Nella IV edizione del diagnostic and statistica manual of mental disorder la schizofrenia viene definita come "un disturbo che dura almeno sei mesi e comprende almeno un mese di sintomi di fase attiva (due o più dei seguenti: deliri, allucinazioni, eloquio disorganizzato, comportamento grossolanamente disorganizzato o catatonico, sintomi negativi). Significa che un paziente può avere sintomi positivi, deliri, cioè idee strane, deliranti, che deragliano dalla realtà dei fatti, per esempio pensare di essere il figlio dello zar di tutte le Russie, allucinazioni uditive, sentire voci che lo minacciano, lo insultano, gli impongono di compiere dei gesti folli, ecc. Oppure un paziente può avere segni negativi, come immobilismo, catatonia, restare fermo, con lo sguardo assente per giorni, non alimentarsi, lasciarsi andare.
Il dott. Bleuler, uno svizzero, introdusse il termine SCHIZOFRENIA per dare significato alla presenza di una scissione tra pensiero, emozione e comportamento e per sottolineare che non necessariamente era presente un decorse ingravescente come il termine dementia precox faceva intendere. Il termine schizofrenia è spesso erroneamente interpretato dalla gente con il concetto di sdoppiamento di personalità, il quale invece è oggi chiamato "disturbo dissociativo dell'identità" ed è classificato a parte dall'DSM-IV. La schizofrenia negli stati uniti ha una prevalenza di circa l'1%, ma solo lo 0,25% è trattato nonostante la gravità della malattia.
Ha prevalenza uguale nei due sessi, tuttavia l'età d'esordio differisce: il picco d'esordio è tra i 15-25 anni negli uomini, 25-35 anni per le donne. (Il fatto che la maggior parte degli esordi di schizofrenia si abbia nell'adolescenza è un punto di forza di chi pensa che alla base della schizofrenia ci sia una base neuropatologica: nell'adolescenza il numero di sinapsi, assoni e dendriti si stabilizza e rimane più o meno invariato per molti anni). Uno studio interessante dice che la maggior parte degli schizofrenici sono nati prevalentemente in inverno e nella prima parte della primavera e da questo dato si sono formulate varie teorie come quelle che suppongono il coinvolgimento di fattori virali. La causa della schizofrenia non è nota tuttavia sembra siano implicati il sistema limbico (con studi di RM si è visto che le aree ippocampali sono più piccole (comparando quelle di due gemelli omozigoti di cui uno è schizofrenico) è ha un flusso arterioso ridotto), la corteccia frontale e i gangli della base. Si pensa che il tutto parta da una lesione neuropatologica che interagendo con fattori stressanti ambientali possa portare alla schizofrenia. La lesione potrebbe essere dovuta a un alterato sviluppo o a una degenerazione dei neuroni dopo lo sviluppo (processo neurodegenerativo, mediato da un'eccessiva azione del glutammato (eccitotossicità), con perdita progressiva della funzione neuronale. I deliri a poco a poco danneggiano il sistema nervoso centrale e portano verso la demenza. ). L'importanza dei fattori ambientali è dimostrata dal tasso di discordanza del 50% tra gemelli monozigoti.
Lo stimolo stressante potrebbe essere di vario tipo, alcuni dicono infettivo, altri dicono psicosociale. Freud riteneva che vi fosse alla base un'alterazione dell'ego; Bateson sosteneva la teoria del doppio messaggio ricevuto in fase adolescenziale, secondo la quale il bambino ha ricevuto messaggi conflittuali dai genitori; e altre teorie ancora). Scoperta recente: Il parassita responsabile della toxoplasmosi aumenta la possibilità di sviluppare schizofrenia: è quanto sostiene uno studio condotto presso l'università di Leeds e pubblicato sulla rivista PloS One. Secondo lo studio in questione il toxoplasma, incrementa la produzione di un enzima che favorisce una maggiore sintesi cerebrale di dopamina. Lo studio svolto a Leeds evidenzia come le persone che hanno sofferto di toxoplasmosi sviluppano più facilmente schizofrenia.
Quello a cui potrebbe portare l'interazione tra lesione e ambiente è complesso e non del tutte spiegato:
• Ipotesi dopaminergica: è la teoria principale.
La schizofrenia deriverebbe da un'eccessiva attività dopaminergica. Si pensa questo perché i farmaci più potenti sono, come vedremo antagonisti dei recettori per la dopamina. In secondo luogo farmaci che aumentane l'attività dopaminergica come le amfetamine sono psicomimetiche. Oggi questa ipotesi si sta sempre più perfezionando visto che ora conosciamo vari tipi di recettori della dopamina. Per esempio sembra che i D1 siano coinvolti nei sintomi negativi. Poi studi autoptici hanno messo in evidenza che ci sarebbe anche un aumento dei recettori D4.
• ipotesi riguardanti altri neurotrasmettitori
In particolare sembra che la serotonina possa
svolgere anche un ruolo importante. Del resto sostanze allucinogene che
agiscono sul sistema serotoninergico come LSD possono provocare sintomi psicotici difficili
da
distinguere dalla schizofrenia. Inoltre i nuovi farmaci agiscono sia come
antagonisti della
serotonina che della dopamina. Ancora la serotonina è sicuramente coinvolta nel
comportamento pro-suicidio di molti schizofrenici (una cosa che molti ignorano è
che il
50% degli schizofrenici tenta il suicidio almeno una volta nella vita).
Importanti evidenze
stanno venendo fuori anche a favore del sistema noradrenergico: qualcuno dice
che gli
antipsicotici agicono perché alla lunga ridurrebbero l'attività dei neuroni
noradrenergici del
locus ceruleus, altri suggeriscono che la noradrenalina potrebbe rientrare nella
modulazione del rilascio di dopamina. Altre teorie sono quelle sul GABA e sul
Glutammato.
Si dividono, come dicevamo sopra, in sintomi positivi e negativi.
• Sintomi positivi o produttivi.
Sono i sintomi manifesti, quelli che colpiscono di più l'osservatore: dicevamo i deliri, cioè pensieri strani, tecnicamente definite " idee deliranti" che non corrispondono alla realtà. Possono essere idee di grandezza (es. credo di essere Napoleone), idee di persecuzione (possono riguardare una singola persona o più persone. Sono molto pericolosi. Il paziente pensa che il soggetto che lo perseguita influenzi la sua vita), deliri mistici, per esempio mi ritengo essere "il figlio di Dio" (vedi il fenomeno delle sette) e deliri depressivi, per esempio il paziente crede che sia la causa di tutti i mali degli altri. Ancora altri sintomi positivi sono le allucinazioni, cioè percezione di qualche cosa senza l'oggetto. Le allucinazioni uditive sono le più frequenti: il paziente sente voci sono spesso accusatorie, oscene o insultanti), anche le visive sono comuni, ma se il paziente ci dice di avere allucinazioni tattili gustative o olfattive prima di pensare alla schizofrenia devo pensare a patologie di interesse neurologico o internistico. Altre allucinazioni sono quelle cenestesiche: cioè il paziente avverte sensazioni infondate come "bruciore nel cervello"o pensa di avere le gambe tagliate. Sintomi aggressivi: non è sempre aggressivo lo schizofrenico, mentre il paranoico è aggressivo ed ha un delirio preciso e cronico (il paziente è lucido ma è delirante).
• Sintomi negativi.
Catatonia: il paziente assume sono posture particolari o comportamento disorganizzato. Presenta eloquio disorganizzato, insalata di parole. Altri sintomi negativi o deficitari. Sono meno appariscenti. Esempi sono: l'appiattimento affettivo e l'indifferenza affettiva, apatia, anedonia (non prova piacere), attenzione compromessa. I sintomi depressivi maggiori, cioè una depressione non reattiva: se per esempio mi muore un congiunto, posso essere depresso per reazione naturale fisiologica, ma se sono depresso senza una ragione e tento di suicidarmi, allora possiamo trovarci di fronte a condizioni di disturbo depressivo maggiore.
Nel tempo i sintomi positivi si riducono e si incrementano quelli negativi che rappresentano lo zoccolo duro della sintomatologia.
Cenni storici per la cura.
Le cure per la schizofrenia, negli anni, sono state le più disparate.
1. Von Joreg fu l'unico psichiatra nella storia a prendere il premio nobel nel 1917 per aver introdotto la terapia malarica per curare la lue cerebrale e la schizofrenia. Il razionale era creare la temperatura febbrile con il plasmodio e sembra che avesse avuto qualche risultato.
2. Insulinoterapia: è stata fatta fino agli anni 50, cura sperimentale fu introdotta da Sachei. Si iniettava insulina che riduceva la glicemia e il paziente in ipoglicemia non aveva più attacchi.
3. Elettroshock, usato in passato per "resettare" il cervello, chiaramente è una cura abbandonata e non etica.
4. Psicochirurgia: si attuava con la lobotomia, sulla scorta di quanto era accadut a Pineas Gage; questa donna divenne abulica. Nel 1954 nasce la moderna psicofarmacologia.
Casualmente il dott. Laborit, un neurochirurgo francese, voleva introdurre un anestetico antistaminico e vide che questo farmaco sedava i pazienti schizofrenici. Seguendo questo risultato ne furono prodotti altri: la clorpromazina (largactil) deriva dalla prometazina che deriva dall'anilina e, a questo, seguì l'aloperidolo (serenase). Il meccanismo d'azione di questi farmaci fu scoperto da Arvid Carlsson. Si trattava di farmaci che sono antagonisti recettoriali della dopamina, il trasmettitore delle vie dopaminergiche.
Le vie dopaminergiche sono rappresentate dai sistemi:
• Nigrostriatale: interessata nel Morbo di Parkison
• Tuberoinfundibulare: riducono la produzione di prolattina
• Mesolimbica: la via del piacere, si implementa la neurotrasmissione nello schizofrenico ed è responsabile dei sintomi positivi.
• Mesocorticale: capacità di pianificazione e funzioni cognitive varie. è responsabile dei sintomi negativi.
Come funzionano gli antipsicotici?
Il sistema dopaminergico consiste di più vie: la via nigrostriatale coinvolta nel morbo di Parkinson, per cui la carenza di dopamina in tale via è alla base di questa patologia; la via mesolimbica definita la" via del piacere", una via che stimolata dà sensazioni piacevoli; la via mesocorticale che dà capacità cognitive, ed infine c'è la piccola via tuberoinfundibulare dove la dopamina controlla in senso negativo il rilascio di prolattina.
Arvid Carlsson capì che i farmaci antipsicotici bloccano i recettori per la dopamina per cui si è pensato che, dato il ruolo di questi farmaci ed il loro effetto terapeutico, nella schizofrenia la via mesolimbica sia una via iperattiva. Questi farmaci da un lato miglioravano i sintomi positivi schizofrenici, dall'altro però ,bloccando i recettori dopaminergici, provocavano rigidità e Parkinsonismi. Inoltre bloccando la dopamina a livello mesocorticale si aveva un peggioramento delle capacità cognitive e bloccando la dopamina a livello tuberoinfundibolare si aveva un aumento della prolattina con iperprolattinemia.
Questi farmaci furono chiamati neurolettici cioè farmaci che danno disturbi neurologici (parkinsonismi). Oggi vengono definiti piuttosto "antipsicotici".
La schizofrenia sarebbe dovuta al fatto che nella regione mesolimbica c'è un eccesso di attività, nella regione mesocorticale c'è un difetto di attività. Quindi nel paziente schizofrenico i sintomi positivi sono dovuti al fatto che la via mesolimbica è iperattiva, mentre i sintomi negativi sono dovuti invece al fatto che la via mesocorticale è ipoattiva. Somministrando farmaci antidopaminergici si aveva un miglioramento da un lato ed un peggioramento dall'altro, così si è cercato di sostituire i farmaci neurolettici che agivano in tutte le vie dopaminergiche con nuove molecole che bloccavano solo una via.
Sono tutti anti-dopaminergici. Si dividono in:
1. Antipsicotici tipici o di prima generazione o neurolettici: danno disturbi extrapiramidali e sono presenti effetti avversi anche gravi, come sindrome neurolettica maligna, prolungamento del QT, sindrome metabolica, diminuzione del volume cerebrale, compresi i danni permanenti come la discinesia tardiva.
I limiti degli antipsicotici tradizionali sono rappresentati da insufficiente risposta terapeutica nel 20-40% dei pazienti e limitata efficacia sui sintomi negativi, inoltre gravi effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia Il meccanismo d'azione dei vecchi antipsicotici consiste nel blocco dei recettori D2 con effetto antipsicotico per blocco della via mesolimbica; danno effetti extrapiramidali perché bloccano la via nigrostriatale, causano peggioramento sintomi negativi e deficit cognitivo: perché bloccano la via mesocorticale Iperprolattinemia: perché bloccano la via tubero infundibolare. Altri effetti sono quelli (uguali ai triciclici):
Sono rappresentati da::
FENOTIAZINE
La clorpromazina è ancora ampiamente utilizzata nonostante l'ampia gamma di effetti indesiderati, ha ampio effetto sedativo ed è utile per trattare i pazienti violenti. La promazina invece è debole come anti-psicotico ed è stata usata per trattare l'irrequietezza degli anziani.
• clorpromazina e promazina (sedazione ++, effetti extrapiraidali++);
• periciazina (sedazione +,effetti extrapiramidali+ );
• flufenazina(sedazione+, effetti extrapiramidali+++)
L'aloperidolo, è un farmaco antipsicotico ed è il capostipite della famiglia dei butirrofenoni, i più diffusi antipsicotici tipici. è dotato di effetto antidelirante, sedativo e antiemetico.
Difenilbutilpiperidine.
Tioxanteni. Queste sostanze assomigliano alle fenotiazine sotto molti punti di vista: effetti terapeutici e tossici, meccanismo d'azione, ecc. Le indicazioni cliniche sono quindi sostanzialmente quelle delle fenotiazine
2. Antipsicotici atipici o di seconda generazione o nuovi antipsicotici
Questi non dovrebbero dare parkinsonismo. Sono antagonisti della serotonina e della dopamina.
Benzamidi sostituite.
Le benzamidi sostituite (Amisulpride,
Sulpiride e Levosulpiride) sono neurolettici atipici, perchè hanno minore
capacità di indurre effetti extrapiramidali rispetto agli antipsicotici
tradizionali.
Accanto all'attività antipsicotica, sulpiride unisce un effetto
antidepressivo e pertanto é di notevole attività terapeutica nelle forme
depressive.
Infatti, l'effetto antipsicotico delle benzamidi sostituite (Amisulpride,
Sulpiride e Levosulpiride) varia in base al dosaggio:
-
ad alte dosi esercitano una buona azione antipsicotica sui sintomi positivi
con un'efficacia sovrapponibile a quella dell'a dosaggi medi sono efficaci sui sintomi
negativi
- a bassi dosaggi hanno un effetto antidepressivo, antiemetico e procinetico sulla peristalsi intestinale
• Loxapina è una molecola con proprietà antipsicotiche simili a quelle della clorpromazina. Il farmaco è un antipsicotico tipico di prima generazione, i cui primi studi risalgono agli anni '70, utilizzato principalmente nel trattamento della schizofrenia. Appartiene alla classe delle dibenzossazepine, e strutturalmente è correlata a clozapina (in quest'ultimo caso un composto di una classe chimica simile, le dibenzodiazepine).
• Clozapina: è un ottimo farmaco, forse il più efficace per i pazienti gravemente affetti, ma è un farmaco di seconda scelta a causa di un significativo effetto collaterale: l'agranulocitosi. Quindi io dovrei monitorare il paziente settimanalmente con un emocromo. Presenta anche un alto rischio di convulsioni e ha significativi effetti anticolinergici. Quindi è utile come ultima spiaggia.
• Risperidone: è il più usato e ai dosaggi comunemente usati non dovrebbe essere associato a effetti extrapiramidali. Non causa sedazione (rispetto agli antagonisti della dopamina) ed è una farmaco di prima scelta.
• Olanzapina: è una buona alternativa al risperidone rispetto al quale causa un po meno effetti extrapiramidali ma è un pizzico più sedativo, può dare ipotensione ortostatica e aumento ponderale.
• Sertindolo: è un farmaco buono che però deve essere opportunamente "scalato" per evitare l'ipotensione ortostatica. è buono per i pazienti poco collaboranti perché ha un'emivita di 4 giorni queindi richiede poche somministrazioni. Però sono state segnalate aritmie mortali e morti cardiache improvvise e il farmaco è stato sospeso.
• Quetiapina: è quello che provoca con minor frequenza effetti extrapiramidali.
• Ziprasidone: è l'unico adatto a una formulazione depot. Inoltre ha anche un potenziale effetto benefico per i pazienti con sintomi affettivi poiché blocca la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, e per i soggetti ansiosi poiché è un agonista dei recettori 5.HT1a.
• Anticolinergici: secchezza fauci, stipsi e ritenzione urinaria.
• Antistaminici: sonnolenza e aumento di peso.
• Anti alfa-1 adrenergici: ipotensione, vertigini e sonnolenza. L'antipsicotico ideale dovrebbe essere antagonista nel mesolimbico, agonista nel mesocorticale e selettivo solo per queste due vie. I nuovi in parte ci riescono.
Il meccanismo d'azione dei nuovi farmaci antipsicotici è dato dal blocco
dei recettori dopaminergici sono sono anche anti-serotoninergici e questo
migliora la
sintomatologia. Perché?
Noi sappiamo che i neuroni nigrostriatali hanno a
livello presinaptico
recettori per la serotonina 5HT2A che una volta attivati dal ligando
frenerebbero
la liberazione di
dopamina. Se il farmaco è antiserotoninergico il freno viene meno e quindi si
incrementa la
liberazione di dopamina la quale però non agisce perché il farmaco è anche
Antidopaminergico. La dopamina in eccesso tuttavia riuscierebbe ad agire
perché
spiazzerebbe parzialmente il farmaco.
Quello che non quadra è che lo stesso dovrebbe verificarsia a livello
mesolimbico e non solo a
livello mesocorticale e nigrostriatale. La spiegazione di comodo è che forse a
livello mesolimbico ci
sono pochi recettori per la serotonina, oppure altra ipotesi è che a livello
mesocorticale e
nigrostriatale il legame è solo temporaneo: Teoria della dissociazione rapida ('Fast-off')
Gli antipsicotici atipici (teoria fast off) presentano una costante di dissociazione più rapida rispetto ai neurolettici classici ed hanno quindi una minore affinità per i recettori dopaminergici D2: - La permanenza sul recettore è di durata sufficiente a determinare l'effetto terapeutico, ma non è così prolungata da provocare effetti indesiderati. La dissociazione rapida permette al recettore di rispondere meglio alla dopamina endogena
• Reazioni distoniche acute: si hanno alla prima somministrazione, contrazioni toniche, talvolta dolorose, dei muscoli della faccia (smorfie facciali, trisma), dei muscoli estrinseci dell'occhio (crisi oculogire), del collo e del dorso (torcicollo, opistotono), e laringo-faringei (disfagia e difficoltà respiratoria), comparsa: nei primi giorni di terapia, patogenesi: iperattività dopaminergica da blocco iniziale dei recettori presinaptici. trattamento: si fa subito un anticolinergico o una benzodiazepina.
• Acatisia: Stato di irrequietezza motoria con bisogno compulsivo di muoversi associato a tensione psichica ed irritabilità, comparsa: dopo qualche giorno o settimana, patogenesi: blocco dopaminergico meso-corticale. trattamento: riduzione del dosaggio o benzodiazepine Parkinsonismo: trattamento: anticolinergici
• Discinesia tardiva: movimenti involontari abnormi, irregolari e ripetitivi, che coinvolgono i muscoli della facciale in particolare quelli della bocca, della lingua e della mandibola, con un quadro clinico definito sindrome bucco-linguo-masticatoria comparsa: dopo uno-due anni, spesso in seguito a sospensione della terapia patogenesi: ipersensibilità dei recettori dopaminergici postsinaptici nigro-striatali trattamento: clozapina
• Iperprolattinemia: Conseguenze cliniche: ginecomastia, impotenza, alterazioni del ciclo mestruale, galattorea, osteoporosi.
• Effetti metabolici (sono condivisi anche dai nuovi antipsicotici, soprattutto clozapina e olanzapina): Aumento ponderale, Rischio diabetogeno, Modificazioni dell'assetto lipidico
• Effetti cardiovascolari degli antipsicotici: ipotensione, tachicardia, miocardiopatia e Prolungamento del tratto QT e Torsione di Punta con possibilità di fibrillazione ventricolare e morte improvvisa.
Nel paziente affetto da:
• Schizofrenia
• Disturbo bipolare
• Altre psicosi non schizofreniche
è possibile iniziare una cura antipsicotica.
Distinguo 3 momenti della cura, la fase d'attacco o fase acuta, la fase di proseguimento
Fase acuta: in condizioni di emergenza, nel trattamento antipsicotico, posso usare un farmaco a scelta tranne la clozapina. Si fa per via intramuscolare ogni ora o ogni due ore e per via orale ogni 3 ore. Se ciò non dovesse bastare do pure una benzodiazepina
Fase di proseguimento o continuazione: prima effettuo degli esami del sangue e valuto le transaminasi. E' opportuno ricontrollare la conduzione elettrocardiografica fare pure un nelle donne sopra i 40 anni e negli uomini sopra i 30. Occorre valutare se il paziente ha presentato crisi depressive del SNC, per esempio se c'è impiego di sostanze depressive del SNC (alcol oppioidi, oppiacei, benzodiazepine) oppure se c'è stato un delirium anticolinergico (scopolamina). Altra controindicazione all'uso degli antipsicotici è il glaucoma ad angolo stretto se ho intenzione di usare antipsicotici con marcata attività anticolinergica. Inizio con un farmaco di quelli descritti consapevole del fatto che si da un farmaco solo e che devo continuarlo al minimo minimo per 6 settimane (a meno che non subentrino effetti collaterali importanti.
L'uso di più antipsicotici non è quasi mai indicato (alcuni psichiatri però usano Tioridazina per trattare i disturbi del sonno in soggetti che già fanno uso di un altro antipsicotico), quindi in caso non vada bene il farmaco lo cambio ma non ne aggiungo un altro. In pazienti particolarmente resistenti è possibile aggiungereuna carbamazepina
. • a dosaggio pieno per altri 2-6 mesi per prevenire le ricadute (relapse). Fase di mantenimento
• a dosaggio ridotto, eventualmente con neurolettici depot (sono depositi che durano un mese), per prevenire le recidive (recurrence)