La formazione dei linfociti T CD4+ o CD8+ singolopositivi a partire dai timociti doppiopositivi (CD4/CD8+) dipende dalla selezione positiva e da processi differenziativi specifici. Le mutazioni dei geni che regolano il processo di selezione positiva impediscono lo sviluppo dei linfociti T CD4+ o dei linfociti CD8+.
Il deficit di espressione di molecole MHC di classe II, noto anche come "sindrome del linfocita nudo", comprende un gruppo eterogeneo di malattie rare autosomiche recessive.
I pazienti mostrano ridotta o assente espressione delle molecole HLADP, DQ o DR sui linfociti B, macrofagi e cellule dendritiche e incapacità di esprimere molecole MHC di classe II in risposta all'IFNy.
I pazienti esprimono invece livelli normali o lievemente ridotti di molecole MHC di classe I e di beta2microgIobulina. La maggior parte dei casi di sindrome del linfocita nudo è causata da mutazioni a carico dei geni che codificano per fattori di trascrizione che regolano la sintesi delle molecole MHC di classe II.
Nello specifico l'MHC-II si occupa di mostrare alle difese dell'organismo gli antigeni provenienti dallo spazio extracellulare al contrario di quanto fa l'MHC-I che mostra invece lo spazio intracellulare. L'induzione della trascrizione dei geni MHC-II è mediata dal fattore di trascrizione CIITA.
Se questo manca congenitamente si ha una grave immunodeficienza detta sindrome del linfocita nudo.
Per esempio, le mutazioni del gene che codifica per il fattore di trascrizione RFX5 (che in condizioni fisiologiche viene espresso costitutivamente) o per il fattore transattivante CIITA (che in condizioni fisiologiche è indotto dalla stimolazione con l'IFNy) causano la ridotta espressione di molecole MHC di classe II sulle APC (cellule presentanti antigeni) e conseguentemente l'impossibilità di attivare i linfociti T CD4+.
Mancando la funzione di presentazione dell'antigene, a livello timico si sviluppa un processo di selezione positiva deficitario, a sua volta responsabile della riduzione numerica di linfociti T CD4+ maturi e/o della loro insufficiente attivazione periferica.
Gli individui affetti dalla sindrome del linfocita nudo mostrano deficit delle risposte DTH e della produzione di anticorpi diretti contro antigeni proteici T dipendenti.
La malattia fa il suo esordio già entro il primo anno di vita ed è di solito fatale, a meno che non si intervenga con un trapianto di midollo.
Sono stati descritti deficit di espressione delle molecole MHC di classe I a trasmissione autosomica recessiva, caratterizzati dalla riduzione del numero e/o dall'insufficiente funzionalità dei linfociti T CD8+.
In alcuni casi questo deficit è dovuto a mutazioni a carico dei geni che codificano per le subunità TAP1 e TAP2 del complesso TAP (Transporter associateci with Antigens Processing) deputato al trasporto dei peptidi antigenici nel reticolo endoplasmatico, dove sono assemblati insieme alle molecole MHC di classe .
Dal momento che le molecole MHC sono degradate all'interno delle cellule, i pazienti con deficit del complesso TAP presentano un ridotto livello di molecole MHC di classe I sulla superficie cellulare, un fenotipo simile a quanto si osserva nei topi knockout per il gene TAP. In effetti, i pazienti sono soggetti a infezioni granulomatose necrotizzanti della cute e a infezioni batteriche del tratto respiratorio ma non a infezioni virali.
Cio' è sorprendente se si considera che la funzione principale dei linfociti T CD8+ consiste, invece, proprio nella difesa contro i virus e non contro i batteri. Un deficit di espressione delle molecole MHC di classe I è stato osservato anche in pazienti con mutazioni del gene che codifica per la proteina tapasina.
I pazienti con deficit di ZAP70 hanno un difetto di sviluppo specifico per una particolare linea differenziativa che comporta un difetto dei linfociti CD8+ ma non dei linfociti CD4+; la causa alla base di questo difetto non è chiara.
Il difetto di questa tirosina chinasi non compromette lo sviluppo dei linfociti T CD4+ o la loro migrazione verso la periferia; tuttavia, questi linfociti CD4+ sono incapaci di proliferare normalmente quando stimolati dagli antigeni.
La presentazione clinica comprende infezioni virali
e fungine.
Le mutazioni negative dominanti in omozigosi per 3 gene che codifica per UNC119
(Uncoordinated 119), una proteina che trasporta le proteine miristilate verso la
membrana plasmatica (tra cui LCK), determina una linfopenia di CD4+. LCK si lega
piu' strettamente a CD4 rispetto a CD8 e, nel contesto di questo disturbo, è probabile
che una carenza di LCK alla superfi'cie cellulare determini un deficit nella selezione
positiva dei linfociti T CD4. La presentazione clinica comprende infezioni fungine
e virali ricorrenti