Neoplasie della colecisti e vie biliari

appunti del dott. Claudio Italiano

 

Distinguiamo:

TUMORI EPITELIALI

Benigni
• Adenoma
- Tubulare
- Papillare
- Tubulopapillare
• Cistadenoma biliare
• Papillomatosi (adenomatosi)

Neoplasia intraepiteliale (displasia e carcinoma in situ)

Maligni
• Carcinoma
- Adenocarcinoma papillare
- Adenocarcinoma di tipo intestinale
- Adenocarcinoma di tipo gastrico
- Adenocarcinoma mucinoso
- Adenocarcinoma a cellule chiare
- Adenocarcinoma a cellule "signet-ring"
- Carcinoma squamoso
- Carcinoma adenosquamoso
- Carcinoma a piccole cellule
- Carcinoma neuroendocrino a grandi cellule
- Carcinoma indifferenziato
- Cistadenocarcinoma biliare
•  Carcinoide
•  Carcinoide "goblet celi"
•  Carcinoide tubulare
•  Carcinoide-adenocarcinoma
• Altri

TUMORI NON EPITELIALI

• Tumore a cellule granulari
• Leiomioma
• Leiomiosarcoma
• Rabdomiosarcoma
• Sarcoma di Kaposi
• Altri
• Linfoma maligno

TUMORI SECONDARI, METASTASI

Tumori della cistifellea e delle vie biliari extraepatiche

La classificazione dcll'OMS dei tumori della colecisti e delle vie biliari extraepatiche distin¬gue innanzitutto tumori epiteliali dai non epiteliali e poi in ognuna di queste categorie i tumori benigni dai maligni. I tumori mesenchimali sono senza eccezione molto rari.

Tumori epiteliali benigni della colecisti


Gli adenomi hanno limiti ben demarcati rispetto alla parete circostante. Sono più frequenti nella colecisti che nelle vie biliari extraepatiche e si ritrovano nello 0,3-0,5% delle colecistectomie. In genere si ritrovano nella quarta-quinta decade più frequentemente nelle donne, anche se non mancano casi in età pediatrica. Il quadro clinico in genere è povero di sintomi o del tutto asintomatico, a meno che non comporti ostacoli al deflusso della bile o che la neoplasia non superi i 2 centimetri di diametro importante ricordare che possono essere associati a poliposi ereditarie quali la sindrome di Peutz-Jegers e la sindrome di Gardner.
In genere sono singoli e possono essere pedur-colati o sessili, assumendo spesso un aspetto simile agli adenomi del colon. Il tipo papillare presenti una superficie vellutata, simile a un cavolfiore. ; punto di vista istologico si distinguono adenorr: tubulari, papillari e misti tubulo-papillari, in relazione al tipo di crescita.
Si ritiene che gli adenomi della colecisti giochir : un ruolo di poca importanza nella carcinogene-diversamente da quanto accade nel colon. Questo perché non è frequente ritrovare resti di adenoma nei casi di carcinoma della colecisti, sia perché adenoma e carcinomi della colecisti mostrano alterazioni genetiche differenti. La questione rimane tuttavia controversa, soprattutto sulla base di studi condotti in Estremo Oriente.

Papillomatosi.

Condizione piuttosto rara, caratterizzata da tumori papillari multipli con tendenza alla recidiva. Essa coinvolge prevalentemente le vie biliari extraepatiche, ma può essere osservata anche nella colecisti (WHO, 2000). La prognosi è negativa, anche perché l'escissione completa è difficile da ottenere. La sopravvivenza a 5 anni è del 38%. Mentre alcuni Autori ritengono che questa sia una lesione precancerosa, altri sono del parere che si tratti di una forma di carcinoma papillare multifocale, mucosecernente, simile al carcinoma mucinoso intraduttale papillare del pancreas (AFIP, 1998).

Neoplasia intraepiteliale (displasia-carcinoma in situ).

La neoplasia intraepiteliale rappresenta la principale lesione precancerosa della colecisti (WHO 2000, Wistuba, 2004). La prevalenza della neoplasia intraepiteliale biliare corrisponde a quella dell'adenocarcinoma della colecisti e delle vie biliari. La prevalenza varia perciò dallo 0,5% al 3% delle colecistectomie nelle diverse casistiche. L'età media di diagnosi è 45 anni (Roa 1996). Le alterazioni neoplastiche si originano in genere su di un "background" di colecistite cronica o in caso di poliposi adenomatosa familiare (FAP). Dal punto di vista macroscopico la colecisti non mostra alterazioni di rilievo, anche perché è quasi invariabilmente sede di colecistite cronica e quindi presenta pareti ispessite e fibrotiche. Dal punto di vista microscopico la neoplasia intraepiteliale viene definita come la presenza di cellule colonnari o cuboidali con grado variabile di pseudostratificazione, atipie nucleari, perdita di polarità, figure mitotiche e presenza di cellule caliciformi atipiche. Si distinguono alterazioni di grado lieve, moderato o severo. Il carcinoma in situ presenta gli aspetti morfologici del carcinoma, ma senza infiltrazione dello stroma.

Patologia molecolare.

Proliferazione non polipoide con affollamento ed ipercromasia nucleare con stratificazione e displasia delle cellule

Displasia grave, nuclei ingranditi, forma rotonda od ovoide, ipercromatici, nucleoli evidenti

Le alterazioni tipiche nella neoplasia intraepiteliale biliare sono le stesse che si ritrovano nell'adenocarcinoma delle vie biliari, e cioè LOH nei loci corrispondenti ai geni per FHIT (3pl2), p53 (17ql3), pl6 (9p21) e 18q21 (DCC). Questi risultati corrispondono alla positività immunoistochimica per p53 descritta nella displasia e nel carcinoma in situ. Si ritiene quindi probabile che l'accumularsi progressivo di queste alterazioni corrisponda alla genesi dell'adenocarcinoma della colecisti.

Tumori epiteliali maligni

Adenocarcinoma della colecisti.

 Tumore epiteliale maligno a differenziazione ghiandolare, che insorge nella colecisti. Esso occupa la quinta posizione per frequenza fra i tumori maligni del tratto digerente. Esso è da due a sei volte più frequente nelle donne rispetto agli uomini e l'incidenza aumenta con l'età. La frequenza con cui viene diagnosticato varia nelle diverse aree geografiche e fra diversi gruppi etnici, raggiungendo il massimo (23/100000) fra gli Indiani d'America. Altrettanta variabilità si osserva all'interno di un singolo Stato:per esempio è molto più alta nel Nord che nel Sud del Giappone o fra i bianchi americani rispetto ai neri. In Italia l'incidenza annuale è di circa 5/100000 (Lazcano-Ponce, 2001). Queste differenze epidemiologiche indicano come nella eziopatogenesi di questo tumore intervengano probabilmente sia fattori genetici che ambientali.
Fattori di rischio sono eventi patologici associati allo sviluppo del carcinoma della colecisti. In particolare sono da ricordare la concomitante presenta di colecistite e/o di litiasi, l'esposizione a sostanze mutagene (eventualmente presenti nell'ambiente di lavoro), fattori genetici, la presenza di una giunzione coledoco-dotto pancreatico anormale.

Calcolosi e/o colecistite cronica

 Il carcinoma della colecisti è associato strettamente alla presenza di infiammmazione della colecisti unita alla colelitiasi. Calcoli si ritrovano nell'85% dei casi di carcinoma della colecisti e il rischio aumenta con l'aumentare delle dimensioni dei calcoli. Tuttavia circa il 15% dei casi di carcinoma insorge in colecisti non calcolosi-che. Probabilmente il meccanismo atttraverso cui i calcoli agiscono è basato sul ciclo irritazione meccanica - stasi biliare - infiammazione cronica - necrosi-rigenerazione - trasformazione neoplastica. Un ulteriore ruolo può essere attribuito alle infezioni tipo Salmonella ed Escherichia.

Sostanze mutagene.

 Numerosi mutageni sono stati associati allo sviluppo del carcinoma della colecisti. In particolare un aumento della frequenza è stato osservato fra i lavoratori della carta, i conciatori, gli operai delle fabbriche di fibre sintetiche ed anche fra i minatori esposti al radon. Un possibile ruolo carcinogenico è stato ipotizzato anche per alcuni costituenti della bile.
Predisposizione genetica. Un ruolo per la predisposizione genetica è suggerito, oltre che dall'osservazione dell'adenocarcinoma della colecisti in alcune poliposi familiari come la sindrome di Gardner e la sindrome di Peutz-Jeghers, dagli studi su alcuni gruppi etnici come i Mapuche in Cile e i Maori in Nuova Zelanda.

Giunzione anormale coledoco-dotto pancreatico.

Normalmente il dotto pancreatico e il coledoco si uniscono all'interno della parete del duodeno. Se la giunzione avviene al difuori, si parla di giunzione anormale. In questa condizione si verifica reflusso del succo pancreatico nel'albero biliare e nella colecisti con conseguente irritazione e stasi biliare e modificazioni iperplastiche, metaplastiche ed infine francamente neoplastiche dell'epitelio. In questa condizione le alterazioni molecolari sono diverse da quanto accade negli altri tipi di carcinoma della colecisti.

Alterazioni molecolari.

Sulla base dei dati epidemiologici, clinici, patologici e molecolari, si può ritenere che esistano due diversi meccanismi patogenetici. Il principale meccanismo coinvolge la calcolosi e la conseguente colecistite e in esso svolge un ruolo fon-damentale la mutazione del gene che codifica per la p53, con conseguente perdita del controllo della pro-liferazione cellulare e acquisizione del fenotipo tra-sformato. Ulteriori alterazioni molecolari osservate riguardano pl6, DCC, APC. Il secondo meccanismo si osserva prevalentemente nei casi associati con giunzione pancreatico-biliare anomala e coinvolge l'oncogene K-Ras, mentre alterazioni della p53, che pure si osservano, intervengono più tardivamente.

Morfologia

Cancro della colecisti, incisione del fegato per distaccare la colecisti neoplastici

Dal punto di vista macroscopico si distinguono due tipi di carcinoma della colecisti: una forma diffusa infiltrante ed una forma esofitica, polipoide.
Tipo infiltrante: è questa la forma più frequente e si manifesta come un ispessimento più o meno diffuso della parete della colecisti, talvolta ulcerata o addirittura con perforazione e formazione di fistole. Nelle forme localizzate la diagnosi differenziale con la colecistite cronica può essere difficile.
Tipo esofitico polipoide: più raro, in genere sessile (vedi immagine ecografica). Occupa quasi completamente il lume dell'organo, talora con aspetto a cavolfiore. Se insorge nel collo della colecisti può provocare empiema. Spesso necrotico, può essere ulcerato.
Dal punto di vista microscopico la gran parte dei carcinomi sono adenocarcinomi, talvolta di aspetto papillare. Varietà più rare sono l'adenocar-cinoma mucinoso, l'adenosquamoso, l'indifferenziato e rare forme a differenziazione endocrina. In genere al momento della diagnosi il tumore ha già infiltrato il fegato. Altri possibili siti di diffusione per contiguità sono le vie biliari, il pancreas, il peritoneo, la parete addominale, il colon e il duodeno. La via di metastatizzazione principale è quella linfatica, mentre metastasi a distanza si osservano con la massima frequenza nel polmone, alle ossa, ai reni e al cuore; rarissime le metastasi cerebrali.

Clinica

Nella gran parte dei casi i sintomi sono quelli della colecistite cronica, tanto che una diagnosi preoperatoria viene effettuata in meno del 20% dei casi. La prognosi è perciò in gran parte dipendente dallo stadio al momento della diagnosi che è in genere avanzato, per cui la sopravvivenza mediana è intorno ai 10-12 mesi. Il carcinoma delle vie biliari extraepatiche è piuttosto raro (l'incidenza è di 0,54/100.000/anno) e presenta alcune differenze epidemiologiche rispetto al carcinoma della colecisti. E infatti più frequente nel sesso maschile con un'età media di insorgenza di circa settant'anni e non presenta variazioni di rilievo fra i diversi gruppi etnici.
Una sicura associazione è stata descritta con la colite ulcerosa e la colangite sclerosante (rischio relativo 31.2); probabilmente attraverso l'infiammazione cronica, l'epitelio biliare diventa più suscettibile al processo di trasformazione neoplastica. Lo stesso accade probabilmente per quanto riguarda l'infestazione da Clonorchis sinensis e l'infezione da Salmonella (WHO, 2000). Un'altra condizione predisponente è la cisti del coledoco, probabilmen¬te in conseguenza della stasi biliare. I calcoli invece non sembrano giocare un ruolo di rilievo.

Patologia molecolare

Nel carcinoma dei dotti biliari extraepatici, un ruolo fondamentale sembra essere giocato da muta-zione nel protooncogene KRAS, mentre le alterazioni della p53 appaiono essere più rare e più tardive.

Morfologia

Dal punto di vista macroscopico si distinguono una forma polipoide (nodulare o papillare) ed una forma diffusa infiltrante. Un tipo particolare di carcinoma delle vie biliari extraepatiche è il cosiddetto "tumore di Klatskin", che insorge fra la giunzione del cistico e la confluenza dei dotti epatici destro e sinistro nel dotto epatico comune. Questo tumore rappresenta una entità clinicopatologica particolare perché cresce piuttosto lentamente, è fortemente sclerosante e raramente dà metastasi a distanza. Dal punto di vista microscopico la gran parte dei carcinomi delle vie biliari extraepatiche è rapppresentata da adenocarcinomi, simili a quanto si osserva nella colecisti. La metastatizzazione avviene in genere per via linfatica verso la porta hepatis. In genere al momento della diagnosi la gran parte dei tumori" è già metastatica.

Clinica

Il sintomo principale è l'ittero, spesso associato a vomito, nausea ed epatomegalia. La diagnosi diffe-renziale si pone rispetto alle altre forme di ittero chirurgico. La prognosi è pessima (sopravvivenza mediana 2 anni).


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