La patologia del sistema granulo-monocitico si articola in tre grandi gruppi.
Il primo gruppo è caratterizzato da un difetto quantitativo di cellule, per ridotta produzione o per aumentata distruzione. l quadro principale più caratteristico è quello delle granulocitopenie.
Il secondo gruppo è caratterizzato da difetti funzionali, strutturali o metabolici dei granulociti (granulocitopatie) e dei monociti (tesaurismosi).
Il terzo gruppo include le malattie neoplastiche che esprimono in modo esclusivo o prevalente un fenotipo mieloide: sono le sindromi mieloproliferative croniche, subacute ed acute, ed i tumori del sistema monocitico-macrofagico.
cfr anche > Neutropenia
Per granulocitopenia o neutropenia (i due termini si usano come sinonimi) si intende una riduzione del numero dei granulociti neutrofili circolanti nel sangue periferico, al di sotto di 2.000/mm3.
Il termine agranulocitosi si riserva alle forme più gravi di granulocitopenia, quando il numero di granulociti è inferiore a 100/mm3.
E' bene ricordare che granulocitopenia non è sinonimo di leucopenia. Per calcolare il numero dei granulociti va calcolata, sul numero totale dei leucociti, la percentuale dei granulociti come risulta dalla formula leucocitaria.
Per esempio:
a) un paziente con 3.000 leucociti/mm3 e 20% di granulociti ha una leucopenia (3.000/mm3) e una granulocitopenia (3.000 x 20/100 =600);
b) un paziente con 3.000 leucociti/mm3 e 80% di granulociti ha unaleucopenia ma non una granulocitopenia (3.000 x 80/100 = 2.400); mentre,
c) un paziente che ha 10.000 leucociti/mm3 e 10% di granulociti non ha una leucopenia (10.000 mm3) ma ha una granulocitopenia (10.000 x 10/100 =1.000).
Granulocitopenia e agranulocitosi possono comparire ad ogni età, nei due sessi e senza differenze di razza.
Esse possono essere congenite o acquisite.
Le granulocitopenie congenite sono dovute a difetti congeniti delle cellule staminali (trasmessi in vario modo) che possono determinare una granulocitopenia costante (come nella neutropenia cronica familiare e nella più grave agranulocitosi genetica infantili o ciclica (come nella neutropenia ciclica).
Le granulocitopenie acquisite sono molto più frequenti e possono essere dovute ai seguenti meccanismi:
a) ridotta produzione di granulociti per soppressione della granulopoiesi, secondaria o a malattie neoplastiche del midollo emopoietico (leucemie, linfomi, ecc.) o ad agenti citotossici (radiazioni ionizzanti, farmaci antiblastici) e altri farmaci (cloramfenicolo, anticonvulsivanti, antitiroidei, fenotiazine, ecc.);
b) distruzione dei granulociti circolanti con meccanismi immuni, (autoimmuni o cellulo-mediati) innescati da farmaci (antibiotici, antinfiammatori,ecc.), da virus o e/o mediati da immunocomplessi (malattie autoimmuni tipo lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, vasculiti, ecc.); fanno parte di questo gruppo le granulocitopenie secondarie all'espansione dei linfociti ampi e granulati (LGL);
c) marginazione e sequestro dei granulociti, quasi sempre dovuti a splenomegalie sia non neoplastiche (malattie croniche del fegato, tesaurismosi, ecc.) sia neoplastiche (linfomi, leucemie croniche).
Frequentemente la patogenesi della granulocitopenia è multifattoriale e coinvolge sia la produzione che la distruzione e distribuzione dei granulociti:è questo Il caso delle granulocitopenie associate ad alcune infezioni virali acute e a processi infettivi batterici (come tifo e TBC) e protozoari (come leishmaniosi viscerale), alle malattie autoimmuni e alle malattie croniche del fegato.
In alcuni casi la neutropenia costituisce un reperto assolutamente isolato, non associato ad alcun sintomo e segno, né ad alcuna malattia identificabile,né ad alcuna anomalia emocromocitometrica e di laboratorio aggiuntiva. Questa condizione, definibile neutropenia acquisita idiopatica cronica, si osserva più frequentemente nel sesso femminile ed ha probabilmenteuna patogenesi immune che è, però, ipotizzabile e dimostrabile solo in pochissimi casi.
Possono dipendere dalle seguenti condizioni:
-Ridotta produzione di granulociti per:
• Neoplasie primitive o secondarie del midollo
• Agenti citotossici
• Reazioni immuni (anticorpo e/o cellulo-mediate)
-Aumentata distruzione dei granulociti per
• Reazioni immuni specifiche e non, innescate da farmaci, virus, agenti
sconosciuti, o secondarie a immunocomplessi Macinazione e sequestro dei
granulociti
• Splenomegalia
• Malattie croniche del fegato
La riduzione del numero dei granulociti neutrofili comporta, in linea di principio, maggiori probabilità di contrarre infezioni (da batteri e da miceti) con quadri più gravi e più difficilmente curabili. In realtà questo avviene solo quando la riduzione dei granulociti è marcata (< 500/mm3) e prolungata, per cui la maggior parte delle neutropenie è asintomatica e non associata ad un maggior rischio reale di infezioni.
Ciò è vero in particolare per le neutropenie acquisite idiopatiche croniche, mentre le agranulocitosi acute (da distruzione periferica o da aplasia midollare) e le granulocitopenie gravi indotte da farmaci antiblastici e radiazioni, si complicano facilmente con infezioni batteriche e micotiche, spesso a carattere settico,difficili da curare e non infrequentemente mortali.
Il numero assoluto dei neutrofili può andare da meno di 2.000/mm3.
Eritrociti e piastrine sono spesso ridotti per i medesimi meccanismi che determinano la neutropenia. L'esame del midollo emopoietico (biopsia e aspirato) è necessario per stabilire la patogenesi della neutropenia e, soprattutto, per verificare che essa non sia secondaria a leucemie o linfomi. Altre indagini possono essere di volta in volta dirette a verificare l'esistenza di un'infezione, stabilire se esista una malattia cronica del fegato, o ad indagare sull'esistenza di un processo autoimmune a più bersagli.
La prognosi a breve dipende dalla gravità e dalla durata della neutropenia che, in genere, si complica con infezioni solo quando i neutrofili sono inferiori a 500/mm3.
La prognosi a medio e lungo termine e il decorso dipendono poi, ovviamente, dalle malattie cui la granulocitopenia è secondaria o associata (epatite cronica, cirrosi epatica, malattie autoimmuni croniche,ecc.).
Solo le granulocitopenie gravi e prolungate richiedono terapia che va strutturata in tre parti:
-la terapia della neutropenia
-la protezione dalle infezionie
-la terapia delle infezioni.
La terapia della neutropenia dipende dalla patogenesi.
Le neutropenie immuni possono essere corrette con misure di immunosoppressione (in particolare con i corticosteroidi e con le immunoglobuline ad alte dosi), altre, sia congenite che acquisite, possono essere corrette con la somministrazione di quantità farmacologiche di fattori di crescita e differenziazione della granulomonocitopoiesi, come Il GM-CSF e il G-CSF. La protezione dalle infezioni si ottiene con varie misure igieniche, che mirano all'isolamento del paziente nei periodi critici, e con la somministrazione sistematica per os di farmaci antibatterici e antimicotici i qualiriducono e modificano favorevolmente la popolazione batterica e fungina del tubo digerente.
La terapia delle infezioni si basa sulla somministrazione sistemica di antibiotici e/o antimicotici, aggiustata secondo le indicazioni degli esamicolturali.
Alcune condizioni clinico-ematologiche sono caratterizzate da alterazioni morfologiche e/o funzionali dei granulociti.
Sono malattie rare, congenite,divisibili in due grandi gruppi.
Il primo gruppo, caratterizzato da alterazioni prevalentemente morfologiche dei leucociti, comprende l'anomalia di Pelger-Huét, l'anomalia di Alder-Reilly, l'anomalia di May-Hegglin, l'anomalia di Jordan e la malattia di Chédiak-Higashi.
Il secondo gruppo, caratterizzato da disordini funzionali dei eucociti senza alterazioni morfologiche evidenti, comprende: la malattia granulomatosa cronica (che tratteremo per esteso), il deficit di mieloperossidasi ed altri difetti.
La malattia granulomatosa cronica, cui spesso si fa riferimento come CGD (dall'inglese Chronic Granulomatous Disease), è una sindrome caratterizzata clinicamente da infezioni ricorrenti di variabile gravità, causata da un difetto dei fagociti (granulociti neutrofili e monociti) di sviluppare "l'esplosione ossidativa" attraverso la quale sono generati gli anioni superossido e il perossido di idrogeno alla base dei meccanismi di killing dei fagociti medesimi.
La malattia è rara ed ha un'incidenza di 4-5 per milione.
In circa 2/3 dei casIla CGD è una malattia ereditaria legata al sesso (cromosoma X), dovuta alla mancanza di un citocromo (b 558) che si trova normalmente sulle membrane citoplasmatiche ed è responsabile della produzione del superossido a spese del NADPH.
I maschi affetti sono malati, cioè mancano completamente del citocromo b 558 e non possono generare superossido. Le femmine portatrici hanno una quantità di citocromo b 558 intorno al 50% del normale, secondo la legge di lyon della disattivazione casuale di uno dei due cromosomi X.
In circa 1/3 dei casi la CGD è ereditata per via autosomica ed è dovuta alla mancanza di un'altra proteina (citosolica) che è indispensabile per la generazione del superossido. Sono anche stati riconosciuti rari casi di trasmissione legata al sesso senza difetto di citocromo e di trasmissione autosomica con mancanza di citocromo. La CGD è quindi una sindrome con basi genetiche e molecolari variabili,destinata ad essere meglio conosciuta nei prossimi anni, grazie al progressodelle tecnologie e degli strumenti della biologia molecolare.Clinica Nella forma classica, cioè quella legata al sesso, solo i maschi sono ammalati e lo sono fin dalla prima età di vita, perché Iloro fagociti nonsono assolutamente capaci di killing. Le infezioni si succedono con diversa gravità, disegnando un quadro clinico simile a quello delle sindromi da immunodeficienza severa, caratterizzato non solo da ripetute infezioni dovute a microrganismi patogeni e opportunisti e a funghi (Aspergillus in Patologia del sistema granulo-monocitico in particolare), ma soprattutto da infezioni dovute a microrganismi catalasi positivi, tra cui lo Stafilococco aureo, da solo responsabile di più del 50% di tutte le infezioni.
Sedi privilegiate delle infezioni sono la cute (dermatiti piogeniche, dermatiti eczematoidi, foruncolosi e ascessi sottocutanei) e i polmoni.
Nelle fasi più avanzate, le sedi di infezioni si moltiplicano e vengono interessati i linfonodi, il fegato e il tessuto osteomidollare. In alcune delle forme legate al sesso e, più frequentemente, nelle donne con malattia autosomica secondaria alla mancanza dell'ossidasi citosolica, la frequenza e la gravità delle infezioni sono minori e il quadro clinico può comparire o maturare più tardi, nell'adolescenza o in età adulta. In questi casi la sopravvivenza è più lunga fino ad essere normale.
Il quadro ematologico periferico e quello midollare sono normali. La risposta granulocitaria (leucocitosi neutrofila) alle infezioni è normale. La morfologia dei granulociti e dei monociti è normale. Le funzioni di chemiotassi, riconoscimento, adesione, fagocitosi e degranulazione dei fagociti sono normali. Manca completamente l'esplosione ossidativa" eq uesto difetto può essere messo in evidenza usando il test al Nitroblu di Tetrazolio (NBT): i granulociti attivati producono anioni superossido che riducono il NBT facendogli cambiare colore (da giallo a porpora). Con questa tecnica i granulociti possono essere studiati singolarmente e ciò permette di usare
Il test del NBT anche come screening per le condizioni di eterozigosi. Ultimamente tale test è stato sostituito da un test più accurato in citofluorimetria, usando di-idrorodamina 123 fluorescente (DHR) che dimostra produzione ossidativa con aumento della fluorescenza in presenzadi perossido di idrogeno. Altri test sfruttano poi altre conseguenze dell'esplosione ossidativa. Infine, oggi cominciano ad essere disponibili metodidi identificazione diretta delle proteine interessate, con tecniche di precipitazione immunologica e con sonde molecolari.
La prognosi della malattia è migliorata notevolmente negli ultimi duedecenni. L'uso di antibiotici profilattici e di IFN-y associati ad una terapia aggressiva delle infezioni acute hanno migliorato il decorso clinico. Il trapianto di cellule emopoietiche è l'unico approccio curativo della malattia; basta ottenere un chimerismo misto con 10-15% dei neutrofili circolanti derivati dal donatore. Il trapianto è, comunque, usato raramente per i rischi associati. La CGD costituisce un esempio di malattia candidabile alla terapia genica mirata alla cellula staminale emopoietica.
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