appunti del dott. Claudio Italiano
Rudolf Ludwig Karl Virchow, un anatomopatologo dell'altro secolo è stato scienziato, antropologo e politico tedesco, pioniere dei moderni concetti della patologia cellulare e della patogenesi delle malattie; questi ha sottolineato che le malattie non sorgono da organi o tessuti in generale, ma nelle cellule. Oggi nuovi concetti si stanno facendo strada, per es. le mutazioni del genoma, alla base delle trasformazioni cellulari.
Se parliamo di modificazioni qualitative facciamo riferimento a differenti collocazioni di cellule nei tessuti dove non dovremmo trovarle, verosimilmente perchè migrano altrove.
Essa è il trasferimento di tutto l'endometrio (componente ghiandolare e stroma citogeno) al di fuori del suo luogo naturale. Cioè l'endometrio che oltre a stare lì dove deve stare ce lo troviamo altrove. Possiamo reperire isole di endometrio dentro l'utero, condizioni nota come l'endometriosi interna definita anche adenomiosi: l'endometrio ectopico andrà incontro ad un andamento ciclico e si trasformerà in frange di tessuto necrotico-emmorragico che deve essere eliminato. Nel caso di isole di tessuto endometriale site dentro il muscolo, ciò rappresenta causa di continue e dolorose contrazioni muscolari, legate allo stimolo cronico che si realizza in corrispondenza del muscolo col ciclo.
Questa endometriosi esterna al tessuto miometrale ha caratteristica di presentarsi in forma completa, cioè il rivestimento ghiandolare più stroma o in forma incompleta e quasi sempre in questo caso è rappresentata dalla componente ghiandolare. In genere aree di endometriosi si apprezzano a cominciare dalle zone limitrofe nell'ambito degli annessi: tube, ovaio, ligamenti.
Talora è possibile repertare tessuto anomali al retto, nella parete vescicale, può risalire lungo i muscoli retti dell'addome, potrà interessare dall'interno le cicatrici laparotomiche fino a quadri eclatanti di localizzazione dell'endometrio in sede meningee, cerebrale, spinale, polmonare. Questi ultimi sono quadri eccezionali. Ma torniamo all'endometriosi esterna più prossima,anche questa comporta sintomatologia severa. Immaginate cosa succede quando un endometrio si colloca nella tuba. La tuba è un tubicino sottilissimo,con dentro questo tessuto nel giro di pochi anni all'interno della tuba si formano noduli di tessuto endometriale che si vanno variamente organizzando. Prendo il quadro della salpingite nodosa che può diventare motivo di infertilità oppure al contrario la presenza di endometrio in sede ectopica può diventare motivo di annidamento e di gravidanze extratubariche, con rottura della tuba ed è la causa più comune di emoperitoneo nelle giovani.
La collocazione del tessuto endometriale nell'ovaio. Teoricamente nell'ovaio c'è molto più spazio anche perché nulla obbliga a localizzare questi nidi in superficie, si possono localizzare anche all'interno dell'ovaio, o nelle posizioni paracorticali e subcorticali dell'ovaio. Ma anche lì questo tessuto endometriale va incontro alle modificazioni cicliche che finiscono per configurare delle vere lesioni cistiche perché questa è una struttura solido rispetto alla quale alcune porzioni vanno in necrosi emorragica. In definitiva col passare del tempo all'interno dell'ovaio si creano delle cisti che hanno l'aspetto necrotico emorragico legato al fatto che quel tessuto ha un ciclo; si parla di cisti cioccolato perché prendono quel'aspetto bruno-rossastro legato al fatto che la quota di sangue subiste i processi digestivi andando a formare la progressiva distruzione del tessuto con sostituzione in "cisti funzionali".
Qui si vede che la pozione di sottostante rivestimento è già tutta infarcita di sangue. Immaginate cosa succede quando tutto l'ovaio viene progressivamente trasformata in una massa necrotico emorragica senza discutere il fatto che ciò che rimarrebbe in superficie dell'ovaio potrebbe anche esso rompersi e potrebbe avvenire una lacerazione della corticale con spandimento emorragico.
Fin'ora abbiamo preso una porzione di tessuto e lo abbiamo trasferito altrove. Ma l'evento più frequente in molti distretti è quello più veramente di natura riparativa e difensiva, cioè la possibilità che abbiamo di un tessuto già differenziato a svolgere una funzione di trasformarsi in un altro tessuto che pur provenendo dallo stesso foglietto del blastoderma più opportunamente si oppone all'insulto e alle modificazioni dell'ambiente circostante. Questo è il motivo per cui quando parliamo di metaplasia, ovviamente parliamo di fenomeni reversibili cosi come soni quelli de trofismo,fin quando siamo in grado di rimuovere ciò che determina il danno possiamo far regredire la metaplasia. Se le cosa vanno al contrario in alcuni caso la metaplasia non si ferma ed evolve in metaplasia displastica, comincia ad indurre elementi di differenziazione grossolana rispetto al tessuto di origine. Questa aggressione può avvenire per moltissime cause e tra queste ci sono molte delle nostre cattive abitudini come il fumo.
Ci sono però meccanismi connessi al fatto che il tessuto invecchia, che ci sono delle modificazioni ormonali o che i nostri tessuti vengono a contatto con sostanze chimiche che risultano essere aggressive. Questo obbliga a mettere davanti una barriera più capace. Ci sono molti tipi cellulari; alcune sono solo da laboratorio come la trasformazione soprattutto delle cellule mesoteliali. Le metaplasie più importanti sono la metaplasia degli epiteli e dello stroma/mesenchima.
Alcuni sono scontati. Un esempio classico è la trasformazione della cartilagine danneggiata in strutture ossee. L'esempio classico è l'artrosi. L'osteoartrosi d'altronde è un carico eccessivo sulla componente articolare che dovrebbe mantenere la sua elasticità nel tempo. Tuttavia accade piuttosto che le pressioni, il carico eccessivo e gli insulti traumatici cronici che si realizzano determinano la perdita di tutte le sue caratteristiche di plasticità e elasticità e quindi le superfici articolari si mineralizzano in modo irregolare e porta alla formazione di sinfisi, chiusura delle rime articolari ed innesano il meccanismo dell'osteoartrosi.
Endoscopia:
esofago di Barrett.
notare le isole di
mucosa gastrica risalite in esofago
E' possibile che un epitelio pavimentoso pluristratificato possa andare incontro a trasformazione, acquisendo addirittura una componente ghiandolare e si trasforma in un tessuto più specializzato con componente ghiandolare e mucosa ad epitelio colonnare. E' quello che succede nella condizione definita di "reflusso gastro-esofageo". La risalita del succo acido con spiccata componente di HCl che tornano indietro nell'esofago determinano sofferenza dell'epitelio che, per difendersi, in questo caso deve andare incontro a metaplasia e si trasforma in epitelio francamente gastrico perché capisce che è l'unico modo per neutralizzare l'acido o al più in un epitelio di tipo giunzionale, in cui la componente mucipara è spiccatissima ma è presente, un epitelio di tipo intestinale, di tipo duodenale.
Il reflusso non si comporta sempre allo stesso modo: abbiamo casi in sui il reflusso e quindi la metaplasia assume carattere puntiforme e quindi carattere focale, per cui il reflusso avviene a spruzzo; in altri casi si formano però oppure delle vere e proprie lingue di tessuto metaplastico, perché c'è una risalita del reflusso è questo è quello che spiega questa condizione che noi chiamiamo esofago di Barrett. L'esofago di Barret è la metaplasia ghiandolare del terzo inferiore dell'esofago e che rappresenta un evento di tipo ripartivo. Questo è un fenomeno reversibile. Se noi non interveniamo per rimuovere il reflusso gastroesofageo, sia con la terapia medica, sia con la terapia chirurgica, allora questa situazione anomala rimane e procede in modo tale che la metaplasia diventi di tipo displastico, quale displasia di alto grado ed infine evolverà in neoplasia. Aver compreso questi passaggi metaplastici è importante perché le neoplasie che evolvono da queste vecchie storie di esofago di Barrett sono neoplasie particolari perché non prendono sviluppo dall'epitelio pavimentoso pluristratificato, bensì dalla componente ghiandolare e quindi saranno sede del terzo inferiore dell'esofago di adenocarcinoma.
Il 90% dei carcinomi esofagei non sono adenocarcinomi, sono adenocarcinomi solo quelli che insorgono nel terzo inferiore connessi con l'esofago di Barrett. Tutto il resto soprattuto a carico negli anziani maschi sono neoplasie che originano dall'epitelio pluristratificato, saranno carcinomi squamosi. Saranno magari più o meno granuplastici, più o meno differenziati a seconda del grado di maturazione delle loro cellule ma non avranno niente a che vedere con la componente ghiandolare e guarda caso saranno prevalentemente localizzati nelle altre porzioni esofagee, in corrispodenza dei restringimenti anatomici:o quello alto cricofaringeo o quello intermedio aortopolmonare o quello cardiale molto di rado per le cose ce ci siamo detti. Sono tumori che nella loro manifestazione sia strutturale che esterna sono tumori completamente diversi.
Non solo sono diversi ma hanno anche comportamento biologico diverso perché un tumore squamoso del terzo medio dell'esofago (al di là del fatto che sono tutti carcinomi per cui fanno prima le metastasi linfonodali e poi le ematiche; i sarcomi al contrario che si fanno principalmente le metastasi ematiche ed eccezionalmente le linfonodali) una volta che si sono colonizzati i linfonodi se danno metastasi ematiche, e le danno, ovviamente daranno metastasi al polmone; prendono il sistema dell'azygos ed emiazygos e se ne vanno nel polmone. Quelli del terzo inferiore e in particolar modo quelli che evolvono da un esofago di Barrett invece sono tributarie del plesso esofageo inferiore, delle vene esofagee inferiori e scaricano dunque nella vena gastrica sinistra, nella coronaria stomacica che è uno dei rami della vena porta quindi in questo caso le metastasi sono al fegato.
• Un altro esempio è quello della gastrite cronica: essa si determina a seguito di infezioni ripetute da helicobacter pylori. Si innesca un circolo vizioso per cui la malattia cronicizza e in questa cronicizzazione l'azione aggressiva avviene proprio in corrispondenza di quelle cellule mucose che subiscono un processo di metaplasia definita "intestinale". Di questa metaplasia noi ne conosciamo due forme. Una cosa è come appare cosi fenotipicamente e morfologicamente dove vediamo che abbiamo perso l'articolo mucoso esterno e sono diventate le cellule mucipare ma poi vorremmo capire se quella secrezione delle cellule mucipare fa la sua azione. Sappiamo che il muco gastrico serve a neutralizzare l'acidità e l'azione degli enzimi: occorre però conoscere se è cambiato morfologicamente e tecnicamente la funzione di questo muco, nel senso che il muco gastrico è neutro, mentre il muco intestinale è acido ed inoltre è anche acido solforato. Quindi per questo noi diciamo che c'è una metaplasia ma in realtà noi la distinguiamo in metaplasia incompleta o completa, volendo intendere che se è incompleta l'aspetto morfologico è quello di un'altra cellula ma la produzione mucipara è ancora neutralizzante e quindi efficace; oppure sarà diventata metaplasia completa se non solo l'aspetto visivo ma anche quello funzionale cioè la produzione di muco è di tipo intestinale (intestino tenue o intestino crasso di tipo acido solforato). Per distinguere queste caratteristiche non ci possiamo fermare alla colorazione di routine ma dobbiamo per forza usare colorazioni che ci diano informazioni utili sul tipo di muco (se è neutro o acido o se è solforato).
Se tuttavia non siamo riusciti per vari motivi a fermare la metaplasia, questa procede e diventa una metaplasia displastica ed a seguire le cellule si possono trasformare in carcinoma dello stomaco, che è uno dei più aggressivi nella prognosi. Questo si chiama carcinoma gastrico di tipo intestinale, perché i tipi istologici si sono fatti tutto il percorso a partire dalla trasformazioni della gastrite cronica, fino alla metaplasia incomleta, metaplasia completa, metaplasia displastica, displasia franca, neoplasia. La prima considerazione da fare è che la possibilità di intercettare il carcinoma prima che si sviluppi è lunga: in ognuna delle varie tappe del percorso da gastrite a neoplasia il medico può intervenire per tempo nelle prime fasi della trasformazione metaplasica.
Purtroppo cosi non succede nell'atro capitolo dei carcinomi gastrici rappresentato dl carcinoma scarsamente coesivo o di tipo diffuso perché questo è un carcinoma aggressivo che insorge ex novo, per cui questo cancro ha una prognosi dal punto di vista della mortalità di gran lunga più infausta del carcinoma gastrico di tipo intestinale. La morfologia si collega perfettamente alla storia naturale, alla clinica e alla prognosi. Ecco perché un paziente con gastrite cronica entra nei programmi di follow-up, in quanto è un processo che procede in tappe. Diverso è se un paziente vi si presenta con pirosi è alla prima biopsia vi compare un carcinoma scarsamente coesivo,in questo caso non abbiamo precursori citologici e abbiamo maggiore difficoltà a cogliere il carcinoma in fase precoce.
• metaplasia mammaria. Supponiamo che la mammella è stata stimolata in modo ripetuta dall'estrogeno. Ad un certo punto le cellule che normalmente dovrebbero essere colonnali e cubiche, che hanno in sede apicale una modesta secrezione, ad un certo punto si trasformano in questo epitelio che è sempre celiaco che assume questa intensa basofilia citoplasmatica che assume questo aspetto granuloso, le cellule mioepiteliali che sono la base degli acini ed all'interno hanno un aspetto granuloso perché non sono più le cellule originarie ma sono cellule in esaurimento funzionale.
Altro concetto importante è che la metaplasia in fase riparativa ha un percorso bidirezionale, ma se tale processo prosegue verso la cancerogenesi è possibile che si sviluppo una neoplasia delle strutture acinari. Questa metaplasia noi la definiamo metaplasia apocrina della mammella, nell'ambito della mastopatia cistica e la metaplasia apocrina è caratterizzata dal fatto che dentro le cellule si assiste ad un accumulo enorme soprattutto nelle porzioni apicali di mitocondri. L'accumulo di mitocondri conferisce l'aspetto granuloso ed è indice di una resa funzionale.
• Utero al passaggio in vagina. C'è un epitelio esterno pavimentoso non stratificato ed un epitelio cilindrico che nel versante luminale, con muco. C'è un punto in ci si devono confrontare due epiteli con compiti diversi e sarà in corrispondenza dell'orificio uterino esterno, la dove l'epitelio pavimentoso pluristratrificato che riveste la cervice uterina ha una funzione respingente, protettiva e di grande resistenza analogamente all'epitelio che c'è in vagina. Finita questa porzione di esocervice in corrispondenza dell'orificio uterino esterno comincia un altro epitelio che l'epitelio endocervicale di tipo cilindrico muco secernente ciliato perché ha un altro ruolo; questo deve lavorare per favorire la clearance muco ciliare per allontanare dall'utero e dall'endometrio tutto il materiale inerte e infettivo-tossico e deve soprattutto guidare il seme ad entrare e a risalire. In questa giunzione che prende il nome di giunzione squamo pavimentoso colonnare (punto di passaggio tra esocervice ed endocervice) guarda caso si concentrano tutte le noxae che riguardano la sfera genitale femminile: le cerviciti, vaginiti si concentrano tutte in questa zona. L'attività dei virus dal papilloma all'herpes si concentrano in questa zona; anche l'attività della candida, del tricomonas e di qualunque altra noxa. Per fortuna questo è un caso raro in cui siamo al contrario perché lo stimolo continuo ha fatto sì che il passaggio dall'epitelio cervicale esterno e quello interno ha favorito l'epitelio pavimentoso. E l'epitelio pavimentoso si è addirittura infilato dentro l'endocervice, si è andato a sostituire stavolta facendo una metaplasia squamosa perché ha determinato la trasformazione di un epitelio cilindrico in pavimentoso, questo epitelio pavimentoso è talmente accresciuto di quantità che ha determinato un tappo. Ha ostruito l'ingresso all'endocervice ed è una delle cause che speso passano per misconosciute di infertilità perché ovviamente questa diventa una barriera meccanica.
• Apparato respiratorio: le prime vie respiratorie bronchiali sono foderate da epitelio pluriseriato colonnato pseudostratificato con porzione superficiale piena di quota di muco e con ciglia vibratili, mentre nella parte destra abbiamo tutto un altro aspetto con epitelio pavimentoso pluristratificato con un'orizzontalizzazione del nucleo assolutamente come fa l'epitelio squamoso quando matura, cioè quando sale verso le porzioni, cioè vuota il nucleo e inizia a perderlo fino alla cheratina. Questo è la metaplasia dei fumatori, quello che succede quando l'epitelio pluristratificato dei grossi bronchi viene posto a contatto in modo cronico con lo stimolo irritativo del fumo di sigaretta; l'epitelio, nell'intento di farsi più resistente agli agenti irritanti, si trasforma in un epitelio più resistente che altro non può essere che un epitelio pavimentoso pluristratificato non cornificato. Abbiamo la riprova,nei pazienti che smettono di fumare ci mettono 15 anni per tornare al vecchio epitelio.
Parlando di displasia, parliamo di un disturbo apparentemente reversibile, caratterizzato da modificazioni di tipo architetturale e strutturale (epitelio diventa un altro epitelio) ma qui addirittura abbiamo delle modificazioni citologiche. Dobbiamo entrare in quello che avviene nel comporta nucleare, citoplasmatico e cercare di capire come queste modificazioni ci possano mettere sulla buona strada rispetto a qualcosa che poi può succedere e che alla displasia è un percorso più breve. Siamo già a metà della scala,dobbiamo intervenire immediatamente perche riguarda anche le caratteristiche citologiche.
• Mucosa esocervice.
Nella displasia dell'esocervice l'epitelio e di tipo pavimentoso pluristratificato è evidente che si posso avere anche più strati, per es. fino a venti strati mentre altrove solo sette-otto. L'altra cosa che colpisce è il fatto che le cellule hanno perso la loro polarità; voi sapete che nell'epitelio pavimentoso pluristratificato specie in quello che tende allo squamoso c'è uno strato basale che via via che si sale le cellule si rimpiccioliscono e iniziano a ruotare. Qui in questa parte più spessa fa al contrario; non solo cresce al contrario ma cresce verso il basso. La interlinea ancora non è superata, la membrana basale è mantenuta ma i gettoni degli elementi basali crescono eccome. E che questo il nostro organismo abbia la capacità di riconoscerlo documentato anche da qualche altra cosa,è documentata dal fatto che oltre allo spessore dell'epitelio lì sotto ci sono tutti questi elementi puntiformi blu. Guardate nella metà speculare della diapositiva e vedete che non ce n'è nemmeno uno. E' evidente che qui il nostro organismo ci fa riconoscere quello come qualcosa di diverso da normale e quindi attiva le cellule che abbiamo. E le cellule che abbiamo in questo caso che è cervicite cronica Sono i linfociti. I linfociti accorrono lì come a smascherare il fatto che l'organizzazione strutturale e le potenzialità evolutive di questa lesione vanno contrastate. Vanno lì a creare una specie di vallo,una specie di incapsulamento delle lesioni. Vanno a differenziarlo rispetto a quello che c'è sotto. Vanno a difenderlo dalla membrana basale. Comunque ci dicono che lì c'è una lesione. Le cellule sono rimaste uguali,c'è una modificazione dal punto di vista strutturale,c'è una disorganizzazione maturativa ,c'è un riconoscimento come non self. Siamo già in una fase in cui le cellule tendono a cambiare faccia.
• Le corda vocale,sul lato sinistro la parte normale su quello destro anche qui eventi come fumo e sforzo della voce sono responsabili di lesioni come i polipi. Nella displasia delle corde vocale l'epitelio pavimentoso si altera fino a trasformarsi in un carcinoma squamoso delle corde vocali
• Nella cute possiamo avere trasformazione dell'epitelio nel tipo pavimentoso pluristratificato, in cima ci sono delle ondulazioni date da scaglie di cheratina. Anche infatti subisce questi fenomeni displastici. Le creste e le papille si vanno incontro con un disegno molto delicato: si creano delle vere e proprie creste che si approfondiscono e in contemporanea vedete come anche in superficie è aumentata la cheratosi; c'è un'ipercheratosi che è indice indiretto delle alterazioni cito-architetturali. Sotto quelle creste non ci sono forse quei puntini blu che avevamo visto prima? Non c'è anche qui il tentativo dei linfociti di difenderci creando una limitazione della lesione? Queste è una displasia cutanea da impropria esposizione ai raggi ultravioletti. Le manifestazioni croniche che portano prima alle cheratosi attiniche o solari, che poi spesso si combinano con le cheratosi senili poiché la cute invecchia e invecchiando subisce modificazioni architetturali. E' il carcinoma squamoso che è tipico degli anziani. Quindi alterazioni di tipo architetturali,cellulari e naturalmente anche di tipo nucleare.
Le caratteristiche che facevano sì che questo epitelio fosse riconoscibile e attribuibile sono perdute. Conseguentemente a parte le forme delle infiammazioni croniche l'atipia diventa in questo modo il primo step che ci permette di sospettare che ci sia una neoplasia.
• Il caso clinico. Paziente con dispnea. Dall'esame obiettivo e radiologico si arriva alla diagnosi di versamento pleurico che comprime il polmone. Necessita di toracentesi. Si effettua toracentesi e citologico del liquido pleurico. Il clinico ci chiede se ci sono cellule atipiche perché vuole sapere se è un versamento discrasico, legato al fatto che c'è un'alterazione della pressione idrostatica (scompenso cardiaco), è discrasico perche non si producono proteine (ha la cirrosi epatica) oppure perche le perde (nefrosi)? Oppure c'è un versamento neoplastico. Quindi andiamo a cercare queste cellule atipiche. Non è cosi semplice e certe volte ci dobbiamo limitare a dire che è francamente negativo, in quanto non ci sono cellule atipiche o in alternativa che ci sono elementi sospetti perché riusciamo a cogliere alcuni aspetti dell'atipia citologica ma l'atipia citologica senza la citoarchitettura e la strutturale non per forza fa diagnosi di certezza. In questo caso diremo che è oncologicamente sospetto,che l'esame va ripetuto,che abbiamo bisogno di marcatori. Ma potremmo anche dire che questo è un liquido pleurico francamente neoplastico perché non ci sono rare cellule atipiche bensì molte cellule atipiche e queste molte cellule atipiche si aggregano in ghiandole, in papille e allora in quel punto la domanda del clinico sarà “che tipo di tumore è?”. Sono metastasi di un tumore che arriva grazie al filtro polmonare? E' un carcinoma polmonare? E qua occorre saper rispondere.
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