appunti congressuali del dott. Claudio Italiano
E'
noto da tempo che la causa più frequente delle
cardiopatie ischemiche è rappresentata
dall'aterosclerosi coronaria e che la rottura della placca con trombi sovrapposti
è una delle cause principali alla base della
sindrome coronaria acuta e dell'angina
instabile e dell'infarto miocardio e della morte improvvisa. Il problema è capire
perché la placca, dopo anni di crescita silente, ad un certo punto dia origine ad
eventi trombotici? L'aterosclerosi sarebbe una malattia meno grave se si potessero
prevenire rottura della placca e trombosi. Ed è per questo motivo che l'attenzione
si è spostata oggi sulla fisiopatologia dell'
evento coronario acuto, se esistano
o meno delle predisposizioni a che una placca "stabile" si trasformi in una placca
"vulnerabile", o instabile. Esistono cioè dei meccanismi che rendono la placca vulnerabile,
per cui oggi non si ritiene più che la coronaria, cioè il vaso che porta il sangue
arterioso al miocardio, si chiuda perché la placca si accresce e restringe il vaso,
ma perché intervengono dei fattori scatenanti che sono funzione del numero delle
placche "vulnerabili", cioè instabili, da contrapporre a quelle "quiescenti". E
perché una placca sia stabile o meno, esistono 3 fattori:
- Il suo contenuto in
colesterolo
- La proliferazione delle cellule muscolari lisce
- L'infiltrazione dei monociti
Sviluppo della placca.
L'
aterosclerosi (vedi
trombosi) è considerata comunemente come una risposta dell'intima, di tipo
immunitario/infiammatorio ad un danno tissutale. Le fasi precoci della lesioni si
sviluppano sotto l'endotelio vascolare e non sono associate a morte cellulare ma
sono caratterizzate da un'alterazione della funzione dell'endotelio stesso che si
traduce in un aumento di adesività dei monoliti circolanti alle pareti del vaso.
Le cause più probabili della disfunzione endoteliale che conduce all'aterosclerosi
sono :
- I livelli plasmatici di LDL modificate
- I radicali liberi
- Ipertensione
- Fumo
- Diabete
- Alterazioni genetiche
- Iperomocisteinemia
- Microrganismi infettanti
- La combinazione di uno o più fattori
Il rischio cardiovascolare
Il rischio_cardiovascolare
Il paziente_in_prevenzione_primaria
)
L'ingresso
dei monoliti nello spazio sottoendoteliale avviene sotto l'influenza di fattori
chemiotattici e regolatori rilasciati dall'endotelio attivato, dai monoliti adesi
e probabilmente dalle cellule muscolari lisce sottostanti come MCSF (macrophage
colony stimulating factor) e MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1).
Nell'intima il monocita/macrofago diventa capace di internalizzare lipidi e trasformandosi in cellula schiumosa (fiam cell) caratterizzata da numerosi vacuoli, continua a essere in grado di produrre citochine, fattori di crescita ed altre molecole regolatorie responsabili dell'amplificarsi dei processi infiammatori e proliferativi, agendo sia sul sovrastante monostrato endoteliale che sulle sottostanti cellule muscolari lisce. Questi eventi concorrono anche alla formazione della tipica placca ateromasica avanzata con aspetti morfologici ed istologici ben caratterizzati. In diretto contatto con il lume vasale si trova uno strato di cellule endoteliali, il quale in condizioni fisiologiche svolge un ruolo vasodilatatorio, anticoagulante ed antinfiammatorio.
Tuttavia quando l'enotelio viene attivato dallo stimolo citochimico prodotto durante
il processo aterosclerotico dalle molecole liebrate, per esempio dal Fattore di
Necrosi Tumorale o TNF o dalla Interleuchina 1, IL-1 esso può assumere funzioni
vasoco
visita:
Un Medico per Tutti
Alcuni fattori ne influenzano la stabilità; per esempio la composizione del
cappuccio fibroso della placca aterosclerotica sono dei fattori chiave nello sviluppo
della trombosi. Due sono i meccanismi di disfacimento della placca che conducono
alla trombosi:
strittrici,
procoagulanti e proinfiamamtorie tramite la produzione di endotelina e l'espressione
di recettori per l'adesione piastrinica e leucocitaria. Il tessuto compreso tra
il "core" lipido e la superficie endoteliale costituisce il cappuccio fibroso, caratterizzato
da una densa e fibrosa matrice extracellulare, composta da collagene ed elastina
ed una considerevole popolazione di cellule responsabili per la produzione di tale
matrice, principalmente cellule muscolari lisce. Sono frequentemente presenti i
macrofagi, i linfociti che insieme alle foam cells sono più concentrati alal periferia
della placca. Il "core" lipidico tipico dell'ateroma. Occupa una regione piuttosto
estesa ma ben definitadell'intima vasale ed è costituito da un denso accumulo di
lipidi extracellulari, solitamente la formazione del "core" lipidico precede la
formazione del cappuccio fibroso e contiene pure lui "foam cells". Se il soggetto
è diabetico i lipidi presenti in circolo possono essere rappresentati dalle LDL
piccole ed aterogene. Il core contiene una proteine atrombogenica abile ad attivare
la via estrinseca della coagulazione che porta rapidamente alla generazione di trombina
e fibrina. Presenza la presenza di un resistente cappuccio fibroso che circonda
il core, impedisce il contatto con la parte più trombogenica della placca aterosclerotica.Gastroepato :
Ma la placca non è stabile…
L'erosione superficiale dell'endotelio
La rottura del cappuccio della placca.
Nel primo caso l'erosione dell'endotelio espone il tessuto connettivo sottostante
favorendo l'adesione piastrinica, e quindi se la superificie erosa è vasta, la formazione
del trombo, cosa che accade nel 25% dei casi. La rottura della placca però è la
causa più frequente di formazione dei trombi. La rottura è il risultato dell'interazione
di forze fisiche esterne, rappresentate dagli stress emodinamici sia sulla placca
che sulla parete vasale, e da fattori intrinseci alla placca che la rendono particolarmente
sensibile alle forze fisiche esterne. I fattori intrinseci comprendono:
Le dimensioni
La localizzazione ed il contenuto del "core" lipido
L'integrità del cappuccio
Il punto vulnerabile del cappuccio è il punto in cui esso si inserziona sulla parete
vascolare, perché è la zona più sottile e critica. La placca vulnerabile possiede
una forte cellularità, rappresentata da cellule di tipo infiammatorio e circa il
20% di linfociti T attivati. E' probabile che le cellule infiammatorie rappresentino
degli ospiti comuni della placca, deputate al rimodellamento della placca. Sono
dei meccanimi infiammatori quelli che portano all'attivazione dei macrofagi della
placca ed alla liberazione di citochine pro-infiammatorie e di protesi che rendono
il cappuccio fibroso un ambiente dinamico e biologicamente attivo. Nel quadro della
placca destabilizzata bisogna sottolineare il ruolo svolto dal sistema coagulativo,
il quale si trova in equilibrio omeostatico ma improvvisamente si attiva nel senso
della coagulazione, forse anche per deficit dei sistemi fibrinolitici, con conseguente
trombosi intracoronarica.
Degradazione della matrice extracellulare.
La matrice extracellulare è costituita nella placca da collagene, elastina, proteoglicani
e proteine microbiche fibrillari ed è prodotta dalle cellule muscolari lisce di
parete vascolare e nell'arteria sana il ricambio è lento. Nelle lesioni ateroscleortiche
invece la sintesi di alcune componenti della matrice extracellulare è accelerata
e si depositano materiale fibrillare. Citochine e fattori di crescita regolano nella
placca la sintesi dei componenti della matrice. In particolare:
TGF- BETA (trasformino Growth Factor beta)
- Agiscono come fattori di stimolo
- PDGF (Platelet Derived Growth Factor)
- Interferone gamma prodotto dai linfociti T, agisce come fattore inibente
Nell'evoluzione della placca il cappuccio fibroso che causa una stenosi del vaso
è un fattore di occlusione si, ma anche di stabilità delle lesioni. Invece è la
insufficiente sintesi di matrice extracellulare che determina indebolimento di matrice
extracellulare e quindi del cappuccio fibroso e della sua vulnerabilità; essa è
funzione di alcune proteasi fra cui la plasmino e attivatore tissutale del plasminogeno
(Pt-A), della cistein proteasi e delle metalloproteasi (MMP). Quest'ultima classe
di enzimi ha una grande espressione nelle placche e gioca un ruolo centrale, inibiti
a sua volta dagli inibitori delle metalloproteine o TIMP. Anche il monocita-macrofago
svolge un suo ruolo nella dinamica della placca; essi accumulano lipidi per la presenza
di fattori come MCSF e MCP-1 che sono abbondanti nella placca ed esprimono le MMP