La sindrome epatopolmonare

Diagnosi differenziale della sindrome epatopolmonare (HPS)

  1. GASTROEPATO
  2. Elenco articoli di epatologia
  3. Sindrome epatopolmonare

Di che cosa stiamo parlando?

La sindrome epatopulmonare (HPS) è una grave complicanza della malattia epatica avanzata associata a una prognosi estremamente sfavorevole. HPS è diagnosticata nel 4-47% dei pazienti con cirrosi e nel 15-20% dei candidati per trapianto di fegato. Inoltre, è associata grave ipossia con un alto rischio di complicanze del trapianto di fegato (una probabilità del 30% durante i primi 90 giorni) e aumenta il divario tra l'ossigenazione arteriosa ed il successo nel trapianto di fegato. La patogenesi della HPS non è stata completamente compresa e non è stato sviluppato ancora alcun trattamento farmacologico efficace. Attualmente, il trattamento di scelta per HPS è il trapianto di fegato ortotopico. Criteri clinici non specifici e mancanza di criteri diagnostici standardizzati per la determinazione dell'HPS possono portare a errori diagnostici. Ipertensione polmonare ed emorragia ereditaria teleangiectasia, nota anche come sindrome di Osler-Weber-Rendu, sono complicanze polmonari della malattia del fegato che dovrebbero essere differenzialmente diagnosticato da HPS.

INTRODUZIONE
Nel 1884, Fluckiger descrisse per la prima volta i cambiamenti patologici che si verificano nel fegato e nei polmoni, in una giovane donna con cirrosi epatica, dita "a bacchetta di tamburo"  e cianosi periferica, quale causa della sifilide. Snell ha riportato gli effetti del disturbo cronico del fegato sulle proprietà fisiche e chimiche del sangue, nel 1935. Egli ha osservato un basso livello di saturazione di ossigeno capillare nei pazienti con cirrosi epatica.
Nel 1956, Rydell e Hoffbauer descrissero per primi la fisiopatologia della cosiddetta "cianosi epatica". Hanno segnalato un follow-up a 11 anni di un ragazzo (11 anni al primo esame) con dispnea progressiva e shunt polmonare, corrispondente ad una frazione di eiezione di emoglobina desaturata in ossigeno del 40% e 73%. Dopo la morte del paziente, l'autopsia ha rivelato la presenza di fistole artero-venose, dilatazione polmonare vasi e anastomosi tra il tronco principale arterioso e vene polmonari situate vicino al diaframma.
Il termine "sindrome epatopolmonare" (HPS) è stato suggerito di Kennedy e Knudson nel 1977. Hanno usato HPS per descrivere dispnea da sforzo in paziente con cirrosi alcolica, che si è sviluppato dopo lo shunt portacavale in assenza di qualsiasi segno di malattia respiratoria. Gli autori hanno mostrato un'associazione tra ipossiemia acuta, a causa di fistole artero-venose intrapolmonari e disfunzione epatica. Inoltre, loro sottolineato un aumento del gradiente di ossigeno alveolare-arterioso (A-aO2) in pazienti con malattia epatica cronica.

Oggi, il termine HPS è usato per descrivere il difetto nell'ossigenazione arteriosa causato dalla dilatazione del circolo vascolare polmonare e associato a malattie del fegato. I cambiamenti morfologici in HPS includono la dilatazione del vasi polmonari pre-capillari e post-capillari (shunt funzionali) e, meno frequentemente, comunicazioni artero-venoso pleuriche e polmonare (vero shunt). Normalmente, le anastomosi artero-venose non sono funzionali (meno del 10%). Basato sull'angiografia polmonare, l'HPS è classificata nel tipo I che si caratterizza per un pattern diffuso e di tipo 2 dove sussistono lesioni che si caratterizzano per discrete comunicazioni localizzate a livello arterovenoso.
L'assenza di criteri clinici specifici e la mancanza di criteri diagnostici standardizzati per determinare l'HPS possono portare, tuttavia, a errori diagnostici e spiegare l'ampia prevalenza marginale di HPS. Secondo diversi autori, HPS è diagnosticato nel 4-47% dei pazienti con cirrosi e 15-20% dei candidati per il trapianto di fegato. Anche HPS è spesso associato con consumo di alcol e con cirrosi biliare primitiva. Alcuni autori hanno sottolineato che lo sviluppo di HPS non dipende dal sesso e dall'età dei pazienti. Al contrario, Lima et al. e Schenk et al.  hanno scoperto che gli uomini sono affetti da HPS due volte più spesso delle donne; l'età del paziente in questi studi era di 47-56 anni. La prevalenza di HPS è circa il 10% nei pazienti con epatite virale cronica senza cirrosi. Inoltre, nessuna correlazione significativa con l'eziologia dell'epatite e l'attività del virus è stato trovato. In un altro studio, tra 38 pazienti con cirrosi associata con l'epatite C,  (28,9%) aveva HPS; 5 (13,2%) con grave e 6 pazienti (15,8%) con HPS subclinico. L'HPS è stato anche documentato in pazienti con malattie epatiche rare, come atresia biliare, emocromatosi, malattia di Wilson, colangite sclerosante primitiva, deficit di α1-antitripsina, e fibrosi epatica. Tuttavia, la prevalenza esatta di HPS in pazienti con malattie epatiche rare è ancora sconosciuto. Per esempio, ci sono informazioni limitate sul suo sviluppo in pazienti con sindrome di Budd-Chiari.
Inoltre, HPS è riportato in pazienti con epatite acuta e ipertensione portale idiopatica (IPH), senza prove di malattia del fegato. Nel caso di ipertensione portale extraepatica (EPH) HPS è stata descritta in pazienti con trombosi venosa portale, fibrosi epatica congenita e IPH. Questo conferma l'importanza dell'ipertensione portale nella patogenesi di shunt intrapolmonare di sangue. Sviluppo di HPS è stato anche descritto in un caso di ostruzione vena cava inferiore (sovraepatica). Tuttavia, alterazioni della funzionalità epatica non furono osservato e i sintomi di HPS regredirono dopo il ripristino del flusso sanguigno. Inoltre, HPS è stato descritto in tre bambini con ipervitaminosi cronica A  e in un ragazzo che ha sviluppato rigetto del trapianto dopo trapianto di fegato orto topico (OLT).
Infine, Patil e Cherian hanno descritto un caso di 17 anni maschio con habitus marfanoide che ha anche mostrato clinica manifestazioni di HPS, compresa la malattia epatica cronica con ipertensione portale, anomalie dello scambio di gas polmonare, e prove di shunt intrapolmonare [30].
 

Criteri diagnostici per HPS

I criteri clinici per la diagnosi di HPS includono l'ossigenazione difettosa, dilatazione vascolare polmonare e presenza di malattia epatica cronica. Il difetto di ossigenazione è misurato in base alla pressione parziale di ossigeno (РаО2) nel sangue arterioso o A-aО2 mentre respirando aria ambiente.
I pazienti con HPS progressiva presentano sintomi respiratori tra cui, mancanza di respiro, dita a bacchetta di tamburo e cianosi. Anche se comunemente si verifica, la mancanza di respiro è un aspetto non specifico sintomo di HPS. Le manifestazioni più comuni di HPS sono platipnea (aumento di respiri brevi, poco profondi, quando il corpo è in posizione verticale) e l'ortodossia (3-10 mmHg riduzione di РаО2 nel sangue capillare durante la transizione da posizione da orizzontale a verticale). Al contrario,  nelle persone in salute e in condizioni normali la posizione verticale  non fa ridurre l'ossigenazione del sangue, ma piuttosto porta ad un aumento in РаО2. La platipnea è associata a desaturazione di ossigeno e malformazioni artero-venose polmonari (PAVM), che si verificano di solito nei campi polmonari medio e inferiore (cioè, nella base dei polmoni). La stasi del sangue si verifica nella posizione verticale del paziente, che altera l'ossigenazione del sangue (cioè è causa di maggiore shunt).
Secondo alcuni autori, l'uso del gradiente A-aO2 nel determinare l'ipossiemia arteriosa è importante a causa della sua sensibilità, e perché puì aumentare in modo anomalo prima di РаО2 diminuisce significativamente. Tuttavia, altri sostengono che il valore di gradiente A-aO2 normalmente variano, specialmente con l'età.
Secondo Zhang e Yang, invece il gradiente A-aO2 ≥20 di 15 mmHg dovrebbe essere usato per diagnosticare l'HPS nei pazienti più vecchi, di 64 anni. Tuttavia, considerando che A-aO2 il gradiente varia molto anche nelle persone sane, come descritto sopra, i criteri diagnostici per HPS sono ancora controversi.
L' ecocardiografia tridimensionale a contrasto trans toracica con soluzione salina come mezzo di contrasto (agitata per formare micro bolle > 15 micron di diametro) è riconosciuta come gold standard per il rilevamento della vasodilatazione polmonare. Dopo che la soluzione salina viene somministrata nella vena periferica del braccio, micro bolle appaiono nelle camere cardiache a destra. Poiché il diametro delle microbolle è più grande del diametro dei capillari polmonari, le microbolle normalmente non raggiungono il cuore sinistro. Una visualizzazione ritardata nell'atrio sinistro, che si verifica dopo il terzo battito cardiaco post-iniezione, indica smistamento intracardiaco (cioè, difetto del setto interventricolare o interatriale).
La comparsa di microbolle al 4 ° al 6 ° battito cardiaco indicano shunt  intrapolmonare, p <0,05); la sensibilità del test è dell' 86,3% e la specificità- 81,2%. Anche l'allargamento atriale sinistro potrebbe essere usato come criterio diagnostico per l'HPS.
Un metodo più sensibile è l'ecocardiografia trans esofagea con contrasto che visualizza direttamente il setto interatriale ed identifica la presenza di shunt intraatriale da destra a sinistra, e mostra il passaggio di microbolle nell'atrio sinistro attraverso il difetto del setto atriale o delle vene polmonari. Perì, questo metodo mostra limitazioni significative in presenza di vene varicose dell'esofago in pazienti con cirrosi.
Una diagnostica meno sensibile ma altamente specifica (100%)  per HPS è la scintigrafia alla perfusione polmonare con macro aggregati di albumina marcati con tecnezio 99mTc (99mTc-MAA).
Le particelle 99mTc-MAA hanno un diametro di 10-90 micron e normalmente il 95% delle particelle rimane intrappolato nel polmone microvascolatura dopo la somministrazione endovenosa. Nel caso di vasodilatazione intrapolmonare, fino al 60% di 99mTc-MAA le particelle invece passano attraverso i polmoni e si accumulano in altri organi, come cervello, reni, milza e ghiandola tiroidea.
In condizioni normali, meno del 6% dell'albumina radioattiva è trovato nel cervello. Inoltre, questo metodo consente di quantificare il grado di shunt intrapolmonare.
L'ossimetria è un metodo consolidato di valutazione dell'ossigenazione arteriosa non invasiva; è preciso e affidabile nei pazienti senza malattia del fegato e, recentemente, simile è stato dimostrato in pazienti cirrotici. In entrambi i casi, la saturazione di ossigeno è misurata con emogas del sangue arterioso (ABG); l'analisi potrebbe essere sovrastimata dalla saturazione percentuale di ossigeno (SpO2) dell'1,5% -3,5%; suggerendo che SpO2 potrebbe essere utile in pazienti senza malattia epatica e in pazienti cirrotici.
Una delle importanti implicazioni dello studio di Arguedas et al. è che la pulsossimetria fornisce una soluzione pratica e ampia metodo disponibile per lo screening della presenza e della gravità di HPS.
In uno studio dalla Germania, la saturazione di ossigeno arterioso (SaO2) è stato determinato in 316 pazienti con malattia del fegato utilizzando pulsossimetria. SaO2 era significativamente più basso nei pazienti con HPS rispetto a quelli senza HPS. Anche il risultato SaO2 era in correlazione con la media РaO2 e shunt intrapolmonare volume in pazienti con HPS .
Recentemente, Horvatits et al. ha indicato che l'antigene del fattore di von Willebrand  (vWF-Ag) puì essere usato come strumento di screening per diagnosi precoce di HPS. Nel loro studio, i livelli di vWF-Ag erano significativamente più alti nei pazienti con HPS rispetto ai pazienti senza HPS (p <0,001). Inoltre, vWF-Ag correlato significativamente con lo scambio di gas nei pazienti con HPS (p <0,05).
 In caso di alterazione dello scambio di gas, radiografia di routine e test di funzionalità polmonare possono aiutare a escludere altri problemi polmonari. Tra i test funzionali, rilevamento del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e il volume polmonare complessivo con metodi standardizzati è generalmente usato.
L'angiografia polmonare è un metodo invasivo utilizzato in pazienti con scarsa risposta all'ossigenoterapia.

Trattamento HPS

La patogenesi di HPS non è completamente compresa, e nessun trattamento farmacologico efficace è stato sviluppato ancora.

Attualmente, il trattamento di scelta per HPS è OLT (trapianto ortoptico di fegato). Senza trapianto di fegato, la prognosi di HPS è scarsa. In il caso dello sviluppo di HPS, la probabilità di morte nel prossimo anno è del 41%. Sebbene l'HPS possa essere un'indicazione per il trapianto di fegato, grave ipossia nel caso di HPS è associato ad un alto rischio di complicanze del fegato trapianto (una probabilità del 30% durante i primi 90 giorni) e aumenta quindi il divario tra trapianto e miglioramento ossigenazione arteriosa. I pazienti possono sviluppare grave ipossiemia post-trapianto il che significa che somministrazione di ossigeno ispirato al 100% è necessario per mantenere una saturazione di ossigeno ≥85%. Questa complicazione è stata osservata nel 6-21% di pazienti, con un tasso di mortalità del 45%. In un altro studio, i più forti predittori di mortalità dopo trapianto di fegato erano la tensione arteriosa preoperatoria dell'ossigeno (PaO2) di ≤ 50 mmHg da sola o in combinazione con una frazione di MAA di shunt ≥20%. Inoltre, i tassi di sopravvivenza erano tra Il 68% e l'80% entro un anno dopo la trapianto di fegato suggerito in pazienti con HPS.
Una completa regressione dei sintomi dell'HPS dopo il trapianto di fegato è stata osservata solo nell'80% dei pazienti e puì durare 6 mesi o più. Fattori che contribuiscono alla regressione di HPS dopo il trapianto di fegato sono una giovane età, minima ipossiemia e buona risposta alla terapia con il 100% ossigeno (PaO2> 200 mmHg). Dopo il trapianto di fegato, il 76% dei pazienti ha avuto una durata di vita di 5 anni.
Swanson et al.  hanno studiato la sopravvivenza a lungo termine in 61 pazienti con HPS diagnosticati alla Mayo Clinic tra il 1985 e il 2002 rispetto ai casi di controllo, e hanno valutato l'impatto di OLT sulla sopravvivenza in HPS e gruppo di controllo. Nel complesso, HPS i pazienti che non sono stati sottoposti a trapianto hanno avuto un peggiore sopravvivenza a 5 anni rispetto ai controlli corrispondenti (p = 0,0003).
Gli autori hanno indicato che l'effetto di comorbidità sul la differenza di sopravvivenza non puì essere sottostimata e che la linea base della PO2 al momento della diagnosi si puì associare ad un peggioramento della sopravvivenza nei pazienti con HPS. Gupta et al. valutato mortalità, complicanze e scambio di gas in 21 HPS pazienti sottoposti a trapianto di fegato tra il 2002 e 2008 (11/21 pazienti erano con HPS grave e 5/21 avevano ricevuto un trapianto di fegato da donatore vivente). Miglioramento dell'ossigenazione fu osservato in 19 pazienti per i quali sono stati registrati PaO2 o SaO2. La sopravvivenza di HPS nei trapiantati di fegato e pazienti con HPS gravi erano più alti nel loro studio rispetto alle relazioni precedenti e gli autori indicano che la severità di HPS non dovrebbe essere la ragione per negare un trapianto.

indice argomenti di epatologia