Epatopatia steatosica non alcolica, NASH
La steatoepatite non alcolica (Non Alcoholic SteatoHepatitis, NASH) rappresenta
una forma di epatite cronica con caratteristiche istologiche simili a quelle riscontrate
nell'epatopatia alcolica in soggetti che non assumono quantità significative di
alcol. Sono stati utilizzati numerosi altri termini in riferimento a questa entità
nosologica, come epatopatia pseudoalcolica, epatite simil-alcolica, epatite steatosica,
epatite diabetica, cirrosi di Laènnec non alcolica, steatonecrosi, e, più recentemente,
epatopatia steatosica non alcolica (Non Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD). Si
preferisce di gran lunga quest'ultimo termine. Diversi studi retrospettivi hanno
suggerito che la NAFLD è un disordine non comune che insorge più frequentemente
in donne obese di mezza età. L'obesità, l'iperglicemia e l'iperlipidemia sono comunemente
associate alla NAFLD e sono considerate condizioni predisponenti. Sono stati identificati
altri fattori di rischio, come la nutrizione parenterale totale, la malnutrizione
proteico-calorica, il by-pass digiuno-ileale (J-I) e l'assunzione di determinati
farmaci. Un report del 1994 suggerisce che la NAFLD possa essere più comune di quanto
sospettato inizialmente e che molti soggetti affetti non presentino i tipici fattori
di rischio per la malattia. Infatti, studi condotti sulla popolazione generale utilizzando
tecniche ultrasonografiche dimostrano la presenza di steatosi epatica in circa il
25% dei soggetti adulti degli Stati Uniti. Inoltre la NAFLD è la spiegazione più
comune di un'elevazione dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) nei
donatori di sangue. La prevalenza della NAFLD nella popolazione generale va in
parallelo con quella dell'obesità e dell'insulino-resistenza, i due più comuni fattori
di rischio per questo tipo di epatopatia. Attualmente le implicazioni cliniche della
NAFLD non sono state del tutto definite.
È stata documentata la progressione a cirrosi. Infatti studi condotti negli Stati
Uniti e in Francia tra il 1999 e il 2000 hanno dimostrato la presenza di fibrosi
avanzata o cirrosi, su preparati bioptici, in più di due terzi dei pazienti affetti
da NAFLD di età superiore a 45 anni e affetti da diabete mellito di tipo 2, obesità
o ipertrigliceridemia. I pazienti affetti da NAFLD con fibrosi epatica significativa
possono sviluppare le manifestazioni cliniche dell'ipertensione portale, un'insufficienza
epatica e il carcinoma epatocellulare. In uno studio del 1999 la malattia epatica
era la seconda causa di morte nei pazienti affetti da NAFLD; il tasso di mortalità
legata alla malattia epatica era dell' 11% nei pazienti con evidenza istologica
di fibrosi o cirrosi.2 D'altra parte molti altri pazienti affetti da NAFLD sembrano
avere un decorso indolente. La prevalenza della NAFLD e la mancanza di informazioni
adeguate riguardo alla sua storia naturale hanno generato controversie in relazione
alla necessità di raccomandare test diagnostici invasivi o di sviluppare specifiche
terapie per i pazienti affetti da questa patologia. Anche gli sforzi per prevenire
o migliorare la NAFLD sono stati limitati dal fatto che la sua-patogenesi non è
ancora stata ben chiarita. Sono necessari attenti studi epidemiologici e di ricerca
di base per fornire nuovi dati allo scopo di indirizzare il trattamento dei pazienti
affetti da NAFLD.
Eziologia della steatosi epatica
Molti fattori e condizioni cliniche sono stati associati alla NAFLD. Essi possono
essere suddivisi in due grandi categorie: farmaci e sostanze tossiche e anomalie
metaboliche - sia acquisite che congenite. Anche se alcune o tutte le caratteristiche
istologiche della NAFLD sono state documentate in un'ampia varietà di condizioni,
la maggior parte degli studi condotti su pazienti affetti da NAFLD enfatizza la
predisposizione a sviluppare una steatoepatite in donne di mezza età, obese o affette
da diabete mellito non insulino-dipendente o iperlipidemia.
Potenziali cause dell'epatopatia steatosica non alcolica
- Sostanze tossiche e farmaci
- Metalli
- Antimonio, Sali di bario Borati, Disolfuro di carbonio, Cromati, Fosforo, Terre
rare a basso numero atomico, Composti di tallio, Composti di uranio
Farmaci
citotossici/citostatici
- L-Asparaginasi, Azacitidina, Azauridina, Methotrexate
- Antibiotici
- Azaserina, Bleomicina, Puromicina , Tetraciclina
Altri farmaci
- Amiodarone, Coumadin, Dicloroetilene, Etionina, Etilbromuro, Estrogeni, Flectol
H, glucocorticoidi, Idrazina , Ipoglicina
- Orotato, Perexilene maleato Safrolo
- Errori congeniti del metabolismo
- Abetaliproteinemia, Epatosteatosi familiare, Galattosemia, Glicogenosi, Intolleranza
ereditaria al fruttasio, Omocistinuria Deficit sistemico di carnitina Tirosinemia
Sindrome di Refsum Sindrome di Schwachman Sindrome di Weber-Christian Malattia
di Wilson Disordini metabolici acquisiti Diabete mellito, Malattie infiammatorie
intestinali, Bypass digiuno-ileale, Malnutrizione, proteico-calorica, Obesità,
Alterazioni del profilo lipidico serico Digiuno e cachessia
PATOGENESI
Alla luce della varietà di condizioni che sono state associate alla NAFLD, non sorprende
che non sia stato identificato un meccanismo comune che sia alla base della patogenesi
di questa malattia. L'assenza di un meccanismo patogenetico comune ha portato a
speculare che la NASH possa essere il risultato di diversi insulti e, quindi, che
la sua patogenesi possa essere multifattoriale. Sono stati proposti, come fattori
causali della NASH, numerosi meccanismi, come uno squilibrio aminoacidico, l'iperglicemia
(causata dal diabete mellito o da un'eccessiva somministrazione di glucosio), aumento
del rapporto tra livelli circolanti di ormoni anabolici (per esempio insulina) e
catabolici (per esempio leptina) e l'endotossinemia (da sepsi o da translocazione
batterica associata a concepibile che solo poche cause di steatosi possano indurre
una progressione istologica a cirrosi o che sia necessario un ulteriore insulto
a determinare questo tipo di evoluzione. Le somiglianze istologiche e di storia
naturale tra epatopatia alcolica e NAFLD suggeriscono che, nella patogenesi di questi
due disordini, possano essere coinvolti meccanismi comuni. Si ritiene che lo stress
ossidativo cronico sia importante nella genesi del danno epatico alcol-correlato.
I processi che aumentano a livello epatico la produzione di agenti ossidanti durante
l'esposizione cronica all'alcol comprendono la trasformazione dell'etanolo nel suo
metabolita reattivo intermedio, l'acetaldeide, l'induzione degli enzimi microsomiali
che determinano l'ossidazione dell'etanolo, come il citocromo P-450IIE1, l'inibizione
dell'attività della catena mitocondriale di trasporto degli elettroni e la deple-zione
del glutatione mitocondriale. Le osservazioni che i topi affetti da steatosi epatica
correlata a obesità presentino un'aumen-tata produzione endogena di etanolo, un'attivazione
degli enzimi microsomali e una produzione mitocondriale di specie reattive dell'ossigeno,14
suggeriscono che lo stress ossidativo cronico possa essere coinvolto nella patogenesi
della NAFLD. Studi condotti su modelli animali hanno proposto l'affascinante possibilità
che la produzione endogena di etanolo possa avere un ruolo nella patogenesi della
NAFLD. Un'aumentata produzione di etanolo da parte della flora gastrointestinale
è stata dimostrata in topi ob/ob di età avanzata, in cui la steatosi epatica si
era sviluppata in parallelo con l'obesità ingravescente di questi topi durante l'età
adulta. Negli anni '70, Mezey e colleghi hanno osservato un aumento dei livelli
ematici di etanolo in alcuni pazienti con obesità patologica, che si erano sottoposti
a un by-pass J-I allo scopo di facilitare il calo ponderale; questo dato ha portato
a speculare che l'etanolo di derivazione intestinale potesse essere responsabile
della rapida evoluzione della NAFLD, insorta dopo by-pass J-I. Tuttavia, a quel
tempo, i ricercatori conclusero che l'aumentata produzione intestinale di etanolo
probabilmente non era la causa della steatoepatite insorta in seguito a by-pass
J-I, in quanto la correlazione tra la severità del danno epatico e i livelli ematici
di etanolo era debole. L'endotossina e le citochine inducibili dall'endotossina,
in par-ticolar modo il fattore di necrosi tumorale oc (TNF-a), sono necessarie nella
patogenesi dell'epatopatia alcolica in studi sperimentali condotti su animali, come
indicato dal rilievo, nei topi, che il danno epatico da alcol è prevenuto dalla
delezione del gene che codifica per i recettori di tipo 1 del TNF-a. livelli sierici
e nel tessuto adiposo del TNF-a sono aumentati nell'obesità, e la leptina, un ormone
che regola il senso di sazietà, prodotto dal tessuto adiposo, modula l'azione tossica
del TNF-a. Topi obesi, con un deficit di leptina, presentano difetti nei macrofagi
e nei linfociti che promuovono il danno epatico mediato dal TNF-a e questi animali
sono insolitamente suscettibili al danno epatico indotto dall'endotossina.21'24
Analogamente la steatoepatite insorge comunemente in pazienti obesi che hanno subito
un by¬pass J-I e in pazienti che hanno ricevuto una nutrizione parentera-le totale
(NPT) long-term; entrambe le condizioni promuovono un'aumentata crescita batterica
a livello intestinale, un'endotossinemia portale e la produzione epatica di TNF-a.
A supporto dell'importanza delle citochine indotte dall'endotossina nella progressione
della NAFLD vi è l'osservazione che la terapia con metronidazolo migliora la malattia
epatica associata a by-pass J-I e a NPT. Rimane poco conosciuto come il TNF-a e
lo stress ossidativo promuovano la progressione dell'epatopatia alcolica o della
NAFLD. Studi condotti su topi obesi suggeriscono che gli epato-citi in un fegato
steatosico presentano un'apoptosi e uno stress ossidativo cronici e sopravvivono
accumulando vari processi adattativi mitocondriali che rendono la cellula più vulnerabile
alla necrosi. E in accordo con questa considerazione l'osservazione che il recupero
del fegato da una deplezione di adenosina trifosfato (ATP) è alterato nei topi obesi30
e negli uomini31 affetti da NAFLD. Inoltre sono state documentate in pazienti con
NAFLD anomalie strutturali32 dei mitocondri epatocitari, comprese delezioni dell'acido
desossiribonucleico mitocondriale (DNA). Studi condotti negli anni '90 su topi magri
che possedevano mutazioni, indotte sperimentalmente o insorte spontaneamente, dei
geni che regolano la β-ossidazione degli acidi grassi a livello perossisomiale o
mitocondriale, suggeriscono che i polimorfismi di questi enzimi possono modulare
sia la steatosi che lo stress ossidativo apatico. Per esempio, la steatosi, la steatoepatite
e il carcinoma epatocellulare si sviluppano spontaneamente, con l'avanzare dell'età,
in topi che presentano un deficit genetico a livello del recettore PPARa (Peroxisone
Proliferator-Activated Receptor-a) (che attiva la trascrizione dei geni che codificano
per gli enzimi mitocondriali e perossisomiali preposti all'ossidazione degli acidi
grassi). A differenza dei pazienti con NASH, che presentano un aumentato rischio
di cirrosi, i topi che hanno un difetto dell'ossidazione degli acidi grassi non
sviluppano cirrosi, anche se alcuni topi possono avere una forma severa di NASH.
Tuttavia questi studi suggeriscono che difetti congeniti o acquisiti in uno o più
enzimi preposti alla beta-ossidazione degli acidi grassi possono promuovere la progressione
da steatosi a steatoepatite in alcuni pazienti affetti da NAFLD. La stessa insulina
inibisce la beta-ossidazione mitocondriale e questa osservazione può spiegare la correlazione
esistente tra ipe-rinsulinemia e NASH. La metformina, un farmaco ipoglicemizzante
che riduce l'iperinsulinemia nei pazienti con diabete mellito di tipo 2,39 fa regredire
la NASH nei topi obesi, con deficit di leptina,40 osservazione che supporta la possibilità
che l'iperinsulinemia promuova la progressione da steatosi a steatoepatite. Vi sono
evidenze da studi condotti a partire dal 1998 che suggeriscono che la leptina può
promuovere la fibrogenési epatica. Le cellule stellate del fegato attivate possono
produrre leprina41 e la cirrosi indotta da tetracloruro di carbonio risulta essere
inibita nei topi con deficit di leprina.
Il fegato grasso, la steatosi epatica,
quale cura
Il fegato grasso nel paziente diabetico,NAFLD
e NASH, introduzione al tema
Il fegato grasso nel paziente diabetico,NAFLD
e NASH, quadri istologici ed evoluzione a cirrosi
Alcool e fegato grasso
Il fegato in gravidanza, le patologie
epatiche
Danno epatico da farmaci
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