Malattie glomerulari, meccanismi eziopatogenetici

appunti del dott. Claudio Italiano  

La sindrome nefrosica   Glomerulopatie

Le malattie glomerulari sono le malattie renali dovute ad alterazioni primitive dei glomeruli, diverse cioè da quelle in cui I glomeruli sono alterati da una ischemia, come già considerato nella nefroangiosclerosi; e diverse anche da quelle dovute a malattie sistemiche come il diabete mellito. Si tratta di malattie in cui i glomeruli sono l'unica componente interessata, almeno all'esordio, mentre le eventuali modificazioni tubulointerstiziali sono secondarie: quadri anatomo-clinici che sono esattamente l'opposto di quanto avviene nella nefroangiosclerosi o nella pielonefrite cronica. Sono malattie nel complesso molto rare che il medico pratico difficilmente incontrerà nella sua attività professionale e per le quali a tutt'oggi non esiste una terapia risolutiva. Esse riscuotono, ciononostante, notevole interesse nella cultura medica. Uno dei motivi è legato al fatto che molte di esse sono malattie immuno-mediate e che storicamente il loro studio ha permesso fondamentali progressi nel campo dell'immuno-patologia di base e dell'immuno-chimica.
Le modificazioni della struttura del glomerulo possono presentarsi in molte forme che però sono schematicamente riconducibili a poche lesioni essenziali:
I. è interessata la struttura biochimica della membrana basale: la funzione di filtro non è più efficace e si ha perdita di proteine nelle urine (cioè proteinuria e/o sindrome nefrosica ): sono eventi patologici dipendenti dalla mancanza congenita di una o più proteine strutturali della parete capillare o da alterazioni della funzione di filtro glomerulare da parte di fattori circolanti che inducono proteinuria: in entrambi i casi non si producono lesioni morfologiche della membrana basale che siano visibili con i metodi oggi disponibili;
II. si verifica una rottura di tratti della membrana basale per difetti congeniti come accade nella sindrome di Alport; in questi casi si ha perdita di sangue in toto nelle urine (ematuria);
III. sempre a causa della flogosi le cellule infiammatorie si accumulano nei lumi capillari; il sangue non fluisce più nei glomeruli: si produce poca urina (oliguria), o non se ne produce affatto (anuria), e la funzione renale di scambio idrico e salino è compromessa (insufficienza renale); la flogosi provoca anche piccole e isolate rotture della parete capillare con perdite evidenti di sangue nelle urine (macro ematuria); la compromissione del flusso renale e la ridotta produzione di urina comportano anche ipertensione: la combinazione di insufficienza renale, oliguria, ematuria e ipertensione è nota come sindrome nefritica;
IV. la necrosi del convoluto capillare comporta la precipitazione di fibrina nello spazio di Bowman e la proliferazione dei podociti, specialmente di quelli parietali; la proliferazione comprime il convoluto capillare con impedimento, anche in questo caso, al flusso ematico nei capillari (oliguria e insufficienza renale) ed ematuria dovuta alla estesa rottura, nell'ambito della necrosi di pareti capillari: complesso di sintomi quindi simile alla sindrome nefritica in cui però l'ipertensione è più rara;
IVb.si possono avere anche quadri clinico-patologici con le stesse aree di necrosi glomerulare, non diffuse, ma focali, con piccole e isolate rotture della parete capillare: in questo caso la funzione renale non è compromessa ma si ha perdita di poche emazie (micro ematuria);
V. possono infine esservi combinazioni varie delle lesioni ed eventi già richiamati nei precedenti capoversi.
Anziché sulla scorta delle lesioni morfologiche, le malattie glomerulari possono essere considerate a seconda dei sintomi che le contraddistinguono, e in questo caso si possono distinguere:
1. malattie con ematuria isolata (macro o micro ematuria);
2. sindrome nefritica acuta o rapidamente progressiva;
3. proteinuria asintomatica;
4. proteinuria massiva (sindrome nefrosica);
5. combinazione dei sintomi precedenti.
Come si vede i due modi di classificare le malattie glomerulari sono in parte sovrapponibili, ma vi sono molte limitazioni, soprattutto perché numerose lesioni, diverse fra loro per aspetti morfologici e per la patogenesi, si associano allo stesso quadro sintomatologico.
Tutte le alterazioni morfologiche e funzionali descritte, sono mediate da un gran numero di fattori circolanti e dalle azioni lesive operate dalle cellule infiammatorie. Si tratta di un campo di ricerca in continua evoluzione con risultati che già oggi sono clinicamente rilevanti, ma che lo saranno certamente ancor più in futuro, perché consentirà la terapia farmacologia mirata del danno glomerulare, terapia attualmente ancora molto approssimativa.

Meccanismi del danno glomerulare

Le diverse manifestazioni morfologiche del danno glomerulare nelle glomerulopatie primitive, quale che ne sia la causa, sono mediate da complessi meccanismi di tipo infiammatorio e non infiammatorio.
I meccanismi non infiammatori del danno glomerulare sono sostenuti da:
1. fattori permeabilizzanti glomerulari;
2. complesso di attacco del complemento (C5b9) alla membrana.

Immagine correlataI fattori permeabilizzanti la membrana basale

Sono molecole che non inducono apprezzabili manifestazioni flogistiche nei glomeruli, ma inducono aumento della permeabilità, compromettendo la parete capillare glomerulare, probabilmente il podocita: clinicamente ne consegue proteinuria più o meno grave o sindrome nefrosica. I fattori permeabilizzati, (ancora non sappiamo quale sia l'esatto meccanismo molecolare di azione), sono stati ricercati da molto tempo per spiegare alcuni fenomeni: per esempio la rapidità (anche poche ore) con cui alcune malattie (nefropatia a lesioni minime e sclerosi focale), recidivano nei trapianti renali. Il tempo che intercorre tra un trapianto e l'insorgenza di grave proteinuria è talvolta così breve che si deve ammettere l'esistenza di un fattore già presente in circolo. Probabilmente si tratta di molecole in grado di interferire con la nefrina o altre molecole dei diaframmi (slit diaphragms) dei podociti.
Il complesso di attacco del sistema del complemento (C5 b9) alla membrana è un altro fattore, in questo caso meglio identificato, che aumenta in modo significativo la permeabilità della membrana basale glomerulare ed è particolarmente rilevante nella glomerulopatia membranosa. Esso viene incorporato nella membrana citoplasmatica del podocita, viene in tal modo danneggiata. Il C5b9, pure essendo coinvolto nella produzione di una grave proteinuria, non comporta manifestazioni infiammatorie perché separato dal capillare ematico dalla membrana basale glomerulare.

Meccanismi infiammatori del danno glomerulare

La flogosi dei glomeruli (infiltrazione di leucociti, necrosi, trombosi, proliferazione di cellule glomerulari) comporta, quasi sempre, la fissazione/presenza di immunocomplessi, soprattutto quando gli immunocomplessi si depositano nel mesangio o lungo il versante interno dei capillari, al di sotto dell'endotelio (depositi sotto endoteliali): in prossimità quindi della corrente ematica, non essendo separati da questa dalla membrana basale. In questo caso l'attivazione del complemento, causata dagli immunocomplessi, produce tre conseguenze:
1. un richiamo di cellule infiammatorie (macrofagi e granulociti neutrofili);
2. una proliferazione delle cellule mesangiali;
3. comparsa di lesioni litiche o necrotizzanti.
L'aspetto microscopico più evidente della lesione glomerulare sarà di conseguenza la ipercellularità e viene genericamente descritto come glomerulonefrite (flogosi del glomerulo) proliferativa. Si verificano i seguenti eventi patologici:
1. gli immunocomplessi presenti nel glomerulo attivano il complemento;
2. granulociti neutrofili e macrofagi vengono attratti dal complemento attivato dagli immunocomplessi, in particolare dal componente C5 a;
3. i granulociti neutrofili si localizzano a ridosso delle cellule endoteliali, mediante l'interazione tra adesine o integrine endoteliali e ligandi presenti sul neutrofilo;
4. i granulociti neutrofili fagocitano gli immuno-complessi e vengono attivati;
5. il neutrofilo così attivato libera una serie di fattori lesivi dei tessuti (con necrosi dei capillari o rottura della membrana basale), quali sono l'acqua ossigenata e le proteasi.
Come si vede i principali responsabili delle lesioni litiche e/o necrotizzanti del glomerulo sono i granulociti neutrofili. Anche i macrofagi producono ossidanti e proteasi, ma soprattutto secernono TGFbeta e PDGF, con conseguente induzione della sclerosi glomerulare (aumento della matrice extracellulare).
Gli stessi fattori che inducono accumulo di cellule infiammatorie producono anche proliferazione di due tipi di cellule glomerulari: mesangiali e podociti, (specialmente del foglietto parietale della capsula del Bowman) e in misura molto minore dell'endotelio.
Poiché il mesangio può venire a diretto contatto con immunocomplessi, lo stimolo proliferativo sulle cellule mesangiali è intuibile facilmente.
La proliferazione di cellule nello spazio del Bowman invece si produce solo dopo che si è verificata la necrosi delle pareti capillari con la fuoriuscita di sangue e formazione di un reticolo di fibrina nello spazio di Bowman. E la fibrina il vero responsabile della proliferazione delle cellule parietali del glomerulo. La deposizione di fibrina stimola anche il richiamo e l'infiltrazione di macrofagi: così che la ipercellularità nello spazio di Bowman (denominata extracapillare perché situata al di fuori dei lumi capillari) è in parte dovuta a:
- podociti proliferanti
- e, in parte, a infiltrazione di macrofagi.
Questi dettagli sono importanti perché dal punto di vista clinico la proliferazione dei podociti parietali comporta una prognosi pessima. Quando la proliferazione dei podociti (proliferazione extra-capillare) rappresenta la lesione istologica prevalente, la corrispondente forma di glomerulonefrite è denominata rapidamente progressiva perché in qualche settimana evolve verso l'insufficienza renale. Le cellule endoteliali raramente proliferano per cui di solito non partecipano in modo rilevante alla ipercellularità glomerulare. Qualche volta però in alcune malattie (per esempio la sindrome uremico-emolitica) sono il bersaglio diretto. In questo caso si distaccano dalla membrana basale, vanno in necrosi o al contrario proliferano e comunque liberano sostanze vasoattive (endoteline, ossido nitrico) e fattori della coagulazione: il danno endoteliale comporta infatti trombosi nei capillari.

Quadri anatomoclinici di malattie glomerulari primitive

Nefropatia a lesioni minime.

Risultati immagini per danno glomerulareNei bambini e meno negli adulti, è un evento, frequente di sindrome nefrosica, sensibile alla terapìa con steroidi. La frequenza nei bambini è talmente alta che di fronte ad una sindrome nefrosica in età pediatrica non si ricorre a biopsia renale per formulare la diagnosi, ma si procede direttamente alla terapia presumendo che si tratti di malattia a lesioni minime: di fatto nel bambino la grande maggioranza delle proteinurie svanisce con terapia steroidea appunto perché dovuta a nefropatia a lesioni minime. La malattia ha eziologia non ancora chiarita. Sembra sia dovuta ad una alterazione primitiva dei podociti e che sia legata all'immunità cellulomediata. I glomeruli istologicamente sembrano normali. Per molti anni si era perciò erroneamente creduto che l'alterazione primitiva fosse nei tubuli: infatti i glomeruli al microscopio ottico sono normali mentre nei tubuli si accumulano grandi quantità di lipidi ed essendo i reni macroscopicamente giallastri, venne coniato perciò il termine di nefrosi lipoidea. Oggi sappiamo che le alterazioni tubulari sono secondarie alla iperlipidemia e al cospicuo riassorbimento di proteine provenienti dal filtrato glomerulare e sappiamo anche che i glomeruli se sono istologicamente normali, non lo sono più se esaminati a forte ingrandimento con tecniche di microscopia elettronica. È stato così possibile evidenziare che i processi pedicellari dei podociti sono scomparsi e ampi tratti continui del citoplasma del podocita rivestono il versante esterno della membrana basale. Questa è l'unica alterazione morfologica finora identificata in questa malattia. È tuttavia probabile che la scomparsa di processi pedicellari non sia la causa, ma una conseguenza della proteinuria. La vera eziologia quindi sfugge ancora ed è forse da ricercare in una alterazione molecolare della parete capillare, membrana basale o diaframmi, che uniscono i pedicelli. La fusione dei pedicoli dei podociti infatti è un fenomeno che si osserva in tutti i casi di grave proteinuria qualunque ne sia la causa.

Glomerulo sclerosi focale e segmentaria

È malattia caratterizzata generalmente da sindrome nefrosica e da sclerosi di alcuni gruppi di capillari (segmentaria) in alcuni glomeruli (focale). Anche di questa malattia ignoriamo la patogenesi, ed anche in questo caso si può supporre che vi sia alla base una alterazione molecolare del podocita. La convinzione è giustificata dallo studio di alcune forme familiari della malattia (rarissime in verità, ma molto istruttive per comprendere la patogenesi delle forme sporadiche molto più comuni); forme che hanno permesso di identificare nel gene che codifica la a-actinina 4 (ACTN4) la sede della mutazione responsabile per la nefropatia. Ricordiamo che la alfa-actinina è una molecola di superficie specifica del podocita che serve ad aggregare i filamenti di actina. Si conoscono anche altre forme di sindrome nefrosica familiare, anch'esse legate a mutazione di geni di proteine del podocita: una di esse, la sindrome nefrosica congenita (così chiamata perché descritta originariamente in famiglie finlandesi) è dovuta a mutazione del gene che codifica per la nefrina (nphs-1), già menzionata come proteina trans-membrana dei diaframmi posti tra i processi pedicellari dei podociti. Altra forma è la sindrome nefrosica steroido resistente autosomica recessiva (SRNS): è dovuta a mutazione di NPHS-2 sul cromosoma 1, il gene che codifica per la podocina, una proteina che àncora la nefrina ai diaframmi dei processi pedicellari. Tutte queste forme note di sindrome nefrosica congenita ed ereditaria hanno in comune l'alterazione molecolarei di una o più proteine associate al podocita: refrina nella forma finnica, podocina nella forma steroido resistente, a-actinina nella sclerosi focale familiare. E' questo il motivo che fa ritenere che anche le sindromi nefrosiche non congenite, assai infrequenti, (nefropatia a lesioni minime e sclerosi focale) siano dovute a difetto di una proteina della parete capillare, probabilmente del podocita, anche se a tutt'oggi non si è potuto identificarla, visto che tutte le molecole considerate sono normalmente espresse. È interessante poi notare che le forme congenite hanno in comune molte caratteristiche istologiche: la fusione dei processi pedicellari dei podociti e la progressiva alterazione istologica dei glomeruli, inizialmente normali e, alla fine, parzialmente o completamente sclerotici. La sclerosi focale segmentaria non ereditaria è una causa frequente di sindrome nefrosica nell'adulto. A differenza della nefropatia a lesioni minime, non è sensibile alla terapia steroidea, progredisce in un tempo più o meno lungo verso L'insufficienza renale e, a completare un quadro già grave, recidiva molto spesso nel rene trapiantato. L'aspetto morfologico di un rene con sclerosi focale segmentaria dipende ovviamente dalla fase della malattia che si sta considerando: quando la lesione è avanzata e la sclerosi ha già coinvolto gran parte dei glomeruli causando insufficienza renale, i reperti sono di scleroatrofia di tutto il parenchima. Va tenuto presente che, quando i glomeruli sono completamente sclerotici, i tubuli circostanti risentono indirettamente della ischemia dovuta all'impedito flusso ematico nei capillari glomerulari, causando scleroatrofia di tutto il nefrone. Nelle fasi iniziali invece, le alterazioni istologiche colpiscono solo alcuni glomeruli, mentre i più sono apparentemente normali (questo il significato del termine focale: soltanto alcuni glomeruli sono lesionati). Inoltre il processo di sclerosi (sostanzialmente il collasso dei capillari glomerulari e l'aumento della matrice extracellulare) nei glomeruli colpiti non coinvolge tutti i capillari, ma solo una parte di essi. Essa giustifica il termine di segmentale (una parte del glomerulo colpita un'altra no). Il meccanismo con cui l'eventuale anomalia molecolare produce la lesione di sclerosi del glomerulo è noto solo in parte: non vi è mai flogosi ma una degenerazione primitiva dei podociti, forse dovuta a qualche difetto biochimico attualmente sconosciuto.
Il processo è caratterizzato da un'adesione tra la membrana basale rimasta priva di rivestimento epiteliale e la capsula di Bowman: le cellule parietali, in presenza di un substrato cui aderire, proliferano e depositano un eccesso di matrice extracellulare formando aderenze tra capillari e capsula di Bowman. Si tratta di lesione focale, che interessa solo alcuni glomeruli, mentre la maggior parte appare normale. Questo però è vero solo a livello istologico: a un esame più dettagliato, con microscopio elettronico, anche nei glomeruli non coinvolti dalla sclerosi vi è diffusa scomparsa di processi pedicellari dei podociti, esattamente come si osserva nella malattia a lesioni minime. E' evidente cioè che il difetto molecolare primario della sclerosi focale segmentaria interessa tutti i glomeruli, il che giustifica la grave proteinuria, mentre le lesioni di sclerosi rappresentano un processo più avanzato della malattia, comparendo più tardi ed essendo visibili solo in alcuni glomeruli. È importante distinguere la malattia a lesioni minime dalla glomerulo sclerosi focale segmentaria. Entrambe si presentano con sindrome nefrosica, entrambe sono caratterizzate da glomeruli per lo più istologicamente normali e da diffusa scomparsa di processi pedicellari. Ma l'una ha prognosi eccellente e spesso guarisce con terapia steroidea mentre la glomerulo-sclerosi focale segmentaria inesorabilmente, progredisce verso insufficienza renale irreveribile. Se è ovvia l'importanza di distinguere due malattie diagnosticandole con accuratezza, è anche ovvio che la biopsia renale ( il modo di elezione per dirimere la diagnosi differenziale di due entità clinicamente simili, entrambe caratterizzate da sindrome nefrosica) possa essere molto difficile da interpretare. Un campione bioptico contiene, di solito, circa dieci glomeruli: se tutti sono indenni si può supporre che la malattia in questione sia una nefropatia a lesioni minime, ma non si può esserne sicuri: una lesione di sclerosi focale potrebbe essere presente altrove ed essere sfuggita al prelievo bioptico. L'interpretazione di reperti istologici di biopsia renale in casi come questo, e nelle lesioni focali in genere, è uno dei capitoli più difficili di tutta la nefropatologia.

Glomerulopatia membranosa

E' la causa più comune di sindrome nefrosica negli adulti. È una malattia autoimmune dovuta alla produzione d: anticorpi diretti contro una proteina del podocita ancora sconosciuta, forse localizzata alla base dei processi pedicellari. La massima incidenza è nella quinta e sesta decade di vita e gli uomini sono colpiti più frequentemente delle donne. La malattia può regredire spontaneamente o può progredire verso l'insufficienza renale, ma sempre lentamente. Se vi è ematuria questa è al massimo microscopica cioè rilevabile solo con l'esame microscopico delle urine. La lesione istologica è costituita dalla presenza di depositi discontinui di immunoglobuline (IgG) e della frazione C3 del complemento lungo la membrana basale dei glomeruli, sul versante rivolto verso il podocita (da qui il termine sottoepiteliale che si dà ai depositi) realizzando con aspetto di tipo granulare delle pareti capillari quando si esaminino i glomeruli con tecniche di immunofluorescenza. Al microscopio elettronico gli stessi depositi appaiono come noduli elettrondensi situati tra membrana basale e podociti. I processi pedicellari sono scomparsi come in tutte le sindromi nefrosiche. Con il tempo la membrana basale, sotto lo stimolo dei depositi, si ispessisce e l'ispessimento diventa ben visibile al microscopio ottico, giustificando il termine "membranosa" dato a questa nefropatia. La assenza di flogosi è il motivo per cui il termine usato in passato di glomerulonefrite membranosa è stato sostituito da quello di glomerulopatia membranosa. I lumi capillari sono pervi, il flusso ematico glomerulare normale, come normali sono i tubuli e la funzione renale. La  malattia ha lenta evoluzione e la funzione renale resta a lungo ben conservata. Solo dopo molti anni subentrano sclerosi glomerulare e fibrosi interstiziale. Come accade in molte malattie con sindrome nefrosica, la nefropatia membranosa predispone a fenomeni tromboembolici, particolarmente alla trombosi della vena renale.

Glomeruloaptia membrano-proliferativa

La glomerulonefrite membrano-proliferativa, conosciuta anche come glomerulonefrite mesangio-capillare, è un'entità nosologica che si inquadra nel contesto di una sindrome nefrosica ed è caratterizzata da lesioni della membrana di filtrazione (membrano) e da intensa proliferazione delle cellule glomerulari (proliferativa). Esistono 3 tipi di glomerulonefrite membrano-proliferativa, che, pur condividendo analoghe lesioni anatomo-patologiche in microscopia ottica, si differenziano per causa scatenante e per il quadro di deposizione glomerulare. La cellularità mesangiale è aumentata.

MPGN di tipo I
È una malattia da immunocomplessi e si caratterizza da depositi elettrondensi (scuri in microscopia elettronica) subendoteliali e mesangiali di C3, di IgM e di IgG. Gli immunocomplessi circolanti possono essere il prodotti di infezioni, autoimmunità o neoplasie. Le infezioni responsabili sono sostenute da HCV, HBV, HIV o batteri in grado di scatenare endocardite.

MPGN di tipo II
È una malattia autoimmune, chiamata anche malattia da depositi densi, caratterizzata dalla deposizione di materiale marcatamente elettrondenso nelle membrane basali dei glomeruli. Differentemente dal tipo I, nel tipo II i depositi risultano essere formati dalla sola frazione C3 del complemento, senza che vi sia una marcata presenza di IgG o IgM. La malattia è scatenata dalla presenza di un autoanticorpo IgG (fattore nefritogeno del C3) che lega la C3-convertasi.

MPGN di tipo III
Il tipo III è molto raro; è caratterizzato da un quadro intermedio tra la MPGN di tipo I e la glomerulonefrite membranosa. Alterazioni specifiche del cromosoma 1 sembrano essere responsabile di una maggiore predisposizione


 

 cfr l'indice di nefrologia