appunti dott. Claudio Italiano
Per approfondire il tema dell'ipotrofismo muscolare:
-Astenia, il paziente senza forza,
-Sclerosi Laterale Amiotrofica
-Paziente con i muscoli flaccidi
La miastenia gravis (MG) è una malattia neuromuscolare caratterizzata da ipostenia
e affaticabilità dei muscoli scheletrici.
Il difetto sottostante è una diminuzione
nel numero di recettori dell'acetilcolina (AChR) disponibili a livello della giunzione
neuromuscolare, dovuta a un'aggressione autoimmune mediata da anticorpi.
La terapia attualmente a disposizione per la MG è altamente efficace, sebbene non esista una
cura specifica risolutiva.
L'acetilcolina (ACh) viene sintetizzata nella terminazione
nervosa motrice e immagazzinata in vescicole (quanta) a livello della giunzione
neuromuscolare.
Quando un potenziale d'azione raggiunge la terminazione di un nervo
motore, 150-200 vescicole rilasciano la ACh destinata a legarsi ai recettori stipati
a livello dei rilievi delle pliche postsinaptiche.
I canali contenuti nei recettori
vengono aperti, determinando l'ingresso rapido di cationi, principalmente sodio,
che producono una depolarizzazione a livello della placca della fibra muscolare.
Se la depolarizzazione è di entità sufficiente, da inizio a un potenziale d'azione
che si propaga lungo la fibra avviando la contrazione muscolare.
Tale processo termina rapidamente a causa dell'idrolisi dell'Adi da parte delle acetilcolinesterasi (AChE)
e della sua diffusione lontano dai recettori.
Nella MG il difetto fondamentale è una diminuzione del numero di AChR disponibili a livello
della membrana postsinaptica muscolare. Inoltre, le digitazioni postsinaptiche sono
appiattite o "semplificate". Queste modificazioni provocano una diminuita efficienza
della trasmissione neuromuscolare.
Perciò, sebbene l'ACh sia rilasciata normalmente,
produce piccoli potenziali di placca terminale che possono non riuscire a scatenare
i potenziali d'azione muscolare. Un'insufficiente trasmissione in molte giunzioni
neuromuscolari provoca una contrazione muscolare debole. Nei soggetti normali la
quantità di ACh rilasciata per impulso diminuisce con l'attività ripetuta (fenomeno
chiamato pre-synaptic rundown o declino presinaptico dinamico).
Nel paziente miastenico una diminuita efficienza della trasmissione neuromuscolare provoca l'attivazione
di un numero sempre minore di fibre muscolari da parte dei successivi impulsi nervosi
e, quindi, una progressiva ipostenia o fatica miastenica.
Questo meccanismo rende conto anche della risposta in decremento alla stimolazione nervosa ripetitiva
riscontrata nei test elettrodiagnostici. Le anomalie neuromuscolari nella MG sono
causate da una risposta autoimmune mediata da anticorpi specifici anti-AChR.
Gli anticorpi anti-AChR riducono il numero di AChR disponibili a livello delle giunzioni
neuromuscolari tramite tre distinti meccanismi:
1) accelerazione del turnover recettoriale dovuta a un meccanismo di legame
crociato e all'endocitosi rapida dei recettori;
2) blocco del sito attivo del recettore, cioè del sito che normalmente lega l'ACh;
3) danno della membrana muscolare postsinaptica da parte dell'azione congiunta
di anticorpi e complemento.
Come abbia inizio e sia mantenuta la risposta autoimmune nella MG non è completamente chiaro. Comunque, il timo sembra rivestire un ruolo importante in questo processo.
Il timo presenta alterazioni in circa il 75% dei pazienti con MG: in circa il 65% dei pazienti il timo è "iperplastico", con presenza di centri attivi germinativi, mentre il 10% dei pazienti presenta tumori timici (timomi). Le cellule simil-muscolari all'interno del timo (cellule mioidi), che presentano gli AChR sulla loro superficie, possono rappresentare fonti di autoantigeni e scatenare la reazione autoimmune all'interno della ghiandola timica.
La MG non è rara, con una prevalenza di almeno 1/7500. Può interessare individui in qualsiasi gruppo di età, ma si osservano picchi di incidenza nelle donne fra i 20 e i 40 anni e negli uomini fra i 50 e i 70. In generale le donne sono interessate più frequentemente degli uomini, con un rapporto di circa 3:2. I tratti essenziali sono l'ipostenia e l'affaticabilità dei muscoli.
L'ipostenia aumenta durante l'uso ripetuto (fatica) della muscolatura e può migliorare con il riposo o il sonno. Il decorso della MG è spesso variabile. Si possono verificare esacerbazioni e remissioni, particolarmente durante i primi anni dopo l'insorgenza della malattia.
Le remissioni sono raramente complete o permanenti. Le infezioni non correlate o i disturbi sistemici spesso portano a un aumento dell'ipostenia miastenica e possono scatenare le cosiddette crisi miasteniche.
La distribuzione dell'ipostenia muscolare si verifica in sedi caratteristiche. I muscoli craniali, particolarmente le palpebre e i muscoli extraoculari, sono spesso coinvolti precocemente e la diplopia e la ptosi sono disturbi accusati comunemente all'inizio della malattia.
L'ipostenia facciale produce una espressione "ringhiante" quando il paziente cerca di sorridere. L'ipostenia della muscolatura masticatoria è più evidente dopo sforzo prolungato, specialmente dopo masticazione della carne.
La voce del paziente miastenico può avere un timbro nasale causato da ipostenia del palato o una qualità disartrica dovuta all'ipostenia della lingua.
Una difficoltà nella deglutizione può verificarsi come risultato di un'ipostenia del palato, della lingua o della faringe, dando origine a un rigurgito nasale o ad aspirazione di liquidi o cibo. In circa l'85% dei pazienti l'ipostenia diventa generalizzata, interessando anche i muscoli degli arti.
L'ipostenia degli arti nella MG è spesso prossimale e può essere asimmetrica. Malgrado l'ipostenia muscolare, i riflessi osteotendinei sono preservati. Se l'ipostenia respiratoria diventa così grave da richiedere l'assistenza respiratoria o l'intubazione, si parla di crisi miastenica.
Diagnosi di miastenia gravis
Anamnesi
Diplopia, ptosi, astenia muscolare
Astenia a distribuzione tipica
Fluttuazione della forza muscolare e affaticamento: peggioramento con l'attività
ripetuta, miglioramento con il riposo
Effetto di terapie precedenti
Esame obiettivo
Ptosi, diplopia
Esame della forza muscolare: test quantitativi
Tempo di mantenimento in posizione di sollevamento orizzontale del braccio (5 min)
Capacità vitale
Assenza di altri segni neurologici
Test di laboratorio
Esami radioimmunologici per l'anti-AChR: circa il 90% di positività nella MG generalizzata;
50% nella MG oculare; diagnosi di certezza in caso di positività; un risultato
negativo non esclude la MG
Edrofonio (Tensilon) 2 mg + 8 mg e.v.; diagnosi altamente probabile se il test è
inequivocabilmente positivo
Stimolazione ripetitiva; decremento > 15% a 3 Hz: diagnosi altamente probabile
Elettromiografia di una singola fibra: blocco e jitter con densità normale
di fibre: può essere utile per confermare la diagnosi, ma non è specifica
Per la MG oculare o cranica: escludere lesioni intracraniche con la TC o la RM
La diagnosi è sospettata sulla base di ipostenia e affaticabilità con la
distribuzione tipica sopra descritta, senza perdita dei riflessi osteotendinei
o compromissione della sensibilità o di altre funzioni neurologiche. La diagnosi
deve sempre essere confermata definitivamente prima di iniziare il trattamento.
Questo è essenziale perché:
1) altre condizioni trattabili possono assomigliare molto alla MG;
2) il trattamento della MG può comprendere un intervento chirurgico e l'uso prolungato
di farmaci con effetti collaterali.
I farmaci che inibiscono l'enzima AChE permettono ali'ACh di interagire ripetutamele con il numero limitato di AChR, producendo un miglioramento della forza dei muscoli miastenici. Generalmente si usa l'edrofonio, per la rapida insorgenza (30 s) e la breve durata (circa 5 min) del suo effetto.
E' essenziale che si faccia riferimento a un parametro obiettivo per valutare l'effetto dell'edrofonio. L'esaminatore dovrebbe focalizzarsi su uno o più gruppi di muscoli indubbiamente ipostenie e valutare obiettivamente la loro forza.
Per esempio, l'ipostenia dei muscoli extraoculari, la compromissione dell'eloquio o la durata del tempo in cui il paziente può mantenere le braccia sollevate in avanti possono essere parametri clinicamente utili. Si somministra una dose iniziale di 2 mg di edrofonio per via endovenosa.
Se si verifica un miglioramento marcato, il test è considerato positivo e conclusivo. Se non vi sono modificazioni, si somministra al paziente una dose addizionale di 8 mg per via endovenosa. La dose è somministrata in due tempi perché alcuni pazienti reagiscono all'edrofonio con spiacevoli effetti collaterali quali nausea, diarrea, ipersalivazione, fascicolazioni e, raramente, sincope.
L'atropina (0,6 mg), che dovrebbe essere sempre disponibile, va somministrata per via endovenosa se questi sintomi diventano rilevanti.
Falsi
positivi si osservano saltuariamente in pazienti con altri disturbi neurologici,
come la sclerosi laterale amiotrofica, nonché nei soggetti che reagiscono al placebo.
Possono anche verificarsi falsi negativi o test equivoci. In alcuni casi è utile
usare un farmaco a lunga durata d'azione come la neostigmina, somministrata per
via orale alla dose di 15 mg, dato che questa concede più tempo per una valutazione
dettagliata della forza muscolare. Praticamente in tutti i casi è auspicabile eseguire
ulteriori prove per stabilire la diagnosi di MG in modo definitivo.
La stimolazione ripetitiva del nervo spesso offre un'utile evidenza diagnostica di MG.
La terapia con anticolinesterasici viene interrotta da 6 a 24 ore prima della valutazione. E' opportuno sottoporre al test i muscoli ipostenici o i gruppi muscolari prossimali.
Gli stimoli elettrici sono forniti a una frequenza di 3 o 5 per secondo, dopo una stimolazione tetanica (ad almeno 20 Hz) o una contrazione volontaria massimale protratta per almeno 30 secondi, registrando i potenziali d'azione dei muscoli. Negli individui normali l'ampiezza dei potenziali d'azione muscolari evocati non cambia.
Nei pazienti miastenici, invece, si osserva una rapida riduzione nell'ampiezza
delle risposte evocate di più del 10-15% (cosiddetto "spossamento post-tetanico
non compensato dai fattori di sicurezza"). Come prova ulteriore si può somministrare
una singola dose di edrofonio per prevenire o diminuire questo decremento.
Come notato in precedenza, gli anticorpi anti-AChR sono individuabili nel siero di circa l'80% di tutti i pazienti miastenici, ma solo in circa il 50% dei pazienti con ipostenia confinata ai muscoli oculari.
La presenza di anticorpi anti-AChR
è in pratica diagnostica di MG, ma un test negativo non esclude la malattia. Il
livello di anticorpi anti-AChR non risulta direttamente proporzionale alla gravita
della MG nei diversi pazienti. Nel singolo paziente, tuttavia, una diminuzione del
livello di anticorpi indotta dalla terapia spesso è correlata con un miglioramento
clinico.
Vi sono altre condizioni responsabili di ipostenia della muscolatura cranica e/o somatica che devono essere considerate nella diagnosi differenziale della MG; esse includono la miastenia indotta da farmaci, la sindrome miastenica di Lambert-Eaton, la neuroastenia, l'ipertiroidismo, il botulismo, le lesioni prodotte da masse intracraniche e l'oftalmoplegia esterna progressiva.
Il trattamento con penicillamina (usata per la sclerodermia o l'artrite reumatoide) può provocare una vera MG, ma l'ipostenia è lieve e la guarigione si verifica dopo alcune settimane o alcuni mesi dalla sospensione del farmaco. Altri farmaci, come gli antibiotici aminoglicosidici a dosi molto alte e laprocainamide, possono causare ipostenia neuromuscolare in individui normali o un'esacerbazione dell'ipostenia nei pazienti miastenici.
La sindrome miastenica di Lambert-Eaton è un disturbo presinaptico della giunzione
neuromuscolare che può causare una ipostenia simile a quella della MG. I muscoli
prossimali degli arti inferiori sono più comunemente interessati, ma anche altri
muscoli possono essere coinvolti. I reperti relativi ai nervi cranici, comprese
la ptosi delle palpebre e la diplopia, si verificano nel 70% dei pazienti.
Tuttavia, le due condizioni sono prontamente distinguibili in quanto i pazienti con sindrome di Lambert-Eaton presentano riflessi diminuiti o assenti, modificazioni del sistema autonomo come secchezza delle fauci e impotenza, nonché un incremento della risposta alla stimolazione ripetitiva del nervo (facilitazione delle risposte nella fase iniziale di stimolazione tetanica a 20 Hz).
è ora noto che la sindrome di Lambert-Eaton è causata da un anticorpo diretto contro i canali del calcio sulle terminazioni del nervo motorio, che altera il rilascio di ACh. La maggioranza dei pazienti con questa sindrome ha un tumore associato, più comunemente un carcinoma a piccole cellule del polmone, che si pensa scateni la risposta autoimmune. La comparsa della sindrome di Lambert-Eaton può segnalare la presenza del tumore molto prima di quanto altrimenti non avverrebbe, permettendo una rimozione precoce. Il trattamento del disturbo neuromuscolare contempla la plasmaferesi e l'immunosoppressione, come per la MG.
La neurastenia può provocare ipostenia e affaticabilità, ma alla valutazione dei
muscoli di solito si osserva un "rilasciamento a scatti", caratteristico dei disturbi
non organici; inoltre, il sintomo di affaticabilità in questi pazienti si riferisce
a sensazione soggettiva di stanchezza o apatia piuttosto che a diminuzione della
potenza muscolare dopo sforzi ripetuti.
L'ipertiroidismo è prontamente diagnosticato o
escluso dai test di funzione tiroidea, che dovrebbero essere eseguiti di routine
nei pazienti con sospetta MG. è bene ricordare che anomalie della funzione tiroidea
(iper- o ipotiroidismo) associate
alla MG possono aggravare l'ipostenia miastenica. Il
botulismo può causare ipostenia miastenico-simile,
ma spesso sono interessate le pupille e la stimolazione ripetitiva del nervo determina
un incremento di risposta piuttosto che un decremento. La diplopia che mima
i sintomi della MG può occasionalmente essere dovuta alla presenza di una massa
intracranica che comprime i nervi diretti ai muscoli extraoculari (per es.,
meningioma della cresta dello sfenoide), ma la RM del cranio e delle orbite di solito
evidenzia la lesione.
La maggior parte dei pazienti miastenici può migliorare, ma pochi possono ritornare
completamente normali con i farmaci anticolinesterasici. Non vi sono differenze
sostanziali fra i vari farmaci anticolinesterasici; la piridostigmina orale (compresse
da 60 mg) è l'agente più usato sia negli Stati Uniti che in Europa. Di regola l'azione
benefica della piridostigmina orale comincia entro 15-30 minuti e dura per 3-4 ore,
ma la risposta individuale può variare. Si inizia il trattamento con una dose moderata,
per esempio 60 mg da 3 a 5 volte al giorno. Successivamente si deve aggiustare la
dose, cioè la frequenza e la quantità, in base alle richieste individuali del paziente
durante il giorno. Per esempio, pazienti con ipostenia della masticazione e della
deglutizione possono trarre beneficio assumendo il farmaco prima dei pasti in modo
che la forza muscolare ottimale coincida con il periodo del pasto. Compresse di
piridostigmina a lunga durata d'azione possono essere utili al paziente durante
la notte, ma non devono mai essere usate per la terapia durante il giorno a causa
del loro assorbimento variabile. La dose massima utile di piridostigmina raramente
supera i 120 mg ogni 3 ore durante il giorno. Sopradosaggi con il farmaco anticolinesterasico
possono provocare aumento dell'ipostenia e altri effetti collaterali. In alcuni
pazienti gli effetti collaterali muscarinici del farmaco anticolinesterasico (diarrea,
crampi addominali, salivazione, nausea) possono limitare il dosaggio tollerato.
In questi casi si può associare il bromuro di propantalina per bloccare gli effetti
collaterali autonomici senza ridurre gli effetti benefici sulla muscolatura scheletrica.
La loperamide è utile nel trattamento della diarrea.Patologie associate alla miastenia
gravis ed esami di laboratorio consigliati
Patologie associate Patologie del timo:
timoma, iperplasia
Altre patologie autoimmuni: tiroidite,
malattia di Graves,
artrite reumatoide,
lupus eritematoso, patologie della cute, familiarità per
malattie autoimmuni
Patologie e altre condizioni che possono esacerbare la miastenia gravis:
ipertiroidismo
o ipotiroidismo, infezioni occulte, terapie mediche
per altre patologie (aminoglicosidi, chinino, antiaritmici)
Patologie che possono interferire con la terapia:
tubercolosi, diabete,
ulcera peptica,
sanguinamento gastroenterico, patologie
renali, ipertensione,
asma,
osteoporosi
RM o TC del mediastino
Esami per il lupus eritematoso, ricerca di anticorpi antinucleo, fattore reumatoide,
anticorpi antitiroide
Test di funzionalità tiroidea
Test della tubercolina
Radiografia del torace
Dosaggio della glicemia a digiuno
Densitometria ossea nei pazienti anziani
Timectomia
Si devono distinguere due diversi problemi: la rimozione chirurgica del timoma e
la timectomia come trattamento della MG. Nel caso di un timoma, la rimozione chirurgica
è necessaria per la possibilità di diffusione locale del tumore, anche se la maggior
parte dei timomi è benigna. In assenza di un tumore, i dati a disposizione suggeriscono
che fino ali'85% dei pazienti migliora dopo timectomia, mentre il 35% può ottenere
una remissione senza farmaci. Tuttavia, il miglioramento può cominciare da 1 a 10
anni dopo l'intervento. Il vantaggio della timectomia è che offre la possibilità
di un beneficio a lungo termine, in alcuni casi diminuendo o eliminando la necessità
di continuare la terapia medica. In considerazione di questi benefici potenziali
e del rischio trascurabile che si ha quando l'intervento viene eseguito da chirurghi
con esperienza, la timectomia ha ottenuto un consenso diffuso nel trattamento della
MG. Si è d'accordo sul fatto che la timectomia dovrebbe essere eseguita in tutti
i pazienti con MG generalizzata fra la pubertà e i 55 anni. è ancora oggetto di
discussione se la timectomia debba essere consigliata di regola nei bambini, negli
adulti sopra i 55 anni di età e nei pazienti con ipostenia limitata ai muscoli oculari.
La timectomia deve essere eseguita in un ospedale dove questa procedura sia effettuata
regolarmente e dove il personale abbia esperienza nel trattamento pre- e postoperatorio,
nell'anestesia e nelle tecniche chirurgiche.
Immunosoppressione L'immunosoppressione con glucocorticoidi, azatioprina e
altri farmaci è efficace in quasi tutti i pazienti con MG. La scelta di quale
farmaco usare dovrebbe essere guidata dai benefici e rischi relativi a ogni singolo
paziente. In generale, il miglioramento clinico inizia un poco più rapidamente con
la terapia steroidea che con gli altri agenti immunosoppressori. Gli effetti collaterali
di ciascun farmaco possono precluderne l'uso in alcuni pazienti, come indicato qui
di seguito.
I glucocorticoidi, se usati adeguatamente, producono un miglioramento dell'ipostenia
miastenica nella grande maggioranza dei pazienti. La dose iniziale di prednisone
dovrebbe essere relativamente bassa (da 15 a 25 mg/die) per evitare un peggioramento
che si verifica, in una prima fase, in circa un terzo dei pazienti trattati inizialmente
con un regime ad alte dosi. Si aumenta la dose gradualmente a seconda della tolleranza
del paziente (di solito 5 mg/die a intervalli di 2-3 giorni) fino a quando si verifica
un marcato miglioramento clinico o viene raggiunta la dose di 50 mg/die. Si mantiene
questa dose per 1 -3 mesi e poi la si modifica gradualmente secondo uno schema a
giorni alterni per ulteriori 1-2 mesi, fino a raggiungere un dosaggio di 100 mg
a giorni alterni. Di solito i pazienti cominciano a migliorare pochi mesi dopo aver
raggiunto la dose massima e il miglioramento continua a progredire per mesi o anni.
Il dosaggio di prednisone può essere gradualmente ridotto, ma di solito possono
essere necessari mesi o anni per determinare la dose minima efficace ed è necessario
uno stretto monitoraggio da parte del paziente e del medico. In pochi pazienti si
riesce a sospendere completamente la somministrazione di prednisone. I pazienti
in terapia a lungo termine con glucocorticoidi devono essere seguiti attentamente
per prevenire e trattare gli effetti collaterali. Gli errori più comuni nel trattamento
steroideo dei pazienti miastenici sono:
1. Insufficiente prolungamento della terapia; un miglioramento può avvenire tardivamente
e in modo graduale.
2. Riduzione troppo precoce, troppo rapida o eccessiva del dosaggio dello steroide.
3. Mancanza di attenzione nel prevenire o trattare gli effetti collaterali.
L'azatioprina, la ciclosporina e talvolta la ciclofosfamide sono efficaci
in molti pazienti.