Rene e mieloma

 

I pazienti con >> mieloma multiplo producono quantità eccessive di catene leggere delle Ig monoclonali (proteine di Bence Jones); queste catene leggere vengono filtrate dai glomeruli, sono nefrotossiche e, nelle loro varie forme (libere, cilindri tubulari, amiloide), possono provocare lesioni praticamente in tutte le aree del parenchima renale. La diagnosi avviene mediante l'esame delle urine (test all'acido solfosalicilico o elettroforesi delle proteine) o biopsia renale. Il trattamento è focalizzato alla terapia del mieloma multiplo e nel garantire un'adeguata diuresi. La malattia renale correlata al mieloma raramente è provocata da pesanti catene

Che cosa succede nel rene del paziente con mieloma multiplo?

Malattia tubulo-interstiziale

I tipi di disturbi renali tubulointerstiziali nel mieloma multiplo comprendono
• Rene da mieloma (nefropatia mielomatosa da cilindri)
• Sindrome di Fanconi acquisita (malattia tubulare prossimale)
• Deposizione di catene leggere interstiziale, che provoca necrosi tubulare acuta
I fattori che predispongono alla formazione di cilindri sono i seguenti:
• Basso flusso urinario
• Mezzi di contrasto
• Iperuricemia
• FANS
• Aumento della concentrazione luminale di NaCl (p.es., a causa di un diuretico dell'ansa)
• Aumento intratubulare di Ca dovuto a ipercalcemia che si verifica spesso nel mieloma multiplo secondario alla lisi ossea

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L’associazione tra malattia plasmoproliferativa e danno renale è nota da oltre un secolo. La presenza di componenti urinarie anomale fu riconosciuta per la prima volta nel 1848 da H. Bence Jones e W. Macintyre  che descrissero, in un paziente con dolori ossei ed edema, una insolita solubilità al calore del sedimento urinario che riprecipitava con il raffreddamento. Nel 1962 tale proprietà venne attribuita alla presenza nel sedimento urinario di proteine costituite da Ig anomale monoclonali. Il disordine che accomuna le patologie ematologiche ed il danno renale secondario è rappresentato dalla costante presenza, nel sangue e/o nelle urine, di paraproteine anomale (Ig, componente M) o loro subunità (catene leggere-pesanti LHC, componenti incomplete). Le Ig anomale e le LHC sono il risultato o di una proliferazione abnorme/anomala di un singolo clone plasmacellulare e dei loro immediati precursori (cellule B attivate) o di una disregolazione di geni relativi all’assemblaggio delle Ig monoclonali. Ne deriva un’alterazione qualitativa e quantitativa nella sintesi delle Ig, con produzione di un singolo tipo di Ig intera e/o frammenti di Ig, tutti antigenicamente simili. La gamma di alterazioni geniche implicate è piuttosto vasta con un conseguente spettro eterogeneo di quadri ematologici. La crescente diffusione delle gammopatie monoclonali richiede sempre più spesso una valutazione funzionale renale in relazione alle possibili conseguenze derivanti dalla deposizione di paraproteine filtrate e/o dei loro metaboliti nel tessuto renale. Questo fenomeno riveste quindi un problema nefrologico di crescente interesse considerata l’aumentata prevalenza delle gammopatie con l’allungamento della vita media delle popolazioni occidentali. È importante sottolineare che, considerato l’ampio spettro nosografico delle gammointerpretapatie, le manifestazioni renali ad esse correlate sono decisamente polimorfe, spesso sottostimate e non sempre correttamente interpretate.
Fino ad oggi si è giunti a definire sia gli aspetti patogenetici sia clinici ed istomorfologici del danno renale secondario alle patologie ematologiche, in particolare il myeloma kidney, l’amiloidosi AL e la malattia da deposizione di catene leggere (LCDD). La biopsia renale è necessaria per definire il tipo di danno renale e spesso fornisce importanti informazioni con risvolti prognostici e terapeutici. Dal punto di vista istomorfologico esiste, infatti, una vasta gamma di lesioni che si caratterizzano per un diverso grado di coinvolgimento delle varie strutture renali: da modesti segni di tossicità tubulare fino a tubulopatie acute, secondarie a precipitazione intratubulare di paraproteine, da modeste lesioni glomerulari fino a glomerulopatie sclerosanti.
Dal punto di vista patogenetico, indipendentemente dal tipo di gammopatia, il danno renale che ne consegue può essere riconducibile a differenti meccanismi:


• deposizione intraparenchimale di catene leggere circolanti;
• precipitazione dei cast intratubulari durante la fase di escrezione delle catene leggere;
• liberazione di fattori permeabilizzanti la membrana basale glomerulare;
• lesioni secondarie alla lisi tumorale come la nefropatia uratica;
• danni su base iatrogenica specie da uso/abuso di FANS


Raramente si assiste ad una infiltrazione diretta del tessuto renale da parte delle plasmacellule monoclonali mentre le lesioni da escrezione o deposizione di catene leggere sono le nefropatie che più frequentemente complicano il decorso delle discrasie plasmacellulari. È indubbio il ruolo patogenetico svolto dalle catene leggere libere prodotte dal clone anomalo (6). In particolare, sono le complesse interazioni tra le caratteristiche fisico-chimiche delle catene leggere espresse nella loro regione variabile (come la glicosilazione, l’inserzione dei gruppi idrofobici residui, ecc.) ed il microambiente glomerulo-tubulare (sistemi recettoriali, uromodulina o proteina di Tam Horsfall, fattori di crescita,
ecc.) che determinano la sede di danno renale glomerulare o tubulare e di conseguenza il tipo prevalente di lesione istologicamente documentabile.
La complessità e vastità delle interazioni ematologico-nefrologiche in corso di gammopatia nonché
l’impatto della terapia sulla malattia primitiva e sulle complicanze renali, stanno modificando interpretazioni, degradazione, decorso e prognosi di tali condizioni.

Meccanismo patogenetico della nefropatia da mieloma


Il rene svolge un ruolo chiave nel metabolismo delle catene leggere libere monoclonali (FLC). La concentrazione sierica delle FLC, dipende dall’equilibrio fra produzione plasmacellulare ed eliminazione renaleI processi di riassorbimento e catabolismo tubulare delle proteine sono mediati da un sistema recettoriale di trasporto situato a livello del brush-border delle cellule tubulari.
Il sistema cubillina/megalina lega le FLC che, grazie all’azione della claritina, passano all’interno della cellula tubulare e sono quindi catabolizzate da enzimi idrolitici lisosomiali.
Quando il processo recettoriale viene saturato, le FLC raggiungono il tubulo distale e sono quindi escrete con le urine in elevata concentrazione. Se la quota circolante delle FLC è elevata, il processo catalitico tubulare oltre che venire saturato può esso stesso scatenare un eccessivo release di enzimi lisosomiali che conducono ad una alterazione acuta delle cellule tubulari con vacuolizzazione, frammentazione e desquamazione delle stesse. Sulla base dei meccanismi del metabolismo renale delle catene leggere e delle differenti sedi del nefrone ove possono esplicare le potenziali azioni patogene, possiamo schematicamente distinguerne due tipologie:
- glomerulopatiche

- tubulopatiche

Le prime, glomerulopatiche, riconoscono come bersaglio cellulare il mesangio inducendo due distinte “mesangiopatie” da deposizione di catene leggere, ovvero la forma caratterizzata da depositi granulari elettrondensi (L e H CDD) e la forma caratterizzata da depositi di materiale fibrillare (amiloidosi). Le seconde, definite tubulopatiche, esplicano la loro azione patogena a livello tubulare, sia prossimale che distale, dando luogo a due distinte “tubulopatie”, rispettivamente Sindrome di Fanconi e Myeloma Cast-Nephropathy
Il mesangio svolge un ruolo chiave nelle patologie come LCDD ed amiloidosi AL in cui le FLC interagiscono specificatamente con le cellule mesangiali attraverso un sito recettoriale morfologicamente simile a quello tubulare. Da tale interazione deriva un’alterata omeostasi della cellula mesangiale che conduce ad una reazione a cascata di eventi: si osserva in primis un riarrangiamento del citoscheletro cui fa seguito la trasformazione fenotipica della cellula mesangiale che conduce alla produzione autocrina e selettiva di varie citochine ad azione proliferativa (come PDGF e TGF-alfa che determinano o espansione della matrice mesangiale per aumentata sintesi proteica della matrice extracellulare o formazione e deposizione di materiale organizzato in strutture fibrillare).
In particolare il primo evento innescato è dunque la modificazione del citoscheletro della cellula mesangiale esposta al contatto con la FLC: si attiva uno stimolo mitogeno mediato da molecole di segnale, quali il c-fos, che raggiunge il nucleolo e che determina una maggiore sfericità della cellula mesangiale e una maggiore rugosità della superficie; tale fenomeno aumenta le possibilità di interagire con altre FLC.
Contemporaneamente viene stimolata la produzione autocrina di varie citochine all’interno delle cellule mesangiali quali metallo proteinasi 1 (attraverso l’attivazione di NF-kB) e il PDGF e TGF-, con conseguente aumentata sintesi di matrice extracellulare. Tale complesso fenomeno conduce come già detto a due distinte forme di mesangiopatie: 1) amiloidosi AL ove si osservano depositi strutturati organizzati in fibrille a livello glomerulare; 2) LCDD caratterizzata da depositi granulari non organizzati di materiale elettrondenso a livello subendoteliale e mesangiale.

Le FLC, prevalentemente di tipo k, responsabili di tale tubulopatia, presentano una alterazione della struttura primaria, ovvero residui idrofobici nella regione ipervariabile CDR1. A seguito del processo di endocitosi tubulare, le FLC anomale tendono ad aggregarsi e precipitare all’interno della cellula tubulare, determinando così necrosi cellulare e precipitazione di cristalli intracitoplasmatici diversi dai cast. Sembra infatti che nella sindrome di Fanconi vi sia la perdita di microvilli delle cellule tubulari e una ridotta attività della Na- KATPasi indispensabile per il metabolismo energetico cellulare; tali fenomeni condurrebbero alla riduzione dell’attività mitotica cellulare con conseguente apoptosi
e morte cellulare. L’endocitosi delle FLC nelle cellule tubulari provocherebbe inoltre la produzione di citochine (come IL6 e IL8) e TNF-alfacapaci di innescare una reazione infiammatoria richiamando macrofagi e linfociti che producono metallo proteinasi ed aumentata produzione di TGF-alfa con deposizione di proteine della matrice e conseguente fibrosi ed atrofia interstiziale.

Patogenesi del danno renale mediato dalle catene leggere tubulopatiche


La forma più comune di danno renale è rappresentata dal myeloma cast nephropathy caratterizzata da depositi extracellulari ed intratubulari di FLC degradate e legate alla glicoproteina di Tamm- Horsfall (THP o uromodulina). Tale proteina sintetizzata a livello tubulare mostra una particolare affinità per le FLC. Ciò che rende le FLC tubulotossiche, e quindi più affini all’uromodulina, è anche in questo caso l’alterazione della regione ipervariabile in un segmento ben definito costituito da 9 AA. La tubulotossicità delle FLC determina a livello del tubulo un ridotto riassorbimento di sodio nel tratto prossimale, mentre a livello dell’ansa di Henle l’azione patogena delle FLC si estrinseca in una maggiore aggregazione delle paraproteine grazie al legame fra il segmento aminoacidico sopracitato delle FLC con le THP . Vari fattori come la disidratazione, l’ipercalcemia, l’acidosi, la furosemide, i FANS, il mezzo di contrasto iodato, promuovono la formazione di tali aggregati con conseguente ostruzione tubulare. Tale processo ostruttivo aumenta la pressione endoluminale, riduce la velocità di filtrazione glomerulare e riduce il flusso ematico con conseguente compromissione della funzione renale.

Disfunzioni tubulari

Questo quadro è caratterizzato da un difetto a carico del tubulo prossimale (sindrome di Fanconi), che si esprime con diverse anomalie urinarie (glicosuria, aminoaciduria, fosfaturia, lisozimuria) acidosi tubulare prossimale, ipokaliemia, ipofosfatemia, ipouricemia e proteinuria (17, 18). Benché la sindrome di Fanconi rappresenti una ben nota complicanza del mieloma, si può ritenere che essa non sia una manifestazione comune in questi pazienti (19). È inoltre comune un difetto della capacità di acidificazione delle urine e pertanto il danno tubulo-interstiziale è spesso complicato dalla aumentata incidenza di infezioni delle vie urinarie con lesioni pielonefritiche; un ulteriore aggravamento del quadro infine, può derivare dall’infiltrazione plasmacellulare e dalla nefrocalcinosi legata all’ipercalcemia spesso presente in corso di mielosa multiplo.  La presentazione istologica della sindrome di Fanconi è caratterizzata da cilindri jalini nei tubuli costituiti dalla proteina di Bence Jones, gocciole di sostanza jalina all’interno delle cellule epiteliali tubulari, fibrosi interstiziale e atrofia tubulare.

Proteinuria

La presenza di proteinuria è stata osservata nell’80% dei casi di mieloma multiplo e consiste principalmente nella perdita urinaria di catene leggere anche massiva (>10 g/die). Una proteinuria costituita da catene leggere libere è presente in misura diversa nei vari tipi di mieloma: IgG 60%, IgA 70%, mielomi BJ 100%.
Solo il 15-25% dei pazienti sviluppa una vera sindrome nefrosica. Inoltre, è abbastanza insolito il riscontro di perdita urinaria significativa di albumina, elemento indicativo di danno glomerulare dovuto alla presenza di amiloidosi, malattia da deposito di catene leggere (LCDD) o glomerulonefrite sovrapposta. Le prime due circostanze interessano ciascuna circa il 10% dei pazienti con danno renale da mieloma, mentre meno descritta è la presenza di una glomerulo nefrite sovrapposta. Sono riportati casi sporadici di mieloma con associata glomerulonefrite proliferativa endocapillare, membranosa, membranoproliferativa ed extracapillare.

Insufficienza renale acuta

L’incidenza di episodi di insufficienza renale acuta in corso di gammopatie monoclonali è rilevante. Il 15-20% dei pazienti affetti da MM presenta un quadro di insufficienza renale acuta (IRA) all’esordio e nel 70% di questi essa costituisce la prima manifestazione del MM con importante impatto sulla sopravvivenza del paziente. L’IRA può manifestarsi anche in assenza di lesioni istologiche (funzionale), o essere espressione di una necrosi tubulare acuta. La causa del danno renale è da imputare nel 90% dei casi alla presenza delle catene leggere, ovvero alla precipitazione a livello tubulare delle paraproteine filtrate con conseguente ostruzione e/o necrosi tubulare.
 

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