appunti del dott. Claudio Italiano
Malattia ereditaria autosomica recessiva, caratterizzata da un difetto dei canali
del cloro a livello della membrana delle cellule epiteliali. Il gene
del CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) è situato
sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q31,2). Tale gene interviene nella regolazione
della conduttanza anionica delle cellule epiteliali. La funzione precisa di tale
proteina è, per il momento, ancora dibattuta, ma sembra che potrebbe trattarsi di
una proteina carrier per lo ione Cl.
Il difetto di base consiste in un alterato
trasporto dello ione Cl a livello delle membrane apicali delle cellule epiteliali.
Tale difetto determina una modificazione della composizione fisico chimica delle
secrezioni corporee e del sudore, che presenta dunque un'aumentata concetrazione
di Na e Cl. Delle oltre 350 mutazioni note di questo gene, la mutazione
Delta-F-508 e la più frequente nell'Europa occidentale (70%).
La sua conseguenza è un prodotto genico patologico, appunto, che consiste nella proteina CFTR, che determina un'alterazione dei canali del cloro; ciò comporta la formazione di muco denso in tutte le ghiandole esocrine: pancreas, intestino tenue ma bronchiale, vie biliari, gonadi, ghiandole sudoripare. La composizione del muco risulta essere alterata in rapporto alla presenza di un'elevata quantità di componenti organici e di mucopolisaccaridi. Gli studi sul DNA hanno dimostrato che la mutazione genetica si trova sul braccio lungo del cromosoma 7 (banda q31) e interferisce con l'assemblaggio di una proteina, la CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductanze Regulator).
E' la malattia metabolica ereditaria più frequente nella popolazione caucasica dell'Europa e USA. Prevalenza: 1:2.000 nati. Frequenza dei portatori dei gene (= frequenza degli eterozigoti): 4% della popolazione.
Le mutazioni del gene del CFTR vengono suddivise in 4 classi:
1. allele null (mancata produzione della proteina)
2. alterata processazione della proteina (mutazione Delta-F-508)
3.alterata regolazione della funzione del canale del CFTR
4 alterata capacità del CFTR nella conduzione di ioni.
-intestino: ileo da meconio alla nascita (10%). Nei bambini più grandi e nei si giunge, nel 20% dei casi, a una sindrome da ostruzione intestinale distale
- vie respiratorie: tosse cronica a tipo pertosse, infezioni bronchiali recidivanti bronchiectasie, enfisema ostruttivo, ipertensione polmonare e insufficienza respiratoria, pneumotorace (ca. 10% dei casi)
- pancreas: insufficienza pancreatica esocrina con diarrea cronicae sindrome da maldigestione
- fegato e vie biliari: il 10% dei pazienti adulti sviluppa una cirrosi biliare
-disturbi dell'accrescimento e ridotto incremento ponderale nei bambini.
In sostanza, mentre l'apparato polmonare è interessato nel 95% dei casi, l'interessamento pancreatico è presente in circa l'85% dei pazienti affetti da mucoviscidosi. Di questi, l'insufficienza pancreatica è palese nell'80% dei casi e nel rimanente 20% è svelabile solo con specifici test di stimolazione. La calcolosi biliare, invece, è più rara e si verifica invece nel 30% dei pazienti, e la colecistite acuta è rara.
- test del
sudore dopo stimolazione con pilocarpina: contenuto in cloro del sudore > 60
mmol/l (nei neonati > 90 mmol/I); ricerca del gene CF (evtl. indagine prenatale)
- screening dei neonati: aumento dell'albumina del meconio (15% di falsi
negativi, riduzione della tripsina nel siero
- counseling presso ambulatori per la fibrosi cistica
- trattamento sintomatico: mucolitici (compresa la terapia inalante con DNAse) e
drenaggio del secreto bronchiale denso (drenaggio posturale), trattamento
artibiotico delle infezioni bronchiali (Pseudomonas aeruginosa rappresenta un
problema;
- somministrazione di enzimi pancreatici e di Acido ursodesossicolico nella
cirrosi biliare e lavaggio con soluzioni di polietilenglicole nell'ostruzione
intestinale. In caso sufficienza respiratoria terminale, evtl. trapianto del
polmone.
- terapia genica somatica: trasferimento di geni di CFTR normali.
Spettanza media di vita (in assenza di terapia genica): 25 anni nelle donne, 30 gli uomini. Tuttavia poiché le mutazioni genetiche identificate fino ad oggi sono più di 700 e sembrerebbe che la presentazione clinica, la gravità e l'evoluzione della malattia dipendano proprio dal tipo di mutazione presente nell'individuo. La compromissione dell'apparato respiratorio è la più frequente causa di morte di questi pazienti poiché può condurre fino a quadri di cuore polmonare cronico (miocardiopatia mucoviscidotica) e di insufficienza respiratoria.