HDL= high density lipoprotein, cioè lipoproteine ad alta densità, perciò ricche
di proteine e deputate al trasporto del colesterolo.
Chilomicroni
I grassi alimentari vengono digeriti dalla lipasi pancreatica dando origine ad acidi
grassi, monogliceridi, lisolecitine e colesterolo libero. Assorbiti dagli enterociti,
le cellule dell'intestino, vengono riesterificati nel Reticolo Endoplasmico Liscio,
un organulo di tali cellule, con gli acidi grassi per dare origine a Trigliceridi,
colesterolo ad esteri del colesterolo. Trigliceridi (TG) + esteri di colesterolo
vengono rivestititi dalle apoproteine B48 e A I, II e IV sintetizzate dall’epitelio
intestinale + fosfolipidi: si delinea così la struttura dei chilomicroni, indispensabile
per essere miscibile nel plasma (liquido a componente acquosa). Nel circolo linfatico
ed ematico i chilomicroni si arricchiscono di Apo -E, Apo C I, II, III che vengono
cedute dalle HDL; la lipoproteinlipasi, presente sul versante endoteliale
dei capillari di molti tessuti e specialmente del tessuto adiposo, sensibile ed
attivata dall'insulina, sporge nel torrente circolatorio ma è legata con l’eparansolfato
all’endotelio: somministrando eparina essa, invece, si stacca dall'endotelio, avendo
la affinità sua maggiore per l’eparina che per l’eparansolfato, e viaggia in circolo
determinando la "chiarificazione del plasma", cioè metabolizza i grassi che incontra
in circolo. L’enzima infatti si lega alle APO CII ed idrolizza i TG che compongono
il cuore dei chilomicroni; ciò consente l'ingresso degli FFA (acidi grassi) nel
tessuto adiposo (sotto stimulo insulinico
vedi il diabete, vedi l'obesità); poichè, però, l’attività
della lipoproteinlipasi muscolare è svincolata da quella dell’insulina, nel periodo
postprandiale tardivo i TG sono utilizzati nell muscolo.
Una volta rimossi i TG (operazione compromessa nei soggetti con deficit di Apo
CII o LPL-asi) rimangono le Apo C ed A ed i fosfolipidi che vengono trasferiti
sulle HDL; a questo punto residuano particelle di colesterolo dette "remnants" o
resti dei chilomicroni che contengono la Apo-B48 + Apo E, esse si legano alla superficie
dell’epatocita che riconosce la apoproteina E (recettore E).La Apo E si mette in
evidenza dopo la perdita della ApoC. Esiste anche un’altra via attraverso cui i
remnants dei chilomicroni possono essere rimossi dal circolo: quella mediata dal
recettore che riconosce il complesso costituito dalle apoproteine B-100 ed E (recettore
B100.E).
VLDL
La principale sede di neosintesi endogena dei grassi è il fegato che converte in
TG gli FFA liberi veicolati nel plasma dall’albumina e quelli da esso sintetizzati
a partire da precursori diversi. Il fegato immagazzina nei grassi l’energia dei
substrati non lipidici, come i carboidrati e le proteinema non li accumula e li
trasferisce al tessuto adiposo affinchè li conservi. Si rende necessario un sistema
di trasporto dei lipidi di origine epatica dato dalle VLDL (lipoproteine a bassissima
densità), simili ai chilomicroni. Nella regolazione del processo di secrezione delle
VLDL è implicata una Apo-B, denominata B100 + nel mantello Apo -E, Apo -C; una volta
in circolo le VLDL ricevono dalle HDL una quota di Apo-C + colesterolo esterificato
con ac. grasso insaturo che proviene dai tessuti (trasporto inverso del colesterolo).
Gli esteri del colesterolo respinti dall’ambiente acquoso che circonda la lipoproteina,
vanno a concentrarsi nel nucleo della molecola. In tal modo le VLDL sono più ricche
in colest. rispetto ai chilomicroni.Su di esse agisce la LPL-asi che provvede alla
rimozione dei TG; ne residuano i "remnants" delle VLDL che contengono Apo B100 ed
Apo -E e sono riconosciute dal recettore B100:E degli epatociti, per cui le lipoproteine
più grandi sono captate dal fegato e le più piccole si trasformano in LDL che sono
ricche in colesterolo, perdono le Apo-E che danno alle HDL e trasportano il colesterolo
a tutte le cellule dell’organismo.
Metabolismo del colesterolo
Le LDL
Le LDL (lipoproteine
a bassa densità) sono piccole e possono attraversare l’endotelio vascolare ed entrare
nei fluidi tissutali e con le cellule del corpo. Il loro ruolo è quello di cedere
il colesterolo alle cellule per la sintesi delle membrane e nel caso dei tessuti
specializzati come le gonadi, il surrene e la pelle per la sintesi degli ormoni
steroidei. Le LDL entrano nelle cellule attraverso due vie:
1) perchè le cellule che hanno bisogno di colesterolo espongono un recettore detto
B100:E, che lega anche i resti dei chilomicroni e delle VLDL però ha maggiore affinità
per le LDL. In seguito all’interazione il complesso LDL+recettore viene internalizzato
per endocitosi ed l’estere di colesterolo si fonde con i lisosomi ed è idrolizzato
da una lipasi acida lisosomiale. Se i livelli del colesterolo si elevano, si
inibisce l’HMG-CoA reduttasi (sia nell’epatocita che nell’intestino); su questo
principio si basa la terapia delle ipercolesterolemie (statine.)
2) si attiva l’acil-CoA-colesterolo-acil-transferasi che esterifica il colesterolo
con un acido grasso e questo si conserva all’interno delle cellule dell’organismo
3) esiste una via "scavenger" via spazzino che permette la penetrazione diretta
del colesterolo dentro le cellule, però porta alla formazione delle placche ateromasiche
(vedi link su dieta, obesità).
Il trasporto inverso: dalla periferia al fegato. Nell’uomo il colesterolo immesso
in circolo dall’intestino (chilomicroni) e dal fegato (VLDL) supera le richieste
per la produzione degli ormoni steroidei per cui una buona parte del colest. viene
ricondotta al fegato e da qui passa alla bile: trasporto inverso del colesterolo.
Ciò è possibile grazie alle HDL (lipoproteine ad alta densità), secrete dall’intestino
e dal fegato, che all’inizio hanno aspetto discoidale dovuto al doppio strato di
fosfolipidi e contengono le AI, AII e D e nella frazione epatica, le Apo E. La presenza
di un enzima Lecitina Colesterolo Acil transferasi con cofattore Apo-AI che costituisce
il suo coenzima consente la funzione di trasporto di un acido grasso dalla lecitina,
un fosfolipide, al colesterolo per l’esterificazione. Le HDL diffondono facilmente
nell’interstizio e vengono a contatto con le cellule dell’intero organismo. E’ possibile
che le cellule esprimano un recettore per le HDL quando hanno colesterolo da smaltire,
una quota di colesterolo deriva alle HDL dalle lipoproteine, dai resti delle VLDL
e dalle LDL. Trasferito sulla superficie delle HDL il colesterolo viene esterificato
dalla LCAT. L’estere di colesterolo è idrofobico e passa nel cuore della HDL
Volendo operare una classificazione delle ipelipemie, diremo che questa non è un'impresa
facile! Abbiamo, innanzitutto le iperlipidemie Primitive, geneticamente determinate
e Secondarie.
L'OMS distingue 6 diversi profili lipidici plasmatici
FENOTIPICI (fenotipi I, IIa,IIb,III,IV, V)
mentre esiste altresì una classificazione GENOTIPICA (cioè che studia il
difetto genetico alla bese delle iperlipidemie primitive).
Come si arriva alla diagnosi?
Dopo tutto questo bel discorso, diremo che il medico pratico deve giungere ad una
diagnosi; egli saprà bene che il 90% delle dislipidemie o iperlipidemie, come oggi
si preferisce definire i quadri, sono secondarie a patologie note: colestasi (
ittero, colangite sclerosante),
ipotiroidismo, diabete, obesità, dialisi renale, epatiti acute, alcolismo (alcool)
Una iperlipoproteinemia riconosce una causa A) genetica o B) secondaria ad altra
patologia che interessa il Ricambio. Es. nell’ipotiroidismo la rimozione
delle LDL è ridotta perchè la carenza di ormone tiroideo fa ridurre il recettore
B100.E e quindi lo smaltimento di tale lipoproteina con conseguente ipercolesterolemia
ed ipertrigliceridemia. Nel diabete si ha incremento del colesterolo perchè
si riducono i livelli di HDL, per aumento dell’attività lipasica del tessuto adiposo,
non essendo inibita dall’azione insulinica. specie a livello degli adipociti addominali.
Nell’alcolismo per aumento della sintesi epatica di VLDL con l’intendo di smaltire
l’eccesso di trigliceridi, in conseguenza delle alterazione complesse dei metabolismi
per intossicazione alcolica con alterata sintesi della apoproteina B100 e scarso
smaltimento recettoriale di lipoproteine
DIAGNOSI.
Il laboratorio viene in aiuto al medico che richiede, come I livello, dosasaggio
della colesterolemia, colesterolemia HDL e trigliceridemia, elettroforesi delle
lipoproteine e/o ultracentrifugazione e/o nefelometria (cioè studio della torbidità
del siero) per orientarsi tra le classificazioni fenotipiche e stabilire la cura;
se, dunque, risulteranno elevati o il colesterolo o i trigliceridi o tutt'e due,
avremo:
Classificazione fenotipica delle ipercolesterolemie
La suddivisione genetico-metabolica prevede:
Le
lipoproteine sono dei complessi globulari di elevato peso molecolare che hanno il
compito di trasportare, attraverso i fluidi corporei, i lipidi che essendo non polari
(cioè privi di cariche elettriche) non sarebbero altrimenti miscibili nel plasma.
Il cuore di una lipoproteina ha l’aspetto di una gocciolina di grasso e rappresenta
la componente di maggiori dimensioni dell’intera particella; essa contiene TG e
colesterolo, invece il mantello periferico è costituito da fosfolipidi e colesterolo.
Inoltre vi sono delle apolipoproteine che presentano regioni amfipatiche, una parte
idrofobica si addentra nel nucleo della lipoproteina, mentre quella idrofilica è
a contatto con l’ambiente acquoso esterno con funzione di 1) stabilizzazione della
molecola lipoproteica; 2) cofattore di importanti enzimi; 3) ligandi per gli specifici
recettori cellulari delle varie lipoproteine.
Distinguiamo le seguenti classi: