appunti del dott. Claudio Italiano
I pazienti che smettono di fumare e prendono parte a programmi
di attività fisica regolare hanno una probabilità di circa il 70% di migliorare
la distanza del cammino. Il passo successivo è spesso rappresentato dalla terapia
farmacologica.
Il cilostazolo (100 mg per via orale due volte al giorno) rappresenta
una terapia efficace (in assenza di insufficienza cardiaca) al fine di migliorare
i sintomi e aumentare la distanza di cammino in pazienti con claudìcatio intermittens.
Il cilostazolo e' un inibitore della PDE III con attività antipiastrinica. In uno studio clinico su soggetti sani, la somministrazione di 150 mg due volte al giorno non ha causato un prolungamento del tempo di emorragia. Acido acetilsalicilico: la somministrazione contemporanea (4 giorni) di acido acetilsalicilico e del cilostazolo ha evidenziato un aumento del 23-25 % dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica ex vivo indotta da ADP, rispetto alla somministrazione del solo acido acetilsalicilico.
Non sono stati evidenziati effetti additivi o sinergici relativi all'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico rispetto alla somministrazione del solo acido acetilsalicilico. Non e' emersa nessuna tendenza di una maggiore incidenza di eventi emorragici avversi nei pazienti che assumevano il cilostazolo e l'acido acetilsalicilico rispetto ai pazienti che assumevano placebo e dosi equivalenti di acido acetilsalicilico. Si raccomanda di non superare la dose giornaliera di 80 mg di acido acetilsalicilico. Clopidogrel: la somministrazione concomitante di 150 mg di cilostazolo due volte al giorno e di 75 mg die di clopidogrel per cinque giorni non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica del cilostazolo, inducendo un aumento dell'AUC pari al 9%. Tuttavia, l'AUC del metabolita deidro, con potenza di inibizione dell'aggregazione piastrinica 3-4 volte superiore a quella del cilostazolo, ha evidenziato un aumento del 24%. La somministrazione concomitante non ha alcun effetto sulla conta delle piastrine, sul tempo di protrombina (PT) o sul tempo parziale di tromboplastina attivata (aPTT). Tutti i pazienti dello studio hanno mostrato un tempo di emorragia prolungato con l'assunzione del solo clopidogrel e non e' stato possibile determinare se esisteva un effetto additivo sui tempi di emorragia durante la somministrazione concomitante del cilostazolo. è necessaria cautela nella somministrazione del cilostazolo insieme a farmaci che inibiscono l'aggregazione piastrinica. è necessario monitorare il tempo di emorragia a intervalli regolari. è richiesta particolare cautela nei pazienti sottoposti a terapia antipiastrinica multipla. Anticoagulanti: in uno studio clinico con dose singola non sono stati osservati ne' inibizione del metabolismo del warfarin ne' effetti sui parametri della coagulazione (PT, aPTT, tempo di emorragia). Tuttavia, e' necessaria cautela nei pazienti trattati contemporaneamente con il cilostazolo e con agenti anticoagulanti; si rende necessario un monitoraggio frequente per ridurre la possibilita'. Inibitori del citocromo P450 (CYP). Il cilostazolo viene metabolizzato dagli enzimi CYP, in particolare CYP3A4 e in maniera minore CYP2C19; anche altri enzimi sono coinvolti.
Alcuni dei metaboliti, in particolare il metabolita deidro, possiedono attivita' simili al cilostazolo. Gli effetti della somministrazione contemporanea di inibitori dell'enzima CYP sono complessi ed il cilostazolo e' controindicato in pazienti che assumono inibitori di CYP3A4 o CYP2C19. Esempi dei diversi farmaci noti come inibitori di questi isoenzimi sono disponibili nelle Controindicazioni. La somministrazione di 100 mg di cilostazolo al settimo giorno di somministrazione di eritromicina (un inibitore leggero di CYP3A4) 500 mg tre volte die, ha evidenziato un aumento dell'AUC del cilostazolo del 74% e una riduzione del 24% dell'AUC del metabolita deidro, causando tuttavia un aumento notevole dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. La somministrazione contemporanea di dosi singole di ketoconazolo (un forte inibitore di CYP3A4 e un inibitore di 2C19) 400 mg e di cilostazolo 100 mg ha comportato un aumento dell'AUC del cilostazolo superiore a 2 volte, e un aumento dell'esposizione sistemica al metabolita 4'-trans-idrossi. Nei soggetti sani trattati con una dose di cilostazolo di 100 mg due volte die, l'AUC media del cilostazolo aumenta del 44% in caso di somministrazione contemporanea di diltiazem (un inibitore di CYP3A4) a 180 mg/die. La somministrazione contemporanea non ha influenzato l'esposizione al metabolita deidro ma e' stato evidenziato un aumento dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. In pazienti sottoposti a studi clinici e' stato evidenziato che l'uso concomitante di diltiazem ha aumentato l'AUC del cilostazolo del 53%. La somministrazione di una singola dose di 100 mg di cilostazolo con 240 mg di succo di pompelmo non ha evidenziato effetti notevoli sulla farmacocinetica del cilostazolo.
La somministrazione
di una singola dose di 100 mg di cilostazolo al settimo giorno della somministrazione
di omeprazolo (inibitore di CYP2C19) 40 mg una volta die ha aumentato il Cmax] e
l'AUC del cilostazolo del 18% e del 26% rispettivamente. Il Cmax] e l'AUC del metabolita
deidro sono aumentati del 29% e del 69%, mentre l'esposizione al metabolita 4'-trans-idrossi
ha registrato una diminuzione del 31%. Substrati degli enzimi citocromo P450: e'
stato evidenziato che il cilostazolo inibisce CYP3A4, CYP2C19 e CYP2C9 in vitro,
ma solo in presenza di concentrazioni diverse volte superiori al livello massimo
circolante nei dosaggi terapeutici. Uno studio sull'interazione con il warfarin
non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica del R-warfarin (substrato
di CYP3A4) o del S-warfarin (substrato di CYP2C9). Tuttavia, e' stato evidenziato
un aumento superiore al 70% dell'AUC della lovastatina (substrato di CYP3A4) e del
suo acido -idrossi durante la somministrazione contemporanea di cilostazolo. è necessaria
cautela quando si somministra il cilostazolo insieme a farmaci substrato di CYP2C19
o CYP3A4, soprattutto quelli con indice terapeutico ristretto. Esempi dei numerosi
farmaci substrato di questi isoenzimi sono disponibili nel paragrafo Avvertenze
e precauzioni d'impiego nel RCP
Posologia : la dose raccomandata di cilostazolo e' di
100 mg 2 volte al giorno. Il cilostazolo deve essere assunto 30 minuti prima o due
ore dopo la colazione e il pasto serale. L'assunzione del cilostazolo insieme al
cibo ha evidenziato un aumento delle concentrazioni plasmatiche massime (Cmax])
del cilostazolo, che possono essere associate ad un aumento dell'incidenza di effetti
indesiderati.
Se la malattia causa un serio deterioramento in importanti attività per il
paziente dovrebbe essere presa in considerazione la rivascolarizzazione
endovascolare o chirurgica. Dovrebbe essere documentata l'assenza di altre
malattie che potrebbero limitare l'esercizio, anche in presenza di un
miglioramento della claudicatio. I pazienti più giovani hanno un andamento
peggiore in seguito a terapia chirurgica. Essi potrebbero avere una forma più
aggressiva di aterosclerosi, che determina una risposta meno buona, e potrebbero
richiedere revisioni o riposizionamenti di graft.
Le strategie iniziali di rivascolarizzazione fanno sempre più affidamento sulle
tecniche endovascolari, riservando l'intervento chirurgico a coloro la cui
anatomia arteriosa è sfavorevole alle procedure endovascolari. Nei pazienti con
problemi di afflusso e di efflusso, i problemi di afflusso vengono corretti per
primi. Un miglioramento dell'afflusso può diminuire i sintomi e, se si rende
necessaria la rivascolarizzazione distale, si riduce la probabilità di una
trombosi distale al graft causata da un flusso scarso. Ci sono diverse
caratteristiche di malattia occlusiva aorto-iliaca e diverse procedure per la
riparazione chirurgica . L'endoarterectornia aorto-iliaca
offre eccellenti risultati sul lungo periodo per la malattia occlusiva focale
limitata all'aorta distale e alle arterie iliache comuni. E' controindicata in
presenza di malattia aneurismatica, occlusione aortica a livello delle arterie
renali, o malattia occlusiva importante a livello delle arterie iliaca esterna o
fernorale.
La frequenza di pervietà a 5 e 10 anni è rispettivamente del 95 e dell'85%. In
ogni modo, tale malattia focale aorto-iliaca è trattata, generalmente, nella
maggior parte dei pazienti, con
angioplastica percutanea e stenting.
Potreste essere affetti da arteriopatia periferica e rischiare l'amputazione
degli arti inferiori.
L'arteriopatia degli arti inferiori è caratterizzata da un progressivo
restringimento delle arterie in genere, docuto alla formazione di "placche
aterosclerotiche", specie di quelle degli arti inferiori, soprattutto nel
paziente con diabete, dove si può assistere al quadro del cosiddetto "piede
diabetico", che si caratterizza per un minor afflusso di sangue agli arti
inferiori e per neuropatia, con conseguente insufficiente perfusione di ossigeno
ai tessuti. Il processo di invecchiamento della popolazione italiana è destinato
ad accompagnare il paese nel prossimo futuro. La speranza di vita alla nascita è
ormai pari a 75 anni per i maschi e 81 anni per le femmine, con un guadagno per
entrambi i sessi rispetto al 1981 di circa 4 anni.
vedi anche l'indice argomenti di cardiologia
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