Il nefrone è l'unità funzionale del rene, mentre il glomerulo che fa parte del nefrone, è deputato alla filtrazione del sangue, sotto la spinta della pompa cardiaca e consiste di una rete di capillari irrorata dall'arteriola afferente e drenata dall'arteriola efferente. E' costuito da quattro tipi di cellule:
a) epiteliale glomerulare o podocita,
b) endoteliale,
c) mesangiale
d) epiteliale parietale.
Vedi
I podociti sostengono la delicata membrana glomerulare (MBG) tramite un'estesa rete trabecolare. Il mesangio fornisce
una struttura scheletrica all'intera capillare e, grazie alle sue capacità contrattili,
può controllare l'afflusso ematico nei capillari glomerulari in risposta ad una
serie di mediatori. Le cellule endoteliali rivestono il capillare, mentre quelle
parietali rivestono la capsula di Bowman.
Esistono dei meccanismi che determinano la distruzione del glomerulo e sono rappresentati da:
a) meccanismi immunitari umorali
b) meccanismi cellulo-mediati, principalmente di due tipi.
La nefropatia a depositi mesangiali da IgA è la più frequente forma primitiva caratterizzata, appunto, dalla deposizione mesangiale di IgA che possono essere evidenziate con immunofluorescenza. Sono IgA scarsamente glicosilate per deficit congeniti o acquisiti di glicosilazione; le IgA precipitano e si formano specifiche IgG contro le IgA con deposizione in situ di complessi IgA+IgG in situ; ne deriva la proliferazione mesangiale con produzione di matrice extracellulare. Ne deriva ematuria macro e/o microscopica. In genere si riscontrano infezioni in corso di nefropatia ad IgA, per es. AIDS, processi vasculitici e purpurei, la s. di Schonlein-Henoch. Nella forma con proteinuria modesta, <1 g/die si possono prescrivere inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone; nelle forme con proteinuria massiva, per es. proteinuria > di 1-2 g/die, allora saranno indicati i cortisonici ed i farmaci immunosoppressori. Per es. metilprednisolone per 6 mesi al dosaggio di 1 g/ev per 3 gg, durante il mese 1-2-3 poi 0.5 mg/kg peso per os a gg alterni per altri 6 mesi. Nei casi di insufficienza renale rapidamente progressiva si possono impiegare la plasmaferesi, corticosteroidi e ciclofosfamide. Nelle forme con alterazione della funzione renale e proteinuria >1 g/die non responsiva a trattamento steroideo, prednisone 40 mg/die da ridurre progressivamente a 10 mg/die entro 2 anni. Ciclofosfamide: 1.5 mg/kg/die per almeno 2 anni di trattamento.
Talvolta si sviluppano anticorpi contro la MBG, causando glomerutonefriti (GN) caratterizzate dal deposito lineare di IgG lungo le pareti dei capillari. Molto più frequentemente si osserva il deposito di granulazioni costituite da immunoglobuline e complemento. Queste immunoglobuline, insieme ai rispettivi antigeni circolanti, si possono depositare nella MBG. In alternativa, gli antigeni possono localizzarsi da soli nella MBG causando l'attivazione in situ di complessi antigene-anticorpo. In entrambi i casi, la localizzazione del complesso antigene-anticorpo a livello della MBG attiva la cascata di che dà origine alla lesione glomerulare. Tali depositi possono essere osservati anche nel mesangio, uno spazio tra i glomeruli, o lungo la superficie subepieliale della MBG, oppure nella regione esterna della parete capillare, nello spazio subepiteliale. Esistono altre malattie glomerulari in cui si presuppone il ruolo dei meccanismi immunitari, sebbene non sia rilevabile la presenza di depositi immuni.
E' una nefropatia glomerulare a lesioni minime, con sindrome nefrosica, cioè proteinuria. L'esame istologico evidenzia solo piccole lesioni; al microscopio ottico i glomeruli appaiono normali e anche in immunofluorescenza non si riscontrano anomalie se non occasionalmente IgM nel mesangio. La microscopia elettronica consente di riscontrare una perdita dei pedicelli dei podociti e dunque un indebolimento della membrana glomerulare. Le cellule dei tubuli prossimali invece appaiono vacuolate per via dell'aumentato assorbimento di lipoproteine che sono state precedentemente perse dal glomerulo; da qui il nome nefrosi lipoidea. La patogenesi è probabilmente immunologica, dovuta forse ad una citochina secreta dai linfociti T: ciò è confermato dal fatto che spesso la malattia segue a vaccinazioni, allergie, uso di farmaci antinfiammatori non steroidei o al linfoma di Hodgkin. Il trattamento prevede i corticosteroidi, per es. il prednisone 1 mg/kg/die fino alla dose massima di 80 mg/die per 4-16 settimane, quindi da ridursi in 6 mesi. La ciclofosfamide 2-2.5 mg/kg/die fino a 8 settimane. Se fallisce la ciclosfamide allora si impiega la ciclosporina, tacrolimus e micofenolato o rituximab 375 mg/m2 per 4 somministrazioni a distanza di 1 settimana.
La lesione patognomonica della glomerulosclerosi focale e segmentaria con ialinosi (focal and segmental glomerulosclerosis, FSGS) è la sclerosi con ialinosi che interessa porzioni (segmentaria) di meno del 50% dei glomeruli (focale) in una sezione di tessuto. La FSGS idiopatica (primitiva) è responsabile del 10- 15 % dei casi di sindrome nefrosica nei bambini e del 15-25% negli adulti. La FSGS può insorgere in corso di numerose malattie sistemiche e in corso di ipertensione intraglomerulare protratta secondaria a perdita di massa nefronica per qualsiasi causa. In questo condizione la proteinuria è più evidente, in genere <3.5 g/die, asintomatica, e si avvale della terapia anti-ipertensiva, ACE inibitori, di statine e della dieta ipoproteica. Si possono impiegare i cortisonici, per es. il prednisone 1-2 mg/kg/die fino alla dose massima di 80-160 mg/die per 8-16 settimane, fino alla remissione dei sintomi; nel caso di patologia resistente ai cortisonici, si impiegano ciclosporina per os 3-5mg/kg/die per 6-12 mesi o ciclofosfamide per os, 2 mg/kg/die per 2.4 mesi
E' la causa più comune di sindrome nefrosica negli adulti. E' una malattia autoimmune dovuta alla produzione di anticorpi diretti contro una proteina del podocita una fosfolipasi A2 (PLA2R) come principale bersaglio antigenico, forse localizzata alla base dei processi pedicellari. La massima incidenza è nella quinta e sesta decade di vita e gli uomini sono colpiti più frequentemente delle donne. La malattia può regredire spontaneamente o può progredire verso l'insufficienza renale, ma sempre lentamente. Se vi è ematuria questa è al massimo microscopica cioè rilevabile solo con l'esame microscopico delle urine.
La lesione istologica è costituita dalla presenza di depositi discontinui di immunoglobuline (IgG) e della frazione C3 del complemento lungo la membrana basale dei glomeruli, sul versante rivolto verso il podocita (da qui il termine sottoepiteliale che si dà ai depositi) realizzando con aspetto di tipo granulare delle pareti capillari quando si esaminino i glomeruli con tecniche di immunofluorescenza. Al microscopio elettronico gli stessi depositi appaiono come noduli elettrondensi situati tra membrana basale e podociti. I processi pedicellari sono scomparsi come in tutte le sindromi nefrosiche. Con il tempo la membrana basale, sotto lo stimolo dei depositi, si ispessisce e l'ispessimento diventa ben visibile al microscopio ottico, giustificando il termine "membranosa" dato a questa nefropatia. La assenza di flogosi è il motivo per cui il termine usato in passato di glomerulonefrite membranosa è stato sostituito da quello di glomerulopatia membranosa. I lumi capillari sono pervi, il flusso ematico glomerulare normale, come normali sono i tubuli e la funzione renale. La malattia ha lenta evoluzione e la funzione renale resta a lungo ben conservata. Solo dopo molti anni subentrano sclerosi glomerulare e fibrosi interstiziale. Come accade in molte malattie con sindrome nefrosica, la nefropatia membranosa predispone a fenomeni tromboembolici, particolarmente alla trombosi della vena renale.
La glomerulonefrite membrano-proliferativa, conosciuta anche come
glomerulonefrite mesangio-capillare, è un'entità nosologica che si inquadra nel
contesto di una sindrome nefrosica ed è caratterizzata da lesioni della membrana
di filtrazione (membrano) e da intensa proliferazione delle cellule glomerulari
(proliferativa). Esistono 3 tipi di glomerulonefrite membrano-proliferativa,
che, pur condividendo analoghe lesioni anatomo-patologiche in microscopia
ottica, si differenziano per causa scatenante e per il quadro di deposizione
glomerulare. La cellularità mesangiale è aumentata.
MPGN di tipo I
E' una malattia da immunocomplessi e si caratterizza da depositi
elettrondensi (scuri in microscopia elettronica) subendoteliali e mesangiali di
C3, di IgM e di IgG. Gli immunocomplessi circolanti possono essere il prodotti
di infezioni, autoimmunità o neoplasie. Le infezioni responsabili sono sostenute
da HCV, HBV, HIV o batteri in grado di scatenare endocardite.
MPGN di tipo II
E' una malattia autoimmune, chiamata anche malattia da depositi densi,
caratterizzata dalla deposizione di materiale marcatamente elettrondenso nelle
membrane basali dei glomeruli. Differentemente dal tipo I, nel tipo II i
depositi risultano essere formati dalla sola frazione C3 del complemento, senza
che vi sia una marcata presenza di IgG o IgM. La malattia è scatenata dalla
presenza di un autoanticorpo IgG (fattore nefritogeno del C3) che lega la
C3-convertasi.
MPGN di tipo III
Il tipo III è molto raro; è caratterizzato da un quadro intermedio tra la
MPGN di tipo I e la glomerulonefrite membranosa. Alterazioni specifiche del
cromosoma 1 sembrano essere responsabile di una maggiore predisposizione
Le manifestazioni iniziali delle malattie glomerulari sono spesso aspecifiche (ipertensione, edema, malessere) oppure provocano anomalie urinarie (proteinuria, ematuria).
Le alterazioni della funzione glomerulare, conseguenti a proteinuria da modificazione della permeabilità della MBG oppure a ridotta velocità di filtrazione glomerulare (VFG) secondaria a ultrafiltrazione anomala, caratterizzano le glomerulopatie.
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I capillari glomerulari costituiscono una barriera di filtrazione che previene il passaggio di proteine nell'urina, sulla base di dimensioni, forma e carica elettrica delle molecole proteiche. Normalmente la proteinuria giornaliera è inferiore a 50 mg. Un livello di proteinuria compreso nell'intervallo nefrosico (> 3,5 g/die negli adulti) indica una lesione glomerulare diffusa, con perdita della carica negativa netta sulla parete capillare elo difetti strutturali nella barriera di filtrazione.
La presenza di cilindri eritrocitari o di emazie dismorfiche nell'urina caratterizza il sanguinamento dei nefroni conseguente a GN proliferativa o a nefrite interstiziale acuta. La visualizzazione ottimale degli eritrociti dismorfici è garantita dalla microscopia a contrasto di fase, che evidenzia la presenza di globuli rossi di dimensioni, forma e contenuto di emoglobina variabili.
La ritenzione renale di cloruro di sodio è una caratteristica comune delle malattie glomerulari e può causare edema, ipervolemia, scompenso cardiaco congestizio e ipertensione.
Sebbene il meccanismo responsabile della ridotta escrezione di sale sia scarsamente conosciuto, la ritenzione di sodio è considerevolmente superiore alla norma esclusivamente in risposta alla riduzione della VFG.
La funzione renale nelle glomerulopatie dipende dal tipo di malattia e varia da normale (p. es., nella sindrome a lesioni minime) fino all'insufficienza renale progressiva in fase terirninale (p. es., nelle glomerulonefriti a progressione rapida [GNPR]). Disegno schematico di un glomerulo, che illustra le caratteristiche normali e quelle relative a diverse malattie. MBG = membrana basale lomerulare;IgA = depositi di immunoglobuline A nella nefropatia da IgA; M= cellula mesangiale; SNLM = sindrome nefrosica a lesioni minime; GPM = glomerulopatia membranosa; MM = matrice mesangiale; GPMP = glomerulopatia membranoproliferativa; GNPS = giomeruloneffite post-streptococcica; GNPR = glomeruloneffite a progressione rapida; LES = lupus eritematoso sistemico.
Le malattie glornerulari sono state classificate in molti modi diversi. In genere si riconoscono quattro sindromi glomerulaii principali:
(1 ) sindrome nefritica acuta caratterizzata per ematuria nefrogena (cilindri eritrocitarì c/o eritrociti dismorfici), temporaneamente associata a insufficienza renale acuta, classicamente segue ad una tonsillite da streptococco beta emolitico di gruppo A (cfr ll mal_di_gola);
(2) glomentIonefrite a progressione rapida (GNPR), si caratterizza per ematuria nefrogena, presenza di cilindri eritrocitari e/o eritrociti dismorfici nelle urine, con sviluppo dì insufficienza renale nell'arco di settimane o mesi e diffusa formazione glomerulare di semilune;
(3) sindrome nefrosica, si caratterizza per due forme, con sedimento urinario "blando o "attivo", cioè proteinuria massiva (> 3,5 g/die/ l,73 m2 di superficie corporea) con gradi variabili di edema, ipoalbuminemia, iperliperma e iperlipiduria. La forma attiva può essere mista, cioè una Sindrome "mista", nefrosica-nefritica);
4) anomalie urinarie asintomatiche, cioè proteinuria isolata, inferiore a 2 g/die o ematuria con o senza proteinuria.