Sindrome paraneoplastica

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Che cos'è una sindrome paraneoplastica?

Il caso clinico reale.

Un signore si ricovera per astenia ingravescente e stato anemico, riscontrato per caso dal suo curante: si tratta di una classica anemia sideropenica, per perdita protratta di sangue da microsanguinamenti, in questo caso, per come apprendiamo dalla positività del sangue occulto, dal tubo digestivo. Cominciamo a prescrivere indagini, bioumorali e strumentali. Le prime indagini di laboratorio documentano grave ipopotassemia (1.6 mmol/L) ed ipocalcemia, intorno a 6 mg/dl. Correggiamo tali valori non senza difficoltà, impiegando elettroliti per via parenterale a dosaggio adeguato. Eppure la funzione renale sembra nei limiti! Continuamo le indagini: poichè non è possibile eseguire una colonscopia per le condizioni di astenia del paziente, richiediamo una tc addome.

La diagnosi non tarda ad arrivare: abbiamo un'estesa neoplasia del sigma, con metastasi epatiche ed una sindrome paraneoplastica, cioè una serie di segni e sintomi che si accompagnano ad un tumore.

Circa il 30-50% dei pazienti oncologici hanno sindromi paraneoplastiche di varia gravità. Si chiama sindrome paraneoplastica un complesso di sintomi che appare in relazione diretta con il tumore e che pertanto può precedere ampiamente la diagnosi di tumore stesso. Può manifestarsi con complicanze endocrine, neuro-muscolari o del tessuto connettivo. Una sindrome paraneoplastica è un'entità clinico-patologica dovuta alla presenza di un tumore nell'organismo ma che non è conseguenza dell'invasività locale o dello sviluppo di metastasi. Con un'ulteriore definizione, una sindrome paraneoplastica può essere definita come l'insieme dei segni, dei sintomi e delle alterazioni morfologico-funzionali che un tumore è in grado di dare a distanza dalla sede di sviluppo primitivo o di sviluppo delle metastasi.

Si parla, ancora,  di sindrome paraneoplastica sistemica quando uno stesso substrato patologico è in grado di provocare e di sostenere quadri clinici che interessano l'intero organismo. Le sindromi sistemiche di più frequente riscontro sono la cachessia e la febbre. Entrambi questi quadri sono dovuti soprattutto alla produzione esuberante di TNF-α (anche detto cachessina); in particolare, le citochine IL-1 e IL-6, prodotti dalle cellule infiammatorie sono coinvolte anche nella genesi della febbre, in quanto in grado di innalzare il set-point termico ipotalamico e scatenare i meccanismi che portano all'aumento della temperatura.

Le sindromi paraneoplastiche si caratterizzano per
1. febbre
2. anemia
3. trombofilia
4. ipocalcemia
5. ipercalcemia
6. sindromi di tipo endocrino
7. sindromi di tipo neurologico-muscolare

Sindromi paraneoplastiche endocrine

Corticotropina.

Esistono diversi tipi di carcinoma in grado di provocare una produzione ectopica di ormone corticotropo (ACTH), tra i quali:
• il carcinoma bronchiale primitivo;
• il timoma;
• il carcinoma del pancreas;
• il carcinoma midollare tiroideo;
• il carcinoma bronchiale.

Il carcinoma polmonare a cellule fusate (carcinoma a piccole cellule) è tra i tumori maligni quello che più frequentemente produce ACTH. All'esame autoptico di pazienti morti per cancro ai polmoni si rileva un'iperplasia delle ghiandole surrenali. Sotto lo stimolo della produzione ormonale del tumore, queste ghiandole secernono maggiori quantità di 17-idrossisteroidi e di chetosteroidi, che provocano una sindrome di Cushing atipica. Tra le sindromi paraneoplastiche di tipo endocrino una delle più frequenti è quella da aumentata produzione di ACTH (ectopico) responsabile della Sindrome di Cushing. I tumori che più frequentemente danno questa sindrome sono:
-neoplasia polmonare a piccole cellule
-adenocarcinoma bronchiale
-carcinoma pancreas
-carcinoma midollare della tiroide
-feocromocitoma
-carcinoidi
-adenocarcinomi indipendentemente dalla sede
Clinicamente questa sindrome si manifesta soprattutto in maschi di mezza età, nei quali comporta cachessia con astenia muscolare, edema facciale ed alcalosi ipokaliemica. Spesso si verificano iperglicemia, ipertensione, un'iperpigmentazione cutanea e disturbi elettrolitici. Questo è in contrasto con il quadro clinico della sindrome di Cushing tipica, che solitamente colpisce giovani donne e si manifesta con obesità, faccia lunare, gobba di bufalo, diabete mellito ed ipertensione.

Sindrome paraneoplastica in tumore polmonare


Ormone antidiuretico inappropriata secrezione

 è tipica del carcinoma bronchiale a piccole cellule anche la comparsa di una sindrome da inappropriata secrezione di ADH (sindrome di Schwartz-Bartter). La diagnosi si basa sul riscontro di iponatriemia, ipoosmolarità plasmatica, ipernatriuria ed osmolarità urinaria più elevata rispetto a quella plasmatica, in assenza di cause renali o cardiache.
Dal momento che la concentrazione del sodio nel plasma scende sotto i livelli normali, si manifestano cefalea, irritabilità, nausea, vomito, confusione e debolezza muscolare. Quando i valori di sodio sono molto bassi compaiono spasmi muscolari.

Paratormone

 La causa principale di ipercalcemia nel tumore polmonare sono le metastasi ossee. Talora, l'ipercalcemia è dovuta alla liberazione di paratormone dalle cellule tumorali. Il quadro clinico è determinato direttamente dalle concentrazioni di calcio plasmatico, andando da un'assenza di sintomi a letargia, poliuria, polidipsia, confusione, dolore addominale fino al coma. La sindrome si risolve immediatamente dopo aver asportato il tumore. L'ipercalcemia colpisce 15-20 casi ogni 100.000 pazienti neoplastici. Le neoplasie che sono più speso associate all'ipercalcemia sono il mieloma, la npl del polmone e della mammella. Per calcolare il vero valore della Calcemia è necessario effettuare il seguente calcolo: Valore misurato (mg/dl) - Albumina (g/dl) + 4.  Per valori di 12-14 mg/dl: si ha letargia, astenia, stipsi, nausea, ottundimento.  Per valori > 14 mg/dl: si ha coma, stupore.

Gonadotropine

Molti tipi di carcinoma bronchiale provocano una sintesi e liberazione di sostanze simili alle gonadotropine che possono dare ginecomastia e atrofia testicolare.
Altre complicanze endocrine. In alcuni casi i carcinomi bronchiali possono provocare una sindrome carcinoide con liberazione di insulina, ormone della crescita e calcitonina.

Complicanze neuro-muscolari


Anche in assenza di metastasi cerebrali possono comparire disturbi neurologici. In più della metà dei casi, il responsabile è il carcinoma a cellule fusate, anche se possono essere implicati altri tipi di carcinoma bronchiale. Possono comparire:
• miopatie simili a polimiositi;
• alterazioni sensoriali e motorie;
• debolezza muscolare pseudo-miastenica (sindrome di Lambert-Eaton).
Tra la miastenia grave e la sindrome di Lambert Eaton esistono varie differenze cliniche. In quest'ultima la debolezza muscolare è più marcata nei musco li prossimali soprattutto a livello lombare, mentre la muscolatura oculare non è quasi mai interessata Inoltre nella sindrome di Lambert-Eaton i gruppi mu scolari colpiti possono essere tonificati mediante esercizi ripetuti. Anche il quadro elettromiografia) è molto diverso nelle due forme.
I carcinomi bronchiali possono causare lesioni del midollo spinale che provocano leggeri disturbi sensoriali fino a quadri gravi di paralisi. L'interessamento del cervello può provocare demenza.


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