Sindrome di DiGeorge e altre forme di SCID

Un deficit completo o parziale dello sviluppo dell'abbozzo timico può causare un difetto nella maturazione dei linfociti T. La forma più frequente di difetto di sviluppo timico associato a SCID si osserva nella sindrome di DiGeorge. Questo deficit selettivo di linfociti T è dovuto a una malformazione congenita che consiste in un difettoso sviluppo del timo, delle ghiandole paratiroidi e di altre strutture che originano dalla terza e quarta tasca branchiale durante la vita fetale.

Si osservano, di conseguenza, un irregolare sviluppo dei grossi vasi, deformità facciali e l'assenza delle ghiandole paratiroidee, che causano alterazioni del metabolismo del calcio e un'anomala contrattilità muscolare (tetania). Per quanto riguarda l'ambito immunologìco, si osservano ipoplasia o addirittura agenesia del timo, non compatibili con una normale maturazione dei linfociti T. Queste alterazioni possono manifestarsi nei vari pazienti con diversa gravità.

Il difetto genetico alla loro base è riconducibile a una delezione nella regione cromosomica. Una linea murina che presenta un difetto simile nello sviluppo timico presenta una mutazione a livello di un gene che codifica per un fattore di trascrizione definito T-box-1 (TBX1), che mappa proprio nella regione deleta. È probabile che l'immunodeficienza associata alla sindrome di DiGeorge possa essere, almeno in parte, spiegata proprio dalla delezione del gene TBX1. In questa sindrome, infatti, i linfociti T del sangue periferico sono assenti o fortemente ridotti di numero e comunque le cellule residue non rispondono ai classici attivatori poli-clonali dei linfociti T, risultando quindi inattive nella reazione leucocitaria mista. Il livello di anticorpi è solitamente normale ma può essere ridotto.
L'immunodeficienza che si accompagna alla sindrome di DiGeorge può essere corretta mediante il trapianto di timo fetale o di midollo osseo. Comunque, questo tipo di intervento non è di solito necessario poiché la funzione T tende a migliorare con il passare del tempo in un'ampia parte dei pazienti affetti da questa sindrome, fino alla sua normalizzazione intorno al quinto anno di vita. Questo recupero è probabilmente dovuto alla persistenza di "residui timici" o all'azione vicariante svolta da tessuti extratimici non meglio identificati che permettono lo svolgimento del processo di maturazione dei linfociti T. È anche possibile che durante la crescita di questi pazienti si sviluppi un tessuto timico in sede ectopica (ossia in una sede diversa da quella normale).
Un modello animale di deficit dei linfociti T legato ad alterazioni dello sviluppo del timo è rappresentato dal topo nudo (Mimico). Questi animali sono caratterizzati da un difetto ereditario a carico di alcuni tipi di cellule epiteliali cutanee, che causa da una parte l'assenza del pelo, dall'altra la mancanza del rivestimento della terza e della quarta tasca faringea, la quale determina ipoplasia timica. Il difetto è determinato da una mutazione del gene che codifica per il FoxN1, un fattore di trascrizione della famiglia forkhead necessario al corretto sviluppo di alcuni tipi cellulari di derivazione ectodermica. I topi nudi possiedono un timo rudimentale che però non garantisce la corretta maturazione dei linfociti T. Di conseguenza, nei tessuti linfoidi periferici, i linfociti T sono scarsi o addirittura assenti e le risposte immunitarie cellulo-mediate risultano compromesse. Mutazioni autosomiche recessive del gene F0XN1 sono state descritte in un piccolo numero di pazienti che si presentano con SCID, alopecia (perdita di capelli) e distrofia ungueale.

Deficit dell'adenosina deaminasi e altre forme di SCID causate da difetti del metabolismo nucleotidico

La forma più frequente di SCID autosomica recessiva è il deficit di un enzima noto come adenosina deaminasi (ADA) e dovuto a mutazioni del gene ADA. Questo enzima ADA interviene nel catabolismo delle purine e in partico¬lare catalizza la deaminazione irreversibile dell'adenosina a inosina e della 2'-deossiadenosina a 2'-deossinosina.

SCID X-linked

Le forme X-linked di SCID sono causate da mutazioni nd gene codificante per la catena comune y (yc) dei recettori per le interleuchine IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-. La SCID legata al cromosoma X è caratterizzali da un blocco della maturazione dei linfociti T e delle cellule NK che causa una drastica riduzione del numero delle forme mature e funzionali di queste cellule; al contrario, il numero di linfociti B è solitamente normale o addirittura aumentato. Nonostante ciò, nei pazienti affetti da SCID si osserva un deficit della risposta umorale, probabilmente causato dalla mancata cooperazione dei linfociti T helper alla produzione di anticorpi funzionali. La SCID legata al cromosoma X è principalmente dovuta all'incapacità deIl'IL-7 di promuovere la crescita dei timociti immaturi. Infatti, IL-7 deve legarsi e arrivare un recettore che usa la catena yc per trasdurre il segnale. Lo stesso meccanismo vale per l'IL-15, necessaria per lo sviluppo delle cellule NK, il che spiega il deficit delle cellule NK che caratterizza la SCID legata al cromosoma X. Tali mutazioni sono recessive, quindi le femmine eterozigoti sono di solito portatrici sane, mentre i maschi che ereditano il cromosoma X con il gene alterato manifestano malattia

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