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Placenta organo endocrino

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La placenta, non solo nutrizione ed ossigenazione del feto ma ormoni

Le conoscenze attuali dimostrano che la placenta svolge un ruolo fondamentale nella regolazione endocrina della gravidanza mediante la sintesi di ormoni di natura proteica e steroidea, ma anche tramite la sintesi di fattori di crescita, neuropeptidi e citochine di vario tipo.

Il sito di tali sintesi è rappresentato principalmente dal sincizio trofoblasto, mentre le cellule del citotrofoblasto contribuiscono alla produzione di neuropeptidi e fattori di crescita. Il corredo enzimatico della placenta non è in grado di procedere da solo alla sintesi di ormoni steroidei, per i quali sono richieste determinate attività enzimatiche del feto.

L'interazione biochimica tra i tessuti placentari e fetali è alla base della cosiddetta unità feto placentare, organo endocrino peculiare della gravidanza.

Le molecole prodotte dalla placenta e dall'unità feto-placentare possono essere suddivise nei seguenti gruppi: ormoni steroidei, ormoni proteici, neuropeptidi, peptidi vasoattivi, citochine, rattori di crescita.

Ormoni steroidei e placenta

Il progesterone è prodotto dal sincizio trofoblasto, a partire dal colesterolo-LDL [Low Density Lipoprotein) di origine materna. La produzione inizia a partire dall'ottava settimana di gravidanza, sostituendosi gradualmente all'attività del corpo luteo gravidico, e mostra un costante incremento fino al termine (fino a 150 ng/mL), a testimonianza della progressiva crescita della massa placentare. Una quota minore del progesterone prodotto deriva dalla decidua del feto, ma il precursore in questo caso è il pregnenolone solfato. Il progesterone è eliminato per via renale, sotto forma di pregnandiolo, pertanto può essere dosato sia nel sangue sia nelle urine materne.

Il ruolo fondamentale del progesterone è favorire il mantenimento della gravidanza, mediante la sua azione miorilassante e mediante la decidualizzazione dell'endometrio. Mentre tra livelli di estrogeni di produzione placentare e benessere fetale esiste una stretta correlazione, questo non succede nel caso del progesterone e di alcuni ormoni proteici come l'hCG: infatti, nei casi di morte fetale, gli estrogeni si abbassano notevolmente, mentre i livelli di progesterone e hCG possono variamente persistere nel tempo. Durante la gravidanza ci sono anche elevati livelli di 5α-diidroprogesterone(da sintesi placentare e precursori fetali).

In gravidanza tale precursore si trasforma in progesterone e tale processo sembra in relazione alla resistenza agli agenti pressori che aumentano in gravidanza; il progesterone è convertito sia nella gravida sia nel feto in desossicorticosterone. Nelle prime 2-4 settimane, l'aumento dell'hCG stimola la produzione di estradiolo e progesterone dal corpo luteo gravidico, che tuttavia ne diminuisce la produzione dalla settima settimana perché si avvia la transizione luteo-placentaree almeno la metà degli estrogeni che entrano nel circolo materno sono di provenienza placentare; in tal modo,mentre il corpo luteo regredisce lentamente, la placenta, al contrario, si sviluppa aumentando la produzione steroidea. Nel trofoblasto né il colesterolo né il progesterone fungono da precursori estrogenici perché in esso non si esprime il CYP 17 (17α-idrolasi/17-20 liasi) necessario per la sintesi: i precursori estrogenici provengono infatti dal surrene fetale (DHEA-DHEAS).

Bassi titoli di estriolo possono essere legati anche a gravidanze normali e si rinvengono nelle gravide  che abitano ad alte altitudini, anemia, epatopatie, consumo di droghe.

L'estriolo non coniugato, hCG, AFP ed età materna sono impiegati come predittori di anomalie cromosomiche fetali (triplo test). Nei casi in cui è impiegato, è utile un dosaggio seriato dell'estriolo più che singole determinazioni. Gli estrogeni prodotti dalla placenta sono il risultato dell'aromatizzazione di substrati androgenici, a loro volta prodottidal feto e dalla madre, a livello del surrene. Tra i precursori più comuni, ricordiamo il DHEAS (Deidroepiandrosteronesolfato), che è prodotto in ugual misura dal surrene fetale e materno, dal quale deriva l'androstenedione, viene convertito sia in estrone (E1) sia in estradiolo (E2).

La misurazione di queste molecole non riflette fedelmente lo stato di benessere fetale, in quanto i substrati sono per almeno la metà di origine materna. Molto più interessanti da questo punto di vista sono l'estriolo (E3) e l'estetrolo(E4).

Il DHEAS prodotto dal surrene fetale è convertito in16-idrossi-DHEAS dal fegato fetale, poi privato del gruppo solfato dalla solfatasi placentare e quindi diventa estriolo ,grazie all'aromatasi placentare. Il 16-idrossi-DHEAS deriva per il 90% dai tessuti fetali e riflette il funzionamento del surrenee del fegato. L'estetrolo deriva totalmente dal feto, con l'idrossilazione in posizione 15 della molecola di 16-idrossi-DHEAS, ma è prodotto in quantità notevolmente inferiori rispetto all'estriolo. La valutazione dell'estriolo secreto è stata utilizzata a lungo negli anni passati, in quanto la concentrazione e il trend ormonale, in misurazioni seriate sulle urine materne, riflettono l'accrescimento, lo stato di funzionalità e il benessere dell'unità feto-placentare.

I livelli aumentano gradualmente dalla ventesima settimana e triplicano nel corso del terzo trimestre. Condizioni di sofferenza fetale, legate ainsufficienza utero-placentare su base vascolare, oppure di immaturità dei tessuti fetali, si associano a basse concentrazioni di estriolo, anche se non è importante la singola misurazione ma il comportamento nel tempo.

Un'altra circostanza associata a bassi livelli di estriolo, pur in presenza di un ottimo stato feto-placentare, è il deficit di solfatasi placentare, l'enzima che rimuove il gruppo solfato e consente l'aromatizzazione dei substrati androgenici del feto. Infatti, il deficit di solfatasi preclude l'idrolisi degli steroidi solfato C19 che rappresenta il primo step per l'utilizzo dei preormoni circolanti in funzione della sintesi di estriolo: tale deficit è un disordine legato al cromosoma X (nei maschi adulti può comparire ittiosi).

Dopo il parto e la legatura del cordone ombelicale, diminuisce la produzione placentare di estriolo, così come avviene dopo la morte fetale; ciò porta a considerare che l'integrità della circolazione feto-placentare è essenziale per la funzionalità placentare e che dopo la legatura del cordone o la morte del feto vengono meno i precursori dell'estriolo. Nell'anencefalia, l'estriolo materno deriva dall'elaborazione placentare del DHEA-S materno, non del feto, perché mancala zona fetale nel suo surrene, essendo l'ACTH assente a causa della malformazione (non essendoci l'ipofisi manca la produzione di ACTH e il surrene è ipoatrofico); la somministrazione alla madre di ACTH aumenta la produzione materna di estriolo, ma i precursori sono materni e non fetali (l'ACTH non attraversa la placenta); per questo motivo la somministrazione di un potente glucocorticoide alla madre, inibendo l'ACTH, determina un calo notevole di estriolo.

L'ipoplasia surrenalica congenita si presenta in due forme:la forma in miniatura di quella adulta (zona corticale fetale fortemente ridotta) e quella citomegalica dovuta a formazioni nodulari eosinofile del surrene fetale. Entrambe le forme condizionano l'assenza di precursori C19. La forma citomegalica deriva da una mutazione del gene DAX (dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia congeniti:criticai region on the X chromosome) situato sul cromosomi X(McCabe, 2001).

 

Insufficienza di aromatasi feto-placentare

 Il DHEA-S fetale prodotto in forti quantità è elaborato dall'aromatasi placentare, ma, in sua assenza, l'ormone non può essere trasformato in estradiolo. Inoltre, i metaboliti androgenici del DHEA prodotti nella placenta (incluso androstenedione e modeste quantità di testosterone) sono immessi nella circolazione materna e fetale determinando virilizzazione materna e del feto femmina; durante la pubertà i maschi evidenziane una ritardata sutura epifisaria.

 

Trisomia 21

 Il basso contenuto di DHEA-S nel liquido amniotico e nel sangue materno è espressione di inadeguata formazione di steroidi C19 nel surrene fetale nella sindrome di Down.

 

Deficit di LDL fetali e sintesi di colesterolo

 L'assenza di LDL nel siero materno diminuisce la formazione di progesterone sia nel corpo luteo sia nella placenta; anche la formazione di estriolo è bassa, in conseguenza a una diminuita produzione di LDL fetali.

 

Eritroblastosi fetale

 Nell'eritroblastosi fetale (isoimminizzazione grave) l'estriolo materno è elevato in conseguenza dell'aumento della massa placentare. E trattamento con alte dosi di glucocorticoidi, inibendo l'ACTH, determina un abbassamento dei livelli di estriolo, così avviene anche nelle disfunzioni surrenaliche materne (malattia di Addison).

 

Ormoni proteici

La gonadotropina corionica umana (hCG) è una glicoproteina con peso molecolare di 39.000, composta da due subunità.

La subunità α è identica alla subunità α degli ormoni ipofisari TSH (Thyroid-Stimulating Hormone), FSH (Follicle-Stimulating Hormone) e LH (Luteinizing Hormone), e un singolo gene situato sul cromosoma 6 le codifica, mentre la subunità ß è specifica per l'hCG ed è regolata separatamente dalle catene α: esistono 7 geni situati sul cromosoma 19 per la codifica della famiglia ß-hCG-LH (6 per ß-hCG e 1 per ß-LH).

Il dosaggio più preciso si basa appunto sulla determinazione nel sangue materno della subunità ß. Il sito di produzione è rappresentato dalle cellule prima del cito- e poi del sinciziotrofoblasto (vedi la placenta).

La molecola è prodotta prima ancora dell'impianto della blastocisti. Infatti, prima della quinta settimana, l'hCG è espresso sia nel cito- sia nel sinciziotrofoblasto, come già detto; ma più tardi, quando l'ormone aumenta esso è prodotto dal solo sincizio.

Esistono anche diverse forme di hCG (nel siero materno e nelle urine) e sono rappresentate soprattutto dalle subunità ß libere indosabili e presenti in tutta la gravidanza,ma anche dalle subunità ß che invece sono dimostrabili nella placenta e nel plasma materno: aumentano fino a 36 settimane e corrispondono alla massa placentare.

I livelli di hCG mostrano un raddoppiamento ogni 48 ore, fino a raggiungere un picco di circa 100.000 IU/mL fra il sessantesimo e l'ottantesimo giorno dall'ultima mestruazione; fra 10 e 12 settimane i livelli di hCG cominciano a decrescere raggiungendo il nadir a circa 16 settimane; da questo periodo il livello si assesta per tutto il resto della gestazione.

I livelli fetali di hCG, pur rappresentandosi in un andamento simile a quello materno, sono solo il 3 % di questo; mentre nel liquido amniotico il livello è simile a quello materno all'inizio gravidanza; man mano che questa prosegue, l'hCG diminuisce fino ad assestarsi intorno al 20% della concentrazione plasmatica materna.

Il contenuto di hCG nelle urine materne aumenta fino a 10 settimane ed è costituito dalle stesse varietà di sostanze presenti nel plasma materno. Alte dosi di hCG sono presenti nella gravidanza gemellare e massa placentare maggiore), nell'eritroblastosi fetale, nella malattia trofoblastica e, nel secondo trimestre, anche nella sindrome di Down; non sono evidenti i motivi di questi aumenti,ma si pensa siano dovuti a difetto di maturazione placentare.

Bassi livelli sono tipici dell'aborto e della gravidanza ectopica. La regolazione della sintesi dell'hCG è determinata dal GnRHplacentare i cui recettori sono presenti nel cito- e sinciziotrofoblasto.

Alla molecola sono stati attribuiti diversi ruoli, ma sicuramente il più importante è diretto al corpo luteo gravidico, dove l'hCG stimola la produzione di progesterone, ormone fondamentale per il mantenimento della gravidanza iniziale. Altre funzioni sono rappresentate dall'azione sulle cellule di Leydig del testicolo fetale, dove l'hCG stimola la produzione di testosterone, che consente la mascolinizzazione dei genitali interni ed esterni del feto maschio.

Grazie alle somiglianze biochimiche con il TSH, l'hCG stimola anche blandamente la tiroide materna; inoltre, agendo in modo paracrino, favorisce a livello placentare la conversione del colesterolo in pregnenolone e progesterone e dell'estradiolo in estriolo. Infine, la molecola potrebbe esercitare anche un ruolo immunosoppressivo locale, favorendo la tolleranza materna del feto. Essendo prodotto dal sinciziotrofoblasto, l'hCG ne riflette la crescita, l'evoluzione e la quantità. Infatti, valori progressivamente più elevati sono presenti nella gravidanza singola, mentre nelle gravidanze gemellari e nella malattia trofoblastica gestazionale sono presenti livelli notevolmente più alti.

Di contro, un esito sfavorevole della gravidanza, che si conclude in aborto del primo trimestre, è testimoniato da valori bassi di hCG, oppure da valori inizialmente normali, ma con nessuna tendenza alla tipica crescita. Per tutte queste ragioni, il dosaggio seriato dell'hCG, e principalmente il dosaggio del ß-hCG nel sangue materno, è utile per monitorare.'andamento della gravidanza nel primo trimestre, per contribuire alla diagnosi di malattia trofoblastica gestazionale e per il follow-up della stessa, dopo evacuazione dell'utero. Infine un'altra funzione dell'hCG è quella di indurre la produzione di relaxina dal corpo luteo.

Il lattogeno placentare (hPL) o somatomammotropina corionica umana è un ormone polipeptidico, del peso molecolare di 22.300, che presenta una forte analogia strutturale sia con l'ormone della crescita (GH) sia con la prolattina (PRL). è prodotto dalle cellule del sinciziotrofoblasto, già a partire dai primi giorni dopo l'impianto; i suoi livelli aumentano progressivamente fino a raggiungere il massimo intorno alla trentaseiesima-trentottesima settimana di gravidanza (1 g/die: il più alto dosaggio ormonale conosciuto). Il dosaggio, effettuato normalmente nel sangue materno, consente la determinazione in tempo reale dell'attività placentare, poiché l'hPL presenta un'emivita breve, di soli 15 minuti. I valori di hPL correlano sia con la massa sia con il funzionamento della placenta e,quando sono bassi, si associano a ritardo di crescita e possibile sofferenza fetale in travaglio. L'hPL ha numerosi ruoli.

Innanzitutto, grazie all'analogia con la prolattina, agisce sulla ghiandola mammaria, preparandola alla lattazione; poi ha effetti antinsulinici sui tessuti materni, cioè riduce la sensibilità dei recettori per il glucosio agli effetti dell'insulina. In questo modo, non solo il glucosio, ma anche gli acidi grassi liberi egli amminoacidi rimangono in circolo, sono captati meno efficacemente dai tessuti materni e si rendono disponibili perla nutrizione e la crescita del feto.

 Nel siero fetale, nelle urine materne o in quelle del neonato l'hPL è basso; nel liquido amniotico è più basso che nel siero materno e questo ha indotto a considerare che il suo ruolo riguardi più i tessuti materni che quelli fetali. Tuttavia, poiché esso determina lipolisi materna, gli acidi grassi liberati da tale attività sono fonte di energia sia per il metabolismo materno sia per la nutrizione fetale (inibisce in vitro la leprina); l'attività antinsulinica o diabetogena, pur determinando un aumento di insulina materna, favorisce la sintesi proteica assicurando al feto una sorgente di aminoacidi; infine, esso costituisce un potente fattore angiogenico che gioca un ruòlo importante nella formazione della vascolarizzazione fetale.

Neuropeptidi

Il Corticotropin Releasing Factor (CRF) è un peptide di 41 amminoacidi. All'inizio era stato scoperto solo a livello ipotalamico, dove stimola la secrezione di ACTH (Adrenocorticotropin Hormone) dall'ipofisi; in seguito, si è evidenziato che è prodotto anche dalla placenta, dalle membrane amniocorialie dalla decidua, in concentrazioni progressivamente crescenti fino al travaglio di parto.

Di contro, la proteina che blocca l'azione del CRF, detta CRF-binding protein, presenta concentrazioni elevate durante la gravidanza e tende a diminuire drasticamente al momento del travaglio. Diverse sostanze, quali il neuropeptide Y, la noradrenalina e l'angiotensina II stimolano il rilascio di CRF, mentre l'ossido nitrico agisce da inibitore.

Livelli elevati di CRF sono stati riscontrati nel travaglio a termine e nella minaccia di parto pretermine, oltre che nelle gravidanze complicate dapre-eclampsia. Nel taglio cesareo elettivo, i livelli di CRF non mostrano alcuna variazione.

Queste osservazioni hanno fatto postulare un ruolo attivo del CRF nello scatenamento e nel mantenimento della complessa reazione simil-infiammatoria che è all'origine del travaglio di parto. Il CRF potrebbe agire sia sull'ipofisi materna e fetale, determinando aumento dell'ACTH, sia a livello paracrino, favorendo la produzione di ACTH placentare e di prostaglandine, entrambi implicati nel travaglio.

Il CRF o CRH è un ormone membro della grande famiglia dei peptidi correlati al CRH, che include CRH, urocortina I, urocortina II , urocortina III . Aumenta dall'inizio ( 100 pm/L) fino alla fine della gravidanza (500 pm/L); dopo l'inizio del travaglio, i l CRH aumenta da 2 a 3 volte (Petraglia et al,1990). Esso è prodotto dal trofoblasto, membrane e decidua dove si trovano anche i suoi recettori (CRH-R1; CRH-R2). Sia il CRH sia l'urocortina aumentano la produzione placentare di ACTH mediante un ruolo autocrino-paracrino.

Forti quantità di CRH entrano nel plasma materno dove alti livellidi CBH-binding protein lo capta rendendolo biologicamenteinattivo. La sua attività si esplica, come già detto, al momento del travaglio indicando una sua partecipazione al parto. Il trattamento con CRH aumenta la formazione di PG nellaplacenta, chorion laeve e decidua. I glucocorticoidi agiscono inibendo il rilascio di CRH nell'ipotalamo, mentre gli stessine stimolano l'espressione genica nel trofoblasto.

 In tal modo il CRH di origine trofoblastica stimola la produzione di ACTH placentare, che stimola la produzione di glucocorticoidi surrenalici nella madre e nel feto con conseguente stimolazione di CRH placentare. Il GnRH (Gonadotropa Releasing Hormone) è prodotto dalla placenta, in misura maggiore nella prima parte della gravidanza, sotto l'influenza stimolatoria delle prostaglandinePGE2, PGF2, di adrenalina, insulina, VIP (Vasoactive Intestinal Peptide), activina A, estrogeni, e quella inibitoria di progesterone, inibina, oppioidi endogeni. La sua struttura èsovrapponibile a quella del GnRH ipotalamico. Il suo ruolo, tuttavia, non è ancora completamente determinato; la grelina è un altro regolatore della secrezione di hGH, prodotta dal tessuto placentare; l'espressione trofoblastica della grelina aumenta a metà gravidanza ed è un potenziale regolatore di hGH-V o un regolatore paracrino di differenziazione.

L'ACTH, identico a quello ipofisario, è prodotto dalle cellule del sinciziotrofoblasto e dalla decidua a concentrazioniprogressivamente maggiori fino al travaglio di parto. La sua produzione è modulata dal CRF placentare. L'ormone probabilmente agisce in senso paracrino, influenzando la steroidogenesi placentare e intervenendo nel travaglio di parto. L'ACTH, la lipotropina e la -endorfina sono tutti derivati della prooppiomelanocortina.

L'ACTH, dopo la sintesi placentare, si riversa nel circolo materno e in quello fetale,tuttavia, quello materno non è veicolato al feto. Il CRH, chestimola la sintesi e il rilascio di ACTH, è regolato dal cortisolo. Questo sistema potrebbe essere anche in relazione con il controllodella maturazione del polmone fetale nel periodo che precede e nel momento del parto.

Relaxina

 è stata dimostrata la presenza, oltre che nel corpo luteo e nella decidua, anche nella placenta; è composta da duemolecole (A e B) ed è strutturalmente simile all'insulina e IGF: i geni per la relaxina (HI e H2) sono espressi dalla decidua, placenta e membrane.

L'aumento della relaxina in gravidanza è parallelo a quello dell'hCG; essa agisce sulla quiescenza del miometrio, così come l'aumento del progesterone, mentre nel post partum agisce in sinergia con altri fattori relaxino-similinella degradazione della matrice extracellulare.

Peptide correlato al paratormone (PTH-rP)

E' dimostrata la sua presenza nella placenta, nel miometrio, nell'endometrio,nel corpo luteo, nelle cellule mammarie durante l'allattamento;non è prodotto nelle paratiroidi del soggetto adulto.

L'ormone ha molta importanza nell'unità feto-placentare: sia il PTH sia il PTH-rP si legano e attivano i l recettore denominato PTH IR, una proteina che appartiene a una sottofamiglia di GPCR (G Protein Coupled Receptor), che include i recettori del glucagone, secretina e peptide vasoattivo intestinale (VIP):il PTH IR risponde sia al PTH sia al PTH-P; quest'ultimo ha un'influenza determinante nello sviluppo scheletrico del feto;il difetto omozigote determina gravi deformità scheletriche simili alla condrodisplasia e gli eterozigoti evidenziano lesionisimili all'osteoporosi.

Nel metabolismo osseo fetale agisce come fattore autocrino/paracrino. hGH-V (somatotropina corionica umana) Tale variante genica dell'ormone della crescita non è espressa dall'ipofisi,ma dalle cellule del sinciziotrofoblasto: il gene che la codifica,assieme all'hGH e all'hPL è localizzato sul cromosoma 17. è presente nel siero materno a partire dalla 21-26 ° settimana e aumenta fino alla trentaseiesima settimana; la secrezione della molecola è inibita dal glucosio in maniera dose-dipendente; infine, si ipotizza possa modulare l'insulino-resistenza in gravidanzaed esiste una correlazione fra i livelli di hGH e IGF1.

Neuropeptide Y

 Oltre che nel cervello, nei neuroni simpatici,negli apparati respiratorio, gastrointestinale e genitourinario,il peptide è prodotto dal citotrofoblasto; il trattamento con cellule placentari contenenti neuropeptide Y determina rilascio di CRH.

Leptina

 è normalmente secreta dagli adipociti, induce sazietà, e per questo esercita una funzione contro l'obesità;la leptina regola anche la crescita dell'osso e la funzione immunitaria; oltre che dagli adipociti è elaborata anche dal cito- e sinciziotrofoblasto; aumenta in gravidanza in manierapiù sensibile rispetto alle donne fuori gravidanza; la leptina fetale è positivamente correlata allo sviluppo e alla crescitadel feto, mentre studi recenti indicano che essa inibiscel'apoptosi e stimola la proliferazione trofoblastica.

Peptidi vasoattivi

Il Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) è un potentissimo vasodilatatore, implicato nella modulazione del tono vascolare e nell'adattamento dei vasi uterini alla gravidanza. I suoi livelli aumentano significativamente nella seconda metà della gravidanza. L'Atrial Natriuretic Peptide (ANP) è prodotto dai tessuti embrionali precocemente e contribuisce alla vasodilatazione del circolo feto-placentare, riducendo la sensibilità periferica dei vasi fetali all'angiotensina II .

L'endotelina è un potente vasocostrittore, i cui livelli aumentano nel corso delle gravidanze complicate da gestosi.

Citochine

L'interleuchina 1 (IL-1) è prodotta dalla placenta e dalla decidua. Sembra avere un ruolo nella patogenesi della gestosi, promuove la stimolazione della risposta immunitaria e della proliferazione cellulare. L'interleuchina 6 (IL-6) deriva dal trofoblasto, dalle membrane amniocoriali e dalla decidua. Aumenta nel caso dicorioamniosite e rottura prematura delle membrane. Il tumor Necrosis Factor-a (TNF-a) viene prodotto sia dalla placenta sia dalla decidua e i suoi livelli, specie nel liquidoamniotico, aumentano nel caso di travaglio di parto a terminee pretermine, gestosi e corionamniosite.

Fattori di crescita

Gli Insulin-like Growth Factor (IGF-I e IGF-II) sono fattori di crescita prodotti dal trofoblasto e poi dal feto, importanti sia nella fase iniziale di invasione trofoblastica, sia nella crescita fetale. Inibirla Normalmente determina il blocco del rilascio ipofisario di FSH ed è prodotta dalle cellule della granulosa,dal corpo luteo e dai testicoli. Come già accennato, essa è un eterodimero composto da una subunità e da due distinte subunità (A e B): tutte e tre sono prodotte anche dal trofoblasto e raggiungono un picco a termine di gravidanza (Petraglia et al., 1991); la sua funzione è l'inibizione di FSH in concerto con altri steroidi sessuali e regola, mediante il GnRH, la produzione di hCG (Petraglia, 1987).

Attivina

 E' formata da due subunità e i recettori sono presenti nella placenta e nelle membrane (amnios). L'attivina non è presente nel sangue fetale, ma compare in esso non appena si avvia il travaglio di partoa-fetoproteina (o AFP) Anche se non di origine placentare, ricordiamo l'α-fetoproteina o MS AFP (Maternal Serum Alfa-Feto-Proteìn).

L'α-fetoproteina è una glicoproteina (la cui funzione è analoga all'albumina) sintetizzata nella gravidanza iniziale dal sacco vitellino e più tardi dal tratto gastrointestinalee dal fegato. Le concentrazioni della proteina aumentano regolarmente sia nel siero fetale sia nel liquido amniotico fino alla tredicesima settimana per poi scendere rapidamente; mentre a partire dalla dodicesima settimana ilivelli aumentano nel plasma materno: la differenza di concentrazione tra plasma fetale e materno è di 50.000:1.

I difetti aperti del tubo neurale (NTDs, Neural-Tube Defects) consente all'α-fetoproteina di aumentare nel liquido amniotico e quindi di passare nel plasma materno dove aumenta in misura maggiore rispetto alla norma. L'ACOG (2003) raccomanda un'offerta di screening al secondo trimestre ( 15-20 settimane)a tutte le donne gravide per l'identificazione soprattutto della spina bifida (oltre che dell'anencefalia). La concentrazione dell'a-fetoproteina è misurata in ng/mL: alla fine del primo trimestre (10a-12a settimana), 10 ng/mL; secondo trimestre25-80 ng/mL; dal secondo trimestre i valori di AFP si elevano fino al terzo trimestre (30a-32a settimana), mai al di sopra di 250-300 ng/mL e poi scendono lentamente fino al termine.

Il valore dell'AFP espresso in ng/mL/epoca gestazionale presenta, tuttavia, molte variazioni in funzione di gravidanza gemellare, obesità, diabete, minaccia d'aborto, trasfusione feto-materna, errori congeniti del metabolismo ecc., per cui abitualmente si preferisce impiegare il dosaggio dei livelli di AFP espresso in multiplo della mediana (MoM, Multiple ofMediati) che varia da 0,5 a 2,5 in caso di gravidanza normale e da 2,5 a 20 in caso di NTDs.

I valori del dosaggio di AFP nel liquido amniotico sono egualmente espressi in MoM:0,5-2 fra la sedicesima e la diciottesima settimana con feto normale; mentre può innalzarsi da 3 a 40 in caso di spina bifida aperta (10-100 nell'anencefalia). Tra la sedicesima ela diciottesima settimana il dosaggio del PAFP nel liquido amniotico deve essere sempre eseguito se la glicoproteina nel siero materno è più elevata della norma. E MoM non esprime il valore del dosaggio di un soggetto singolo, bensì il valore atteso per la settimana di gravidanza (tasso mediano dei valori trovati all'interno di ciascun gruppo di gravidanze indagate a settimane differenti) a cui appartiene la gravida oggetto di screening; quando il valore della gravida è pari a quello della mediana, è espresso come 1,0 MoM e indica la perfetta corrispondenza tra valore trovato e valore atteso nella popolazione normale a una determinata età gestazionale; un valore oltre2-2,5 (cut-off della normalità) sarà patologico e meritevole di indagini ulteriori (ecografia, amniocentesi, cariotipo ecc.);un valore inferiore al cut-off equivale a screening negativo.

 Tale test, tuttavia, pur avendo un'anticipata sensibilità per i difetti del tubo neurale (NTD) pari all'85%, ha evidenziato una percentuale di screening con positività pari al 5% eun valore predittivo complessivo pari al 2%; pertanto, se il valore dell'AFP è elevato molti Centri ospedalieri consigliano l'esecuzione dell'ecografia o di ecografia e amniocentesi. In tal modo il rischio di mancata diagnosi potrebbe essere ridotto di almeno i l 95% (Dashe et al, 2006). I principali fattori di mismatch sono i l peso materno, l'età gestazionale, la razza,il diabete, le gravidanze multi fetali. Livelli elevati di AFP sono presenti nell'età gestazionale sottostimata, nella gravidanza gemellare, nella morte fetale, nei difetti del tubo neurale, nella gastroscWsl, nell'onfalocele,nel basso peso materno, nelle cisti pilonidali, nell'ostruzione esofago-intestinale (atresia esofagea), nella necrosi epatica,nell'igroma cistico, nel teratoma sacro-coccigeo, nell'ostruzione urinaria, nelle anomalie renali (rene policistico), nella nefrosi congenita, nell'osteogenesi imperfetta, nei difetti congeniti della cute, nell'estrofia della cloaca, nel corioangioma della placenta, nell'oligoidramnios, nella preeclampsia, nel basso peso alla nascita e nell'epatoma-teratoma materno. Livelli bassi di AFP si evidenziano nell'obesità, nel diabete, nelle trisomie cromosomiche, nella malattia trofoblastica,nella morte fetale, nell'età gestazionale sovrastimata.Infine, ricordiamo gli screening a disposizione per la sindrome di Down al primo trimestre:

• TN (translucenza nucale), PAPP-A(Pregnancy-Associated Plasma Protein-A), hCG/ES-hCG libero, ossa nasali, angolo facciale);

• triplo test: AFP materna, hCG/GJ-hCG libero,E3 (estriolo) non coniugato;

• quadruplo test: AFP, hCG/ß-hCG libero, E3 non coniugato, inibina dimerica a;screening integrato: quadruplo test + screening del primo trimestre.

Ricordiamo, infine, anche la determinazione elettroforetica dell'acetilcolinesterasi (AChE) nel liquido amniotico, considerata un test diagnostico complementare.

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