, all'attivazione di una proteina RAS, che attiva una chinasi che a sua volta attivera' una MAP. La MAP chinasi permettera' la sintesi di nuove proteine oppure attivera' una fosfolipasi C, quindi avremo IP3 e diacilglicerolo (siamo partiti da un fosfolipide di membrana), a livello nervoso, la sintesi di questi fattori portera' alla crescita dell'assone e al differenziamento cellulare. Invece se viene attivata la fosfatocreatinasi, verra' attivata l'HT chinasi che permetteva la traslocazione di un canale nell'insulina, in questo caso necessaria alla  sopravvivenza della cellula. Oppure il fattore di crescita con un fattore tirosina-chinasico attiva la MAP chinasi che riconoscera' un sito nel gene. Se invece si parla dell' cAMP nella trasduzione legata ad una proteina G la proteina-chinasi attivera' questo fattore di trascrizione permettendo la trascrizione genica. Se abbiamo recettore, proteina G, la proteina effettrice l'enzima, il secondo messaggero che e' I' cAMP, questo portera' alla fosforilazione di proteine che interesseranno gli effetti ormonali. Alla fine una volta fosforilata una proteina avremo la risposta cellulare che consistera' in spostamento di materia ( se agisce su proteine motrici), attivita' enzimatica, traslocazione, attivazione gene e sintesi proteica come effetti a lungo termine. Facciamo un esempio: prendiamo una catecolamina: la epinefrina, o anche la noradrenalina. Sappiamo che esistono due classi di recettori diversi: gli a-recettori e i p-recettori. Questi ultimi si dividono in p1 e in p2. Esistono anche a1 e a2, ma gli a.2 sono auto recettori. Quando l'adrenalina agisce su un effettore p, verra' attivata una proteina G, che stimolera' l'enzima effettore con la sintesi di cAMP. Quindi la proteina G e' correlata con l'cAMP. Se invece l'ormone si lega con un recettore al (postsinaptico), allora il legame della noradrenalina con il recettore avra' effetti diversi: verra' attivata una proteina G, che attiva pero' la fosfolipasi C, che ci permettera' di ricavare DAG e IP3. Il IP3 permettera' al calcio di essere liberato dalle riserve di calcio intracellulare, invece il DAG attiva una proteinasi C. Lo stesso ormone potra' avere effetti diversi, perche' e' diverso il recettore. L' ormone tiroideo, invece, attraversa la matrice lipidica, poiche' e' in parte idrosolubile non ha problemi con l'acqua citoplasmatica,quindi raggiungera' il nucleo e il recettore per l'ormone tiroideo; una volta che l'ormone tiroideo abbia legato il recettore nucleare , verra' attivata l'espressione genica etc.etc.
L' ormone steroideo invece e' liposolubile, quindi attraversa la matrice lipidica della membrana e deve essere veicolato da un -ecettore citoplasmatico, che lega l'ormone steroideo; il complesso ormone recettore verra' veicolato all'ambiente nucleare dove avverranno i meccanismi accennati. Il recettore presenta un sito di legame con l'ormone e un rito di legame con il DNA. La quantita' dell'ormone che viene prodotto e' modestissima. Abbiamo due famiglie di ormoni, in base alla quantita': -ormoni presenti in quantita' stabile, come gli ormoni della tiroide -ormoni con andamento oscillante, come catecolamine, ormone antidiuretico.
L'entita', la quantita' dipende dall'equilibrio tra sintesi e catabolismo. E necessario pero' che i livelli di ormone si mantengano sempre a velli ottimali; e' meglio evitare surplus o difetti. Abbiamo quindi meccanismi di controllo delle quantita' di ormoni circolanti. Tra i meccanismi di controllo per eccellenza figurano i meccanismi a feedback, cioe' l'effetto agisce sulla causa. Distinguiamo feedback positivi e feedback negativi. Esempio di feedback positivo: un aumento della glicemia mi comportera' un aumento dell'insulina; una riduzione della ipoglicemia mi portera' ad un aumento del glucagone, una diminuzione della calcemia, mi portera' ad un aumento del paratormone. Quindi abbiamo dei feedback positivi, ma la maggior parte sono negativi, cioe' l'ormone verra' inibito nella sua produzione per evitare una eccessiva secrezione. Intanto tutto dipende dall'ipotalamo. L'ipotalamo produce o fattori liberanti o fattori inibenti l'azione della ghiandola ipofisi. L'ipofisi produrra' ormoni che agiranno sulla cellula bersaglio, puo' essere una tropina (ACTH, TSH), che agira' su una seconda ghiandola, o meglio la terza, poiche' la prima e' l'ipotalamo, la seconda l'ipofisi, la terza e' la ghiandola che riceve il segnale che potrebbe essere il surrene, la tiroide o le gonadi. Quindi feedback significa che l'effetto potra' agire sulla causa che l'ha determinato, di norma in modo inverso. Immaginiamo che ci sia stato uno stimolo che mi abbia aumentato la secrezione di fattori di rilascio, nell'ipofisi e quindi alla ghiandola bersaglio. La ghiandola bersaglio produrra' l'ormone e per evitare un eccesso di produzione da parte dell'adenoipofisi, abbiamo un feedback negativo. L'ormone prodotto anche da una terza ghiandola potra' agire o sull'ipofisi, quindi un feedback diretto, inibendo, o meglio riducendo la secrezione dell'ormone; oppure potra' agire sull'ipotalamo , quindi la ghiandola bersaglio produrra' l'ormone, che oltre ad agire a livello ipofisario inibendola, potra' agire anche a livello di ipotalamo cosi' verra' inibito il fattore di rilascio di quell'ormone. Questo e' un feedback indiretto perche' non agisce direttamente sull'ipofisi, ma tramite l'ipotalamo. Questi feedback che dall'organo bersaglio si portano all'ipofisi, o dall'organo bersaglio di portano all'ipotalamo uno diretto e l'altro indiretto sono feedback lunghi perche' l'ormone prodotto dalla ghiandola bersaglio dovra' passare in circolo e raggiungere o l'ipofisi o l'ipotalamo. Quindi feedback lunghi: il primo diretto, il secondo indiretto. Poi abbiamo dei feedback ad ansa corta in questo caso e' l'ormone prodotto dall'adenoipofisi che agira' sull'ipotalamo. Quindi avremo un feedback negativo tra ipofisi e ipotalamo ad ansa corta. Poi abbiamo un meccanismo di controllo paracrino e quindi ad esempio l'ormone prodotto dall'adenoipofisi potra' autolimitarsi, quindi feedback ad ansa ultracorta dove la tropina agisce sulla cellula stessa che sintetizza la tropina. Un ansa ultracorta potra' essere nel neurone ipotalamico che produce un determinato ormone, agira' mediante un meccanismo autocrino sulla cellula stessa che ha prodotto il fattore di rilascio. Per capire questo processo e' meglio riassumere : i neuroni ipotalamici secernono il primo ormone che raggiungera' l'adenoipofisi attraverso il circolo portale ipotalamo-ipofisario; l'adenoipofisi produrra' il secondo ormone che passera' in circolo e raggiungera' la ghiandola surrenale, dove verra' prodotto il terzo ormone, che potra' inibire o direttamente o indirettamente attraverso un'ansa lunga o del fattore adenoipofisario (l'ormone 3 agisce sull'ormone 2)oppure sull'ipotalamo (l'ormone 3 agisce sull'I); il corto e' espresso tra ipofisi anteriore e ipotalamo; l'ultracorto agirebbe direttamente sulla ghiandola che lo ha sintetizzato. Se prendiamo in esame l'ormone e in particolare l'ACTH, l'ipotalamo se opportunamente stimolato rilascera' il fattore di rilascio per la corticotropina, cioe' l'ACTH che raggiungera' l'ipofisi anteriore attraverso il piccolo circolo portale; l'ipofisi rispondera' con la produzione di ACTH che passera' in circolo giungendo a livello della corticale del surrene, dove viene sintetizzato per esempio cortisolo; il cortisolo potra' inibire o l'adenoipofisi a produrre ACTH o l'ipotalamo a produrre il fattore rilasciante. Questo e' un feedback lungo: il primo diretto, il secondo indiretto. La stessa ACTH potra' agire sull'ipotalamo e inibire il corrispondente fattore di rilascio ( feedback corto); ma lo stesso ipotalamo potra' gestire la propria attivita' attraverso un feedback ultracorto. I meccanismi a feedback sono bivalenti. L'attivita' dell'ipotalamo potra' essere influenzata da altre componenti nervose. Per esempio sonno e veglia, possono modificare la risposta ormonale, il dolore, le emozioni, la paura, la rabbia, gli odori, la visione, la vista,possono modificare la secrezione ormonale. Per esempio gli odori negli animali inferiori possono modificare la secrezione di ormoni sessuali. Queste influenze deriveranno dunque dal sistema visivo per la vista,la visione ; dal sistema limbico per le emozioni, la paura, la libido; il dolore dal talamo ; sonno e veglia da una componente del tronco dell'encefalo che si chiama formazione reticolare tronco-encefalica. Queste componenti (anche la corteccia) possono agire sulla secrezione ormonale agendo o direttamente sulla ghiandola bersaglio, o a livello dell'ipotalamo. L'ipotalamo ha diverse funzioni: controlla i comportamenti, umore, affettivita', istinto, libido, aggressivita' ect. Funzioni fisiologiche, come sonno-veglia, controllo del sistema nervoso autonomo simpatico e parasimpatico; ma l'ipotalamo produce ormoni che agiranno sull'ipofisi. L'ipotalamo e' collegato con la corteccia, il sistema limbico e formazioni reticolari. Stimoli visivi, stimoli emotivi, sonno e veglia possono modificare l'attivita' ipotalamica attraverso dei neurotrasmettitori; avremo neuroni che sono corticali, o del sistema limbico, o della formazione reticolare, che agiranno sull'ipotalamo mediante la liberazione di specifici neurotrasmettitori: catecolamine, acetilcolina, il GABA e cosi' via.

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