I pazienti con >> mieloma multiplo producono quantità eccessive di catene leggere delle Ig monoclonali (proteine di Bence Jones); queste catene leggere vengono filtrate dai glomeruli, sono nefrotossiche e, nelle loro varie forme (libere, cilindri tubulari, amiloide), possono provocare lesioni praticamente in tutte le aree del parenchima renale.
La diagnosi avviene mediante l'esame delle urine (test all'acido solfosalicilico o elettroforesi delle proteine) o biopsia renale.
Il trattamento è focalizzato alla terapia del mieloma multiplo e nel garantire un'adeguata diuresi.
La malattia renale correlata al mieloma raramente è provocata da pesanti catene
I tipi di disturbi renali tubulointerstiziali nel mieloma multiplo comprendono
• Rene da mieloma (nefropatia mielomatosa da cilindri)
• Sindrome di Fanconi acquisita (malattia tubulare prossimale)
• Deposizione di catene leggere interstiziale, che provoca necrosi tubulare
acuta
I fattori che predispongono alla formazione di cilindri sono i seguenti:
• Basso flusso urinario
• Mezzi di contrasto
• Iperuricemia
• FANS
• Aumento della concentrazione luminale di NaCl (p.es., a causa di un diuretico
dell'ansa)
• Aumento intratubulare di Ca dovuto a ipercalcemia che si verifica spesso nel
mieloma multiplo secondario alla lisi ossea
Approfondisci il tema >>
L'associazione tra malattia plasmoproliferativa e danno renale è nota da oltre
un secolo. La presenza
di componenti urinarie anomale fu riconosciuta per la prima volta nel 1848 da H.
Bence Jones e W. Macintyre che descrissero, in un paziente con dolori
ossei ed edema, una insolita solubilità al calore del sedimento urinario che riprecipitava con il raffreddamento.
Nel 1962 tale proprietà venne attribuita
alla presenza nel sedimento urinario di proteine costituite da Ig anomale
monoclonali. Il disordine che accomuna le patologie ematologiche ed il danno
renale secondario è rappresentato dalla costante presenza, nel sangue e/o nelle
urine, di paraproteine anomale (Ig, componente M) o loro subunità (catene
leggere-pesanti LHC, componenti incomplete). Le Ig anomale e le LHC sono il
risultato o di una proliferazione abnorme/anomala di un singolo clone
plasmacellulare e dei loro immediati precursori (cellule B attivate) o di una
disregolazione di geni relativi all'assemblaggio delle Ig monoclonali. Ne deriva
un'alterazione qualitativa e quantitativa nella sintesi delle Ig, con produzione
di un singolo tipo di Ig intera e/o frammenti di Ig, tutti antigenicamente
simili.
La gamma di alterazioni geniche implicate è piuttosto vasta con un conseguente spettro eterogeneo di quadri ematologici. La crescente diffusione delle gammopatie monoclonali richiede sempre più spesso una valutazione funzionale renale in relazione alle possibili conseguenze derivanti dalla deposizione di paraproteine filtrate e/o dei loro metaboliti nel tessuto renale. Questo fenomeno riveste quindi un problema nefrologico di crescente interesse considerata l'aumentata prevalenza delle gammopatie con l'allungamento della vita media delle popolazioni occidentali.
è importante sottolineare che,
considerato l'ampio spettro nosografico delle gammopatie, le
manifestazioni renali ad esse correlate sono decisamente polimorfe, spesso
sottostimate e non sempre correttamente interpretate.
Fino ad oggi si è giunti a definire sia gli aspetti patogenetici sia clinici ed
istomorfologici del danno renale secondario alle patologie ematologiche, in
particolare il myeloma kidney, l'amiloidosi AL e la malattia da deposizione di
catene leggere (LCDD).
La biopsia renale è necessaria per definire il tipo di danno renale e spesso fornisce importanti informazioni con risvolti prognostici e terapeutici. Dal punto di vista istomorfologico esiste, infatti, una vasta gamma di lesioni che si caratterizzano per un diverso grado di coinvolgimento delle varie strutture renali: da modesti segni di tossicità tubulare fino a tubulopatie acute, secondarie a precipitazione intratubulare di paraproteine, da modeste lesioni glomerulari fino a glomerulopatie sclerosanti.
Dal punto di vista patogenetico, indipendentemente dal tipo di gammopatia, il danno renale che ne consegue può essere riconducibile a differenti meccanismi:
• deposizione intraparenchimale di catene leggere circolanti;
• precipitazione dei cast intratubulari durante la fase di escrezione delle
catene leggere;
• liberazione di fattori permeabilizzanti la membrana basale glomerulare;
• lesioni secondarie alla lisi tumorale come la nefropatia uratica;
• danni su base iatrogenica specie da uso/abuso di FANS
Raramente si assiste ad una infiltrazione diretta del tessuto renale da parte
delle plasmacellule monoclonali mentre le lesioni da escrezione o deposizione di
catene leggere sono le nefropatie che più frequentemente complicano il decorso
delle discrasie plasmacellulari.
è indubbio il ruolo patogenetico svolto dalle
catene leggere libere prodotte dal clone anomalo. In particolare, sono le
complesse interazioni tra le caratteristiche fisico-chimiche delle catene
leggere espresse nella loro regione variabile (come la glicosilazione,
l'inserzione dei gruppi idrofobici residui, ecc.) ed il microambiente
glomerulo-tubulare (sistemi recettoriali, uromodulina o proteina di Tam Horsfall,
fattori di crescita,
ecc.) che determinano la sede di danno renale glomerulare o tubulare e di
conseguenza il tipo prevalente di lesione istologicamente documentabile.
La complessità e vastità delle interazioni ematologico-nefrologiche in corso di
gammopatia nonché
l'impatto della terapia sulla malattia primitiva e sulle complicanze renali,
stanno modificando interpretazioni, degradazione, decorso e prognosi di tali
condizioni.
Il rene svolge un ruolo chiave nel metabolismo delle catene leggere libere
monoclonali (FLC). La concentrazione sierica delle FLC, dipende dall'equilibrio
fra produzione plasmacellulare ed eliminazione renaleI processi di
riassorbimento e catabolismo tubulare delle proteine sono mediati da un sistema
recettoriale di trasporto situato a livello del brush-border delle cellule
tubulari.
Il sistema cubillina/megalina lega le FLC che, grazie all'azione della claritina,
passano all'interno della cellula tubulare e sono quindi catabolizzate da enzimi
idrolitici lisosomiali.
Quando il processo recettoriale viene saturato, le FLC raggiungono il tubulo
distale e sono quindi escrete con le urine in elevata concentrazione. Se la
quota circolante delle FLC è elevata, il processo catalitico tubulare oltre che
venire saturato può esso stesso scatenare un eccessivo release di enzimi
lisosomiali che conducono ad una alterazione acuta delle cellule tubulari con
vacuolizzazione,
frammentazione e desquamazione delle stesse. Sulla base dei meccanismi del
metabolismo renale
delle catene leggere e delle differenti sedi del nefrone ove possono esplicare
le potenziali azioni patogene, possiamo schematicamente distinguerne due
tipologie:
-
glomerulopatiche
- tubulopatiche
Le prime, glomerulopatiche, riconoscono come bersaglio cellulare il mesangio
inducendo due distinte "mesangiopatie" da deposizione di catene leggere, ovvero
la forma caratterizzata da depositi granulari elettrondensi (L e H CDD) e la
forma caratterizzata da depositi di materiale fibrillare (amiloidosi). Le
seconde, definite tubulopatiche, esplicano la loro azione patogena a livello
tubulare, sia prossimale che distale, dando luogo a due distinte "tubulopatie",
rispettivamente Sindrome di Fanconi e Myeloma Cast-Nephropathy.
Il mesangio svolge un ruolo chiave nelle patologie come LCDD ed amiloidosi AL in
cui le FLC interagiscono specificatamente con le cellule mesangiali attraverso
un sito recettoriale morfologicamente simile a quello tubulare. Da tale
interazione deriva un'alterata omeostasi della cellula mesangiale che conduce ad
una reazione a cascata di eventi: si osserva in primis un riarrangiamento del
citoscheletro cui fa seguito la trasformazione fenotipica della cellula
mesangiale che conduce alla produzione autocrina e selettiva di varie citochine
ad azione proliferativa (come PDGF e TGF-alfa che determinano o espansione della
matrice mesangiale per aumentata sintesi proteica della matrice extracellulare o
formazione e deposizione di materiale organizzato in strutture fibrillare).
In particolare il primo evento innescato è dunque la modificazione del
citoscheletro della cellula mesangiale esposta al contatto con la FLC: si attiva
uno stimolo mitogeno mediato da molecole di segnale, quali il c-fos, che
raggiunge il nucleolo e che determina una maggiore sfericità della cellula
mesangiale e una maggiore rugosità della superficie; tale fenomeno aumenta le
possibilità di interagire con altre FLC.
Contemporaneamente viene stimolata la produzione autocrina di varie citochine
all'interno delle cellule
mesangiali quali metallo proteinasi 1 (attraverso l'attivazione di NF-kB) e il
PDGF e TGF-, con conseguente aumentata sintesi di matrice extracellulare. Tale
complesso fenomeno conduce come già detto a due distinte forme di mesangiopatie:
1) amiloidosi AL ove si osservano depositi strutturati organizzati in fibrille a
livello glomerulare; 2) LCDD caratterizzata da depositi granulari non
organizzati di materiale elettrondenso a livello subendoteliale e mesangiale.
Le FLC, prevalentemente di tipo k, responsabili di tale tubulopatia, presentano
una alterazione della
struttura primaria, ovvero residui idrofobici nella regione ipervariabile CDR1.
A seguito del processo di endocitosi tubulare, le FLC anomale tendono ad
aggregarsi e precipitare all'interno della cellula tubulare, determinando così
necrosi cellulare e precipitazione di cristalli intracitoplasmatici diversi dai
cast. Sembra infatti che nella sindrome di Fanconi vi sia la perdita di
microvilli delle cellule tubulari e una ridotta attività della Na- KATPasi
indispensabile per il metabolismo energetico cellulare; tali fenomeni
condurrebbero alla riduzione dell'attività mitotica cellulare con conseguente
apoptosi
e morte cellulare. L'endocitosi delle FLC nelle cellule tubulari provocherebbe
inoltre la produzione di citochine (come IL6 e IL8) e TNF-alfacapaci di innescare
una reazione infiammatoria richiamando macrofagi e linfociti che producono
metallo proteinasi ed aumentata produzione di TGF-alfa con deposizione di proteine
della matrice e conseguente fibrosi ed atrofia interstiziale.
La forma più comune di danno renale è rappresentata dal myeloma cast nephropathy caratterizzata da depositi extracellulari ed intratubulari di FLC degradate e legate alla glicoproteina di Tamm- Horsfall (THP o uromodulina). Tale proteina sintetizzata a livello tubulare mostra una particolare affinità per le FLC. Ciò che rende le FLC tubulotossiche, e quindi più affini all'uromodulina, è anche in questo caso l'alterazione della regione ipervariabile in un segmento ben definito costituito da 9 AA.
La tubulotossicità delle FLC determina a livello del tubulo un ridotto
riassorbimento di sodio nel tratto prossimale, mentre a livello dell'ansa di
Henle l'azione patogena delle FLC si estrinseca in una maggiore aggregazione
delle paraproteine grazie al legame fra il segmento aminoacidico sopracitato
delle FLC con le THP . Vari fattori come la disidratazione, l'ipercalcemia, l'acidosi, la furosemide, i
FANS, il mezzo di contrasto iodato, promuovono la formazione di tali aggregati con conseguente ostruzione
tubulare. Tale processo ostruttivo aumenta la pressione endoluminale, riduce la
velocità di filtrazione glomerulare e riduce il flusso ematico con conseguente
compromissione della funzione renale.
Questo quadro è caratterizzato da un difetto a carico del tubulo prossimale (sindrome di Fanconi), che si esprime con diverse anomalie urinarie (glicosuria, aminoaciduria, fosfaturia, lisozimuria) acidosi tubulare prossimale, ipokaliemia, ipofosfatemia, ipouricemia e proteinuria (17, 18). Benché la sindrome di Fanconi rappresenti una ben nota complicanza del mieloma, si può ritenere che essa non sia una manifestazione comune in questi pazienti (19). è inoltre comune un difetto della capacità di acidificazione delle urine e pertanto il danno tubulo-interstiziale è spesso complicato dalla aumentata incidenza di infezioni delle vie urinarie con lesioni pielonefritiche; un ulteriore aggravamento del quadro infine, può derivare dall'infiltrazione plasmacellulare e dalla nefrocalcinosi legata all'ipercalcemia spesso presente in corso di mielosa multiplo. La presentazione istologica della sindrome di Fanconi è caratterizzata da cilindri jalini nei tubuli costituiti dalla proteina di Bence Jones, gocciole di sostanza jalina all'interno delle cellule epiteliali tubulari, fibrosi interstiziale e atrofia tubulare.
La presenza di proteinuria è stata osservata nell'80% dei casi di mieloma
multiplo e consiste principalmente nella perdita urinaria di catene leggere
anche massiva (>10 g/die). Una proteinuria costituita da catene leggere libere è
presente in misura diversa nei vari tipi di mieloma: IgG 60%, IgA 70%, mielomi
BJ 100%.
Solo il 15-25% dei pazienti sviluppa una vera sindrome nefrosica. Inoltre, è
abbastanza insolito il riscontro di perdita urinaria significativa di albumina,
elemento indicativo di danno glomerulare dovuto alla presenza di amiloidosi,
malattia da deposito di catene leggere (LCDD) o glomerulonefrite sovrapposta.
Le prime due circostanze interessano ciascuna circa il 10% dei pazienti con
danno renale da mieloma,
mentre meno descritta è la presenza di una glomerulo nefrite sovrapposta. Sono
riportati casi sporadici di mieloma con associata glomerulonefrite proliferativa
endocapillare, membranosa, membranoproliferativa ed extracapillare.
L'incidenza di episodi di insufficienza renale acuta in corso di gammopatie
monoclonali è rilevante.
Il 15-20% dei pazienti affetti da MM presenta un quadro di insufficienza renale
acuta (IRA) all'esordio e nel 70% di questi essa costituisce la prima
manifestazione del MM con importante impatto sulla sopravvivenza del paziente.
L'IRA può manifestarsi anche in assenza di lesioni istologiche (funzionale), o
essere espressione di una
necrosi tubulare acuta.
La causa del danno renale è da imputare nel 90% dei casi alla presenza delle
catene leggere, ovvero
alla precipitazione a livello tubulare delle paraproteine filtrate con
conseguente ostruzione e/o necrosi
tubulare.