cfr prima Leucemia
articolo aggiornato al luglio 2019
Il termine è comprensivo di varie forme leucemiche che, pur essendo caratterizzate da aspetti clinici e prognostici in parte simili, nostrano una spiccata eterogenità citomorfologica; vengono classificate in forme ad orientamento granulocitico, M1, M2, M3.
Leucemia, ( significa letteralmente leucòs aimà, cioè i globuli bianchi sono nel sangue). In realtà sono malattie caratterizzate dalla infiltrazione nel sangue, nel midollo osseo ma anche nei tessuti di cellule neoplastiche del sistema emopoietico (cfr emopoiesi) cioè dei tessuti che generano gli elementi corpuscolati del sangue. In USA alla fine del 1996 si stimavano 12.800 casi.
Purtroppo alcune forme di queste leucemie sono fatali, perché la crescita degli elementi tumorali è velocissima; una prima classificazione sarà data, perciò, tra forme croniche e forme acute, cioè veloci, rapide nella moltiplicazione degli elementi. Noi parleremo della forma acuta. Incidenza. Negli USA è di 2,3 casi per 100.000, con rapporto uomo-donna 2.9 sta a 1.9, specie con l'età tanto che c'è un'impennata dopo i 65 anni al 12,2 casi su 100 mila.
Una classificazione classica, lo schema Francese Britannico Americano o FAB, prevede le seguenti forme:
M1 o leucemia mieloblastica senza maturazione. Le cellule sono blasti indifferenziati con nucleo prevalentemente rotondeggiante, cromatina fine, nucleoli evidenti; essenziale per la diagnosi sono le reazioni citochimiche (perossidasi, naftol AS-D cloroacetato esterasi, naftol AS-D acetato esterasi, alfa-naftil acetato esterasi).
M2 o leucemie mieloblastica con maturazione. Sono cellule più differenziate, con granulazioni azzurrofile, corpi di Auer, reazione alla perossidasi e al Sudan nero ed alle altre reazioni (naftol AS-D cloroacetato esterasi, naftol AS-D acetato esterasi, alfa-naftil acetato esterasi).
M3 o leucemia promielocita. La maggior parte delle cellule leucemiche è costituita da promielociti abnormi con voluminose granulazioni.
Nell'ambito delle forme orientate in senso monocitico, avremo:
M4 o leucemia mielomonocitica. Sono cellule che ricordano i monociti (promonociti e monociti). Per la distinzione si ricorre a prove citochimiche; per es. positiva è la reazione alla naftil-acetato-esterasi.
M5 o leucemia monocitica pura. Si caratterizzano per linee cellulari del tipo dei monociti in vario stadio evolutivo: monoblasti, promonociti, monociti. Si dividono in forme differenziate e forme non differenziate
M6 o mielosi eritremica acuta. Cellule del tipo eritroblastico.
M7 LANL.a cellule del tipo megacarioblastico.
La cause di leucemia, oggi, nel 2019, sono più chiare rispetto a
20-30 anni fa, grazie agli studi di genetica medica. La trasformazione tumorale
dei blasti mieloidi è causata da alterazioni del DNA chiamate mutazioni. Spesso
queste mutazioni coinvolgono grandi porzioni di DNA (chiamate cromosomi)
e prendono quindi il nome di alterazioni cromosomiche.
Le alterazioni cromosomiche più frequenti nella leucemia mieloide acuta si
chiamano traslocazioni, e consistono in uno scambio di DNA tra due
cromosomi o tra due parti di uno stesso cromosoma.
Condizioni predisponenti sono rappresentate da:
- eredità genetica: sindromi con aneuploidia cromosomica delle cellule somatiche come la sindrome di Down, di Klinefelter XXY,
- radiazioni: per esempio quelle nucleari delle bombe atomiche, centrali ecc
- esposizioni ad agenti chimici: petrolio, etilene, benzene, pesticidi
- farmaci: agenti alchilanti dopo 48-72 mesi dall'esposizione per aberrazioni cromosomiche ai cromosomi 5 e 7.
Le leucemie mieloidi acute vengono classificate
dall'Organizzazione Mondiale della Sanità in base alla presenza di particolari
mutazioni nel DNA delle cellule leucemiche:
- leucemie con traslocazione tra i cromosomi 8 e 21, che coinvolge i geni AML1 e
ETO;
- leucemie con alterazioni del cromosoma 16 che coinvolgono i geni CBFb e MYH11;
- leucemie con traslocazione tra i cromosomi 9 e 11, che coinvolge i geni MLLT3
e MLL;
- leucemie con traslocazione tra i cromosomi 6 e 9, che coinvolge i geni DEK e
NUP214;
- leucemie con alterazioni del cromosoma 13, che coinvolgono i geni RPN1 e EVI1;
- leucemie con traslocazione tra i cromosomi 1 e 22, che coinvolge i geni RBM15
e MKL1 (in questo caso la malattia prende il nome di leucemia acuta
megacarioblastica);
- leucemie con traslocazione tra i cromosomi 15 e 17, che coinvolge i geni PML e
RARα (in questo caso la malattia prende il nome di leucemia acuta promielocitica);
La classificazione è fondamentale per la cura, cioè senza prima aver conosciuto di quale forma esattamente il paziente è affetto, non è possibile fare trattamento alcuno. La classificazione può essere morfologica e citochimica. Si parla di leucemia mieloide acuta o LAM se i blasti nel sangue o nel midollo sono > del 30%. I mieloblasti hanno una cromatina nucleare uniformemente fine od aspetto zigrinato e grandi nucleoli(da due a cinque).
La LMA si classifica sulla base della morfologia e della citochimica secondo lo schema Francese Britannico Americano o FAB in otto sottotipi maggiori da M0 a M7. I tipi M1-M2 ed M3 sono fortemente positivi alla perossidasi.
La classificazione immunofenotipica è ottenuta con uno studio citofluorimetrico previa marcatura degli antigeni di superficie con anticorpi monoclonali. Per esempio la forma M0 è quella più immatura con assenza di reazioni citochimiche specifiche ed è diagnosticata mediante citometria a flusso degli antigeni di gruppo di differenziazione (cluster differentiation, CD) 13 o 33, specifici per la mieloide.
Analogamente il gruppo M7 presenta l'antigene piastrino-specifico o CD 41. Ancora se le cellule tumorali coesprimono CD 13, CD14 e CD 34, si avrà una buona risposta alla cura. Ancora la classificazione cromosomica è data dall'analisi cromosomica delle cellule leucemiche e fornisce le più importanti informazioni prognostiche pretrattamento LMA. Per esempio la forma M3 presenta uno specifico gruppo FAB: t(15;17)(q22;q11-12) e inv(16)(p13;q22).
Classificazione molecolare. La presenza di numerose alterazioni citogenetiche ha dato luogo a studi molecolari i quali hanno dimostrato che le alterazioni dei geni sono alla base della trasformazione leucemogena delle cellule. La traslocazione 15;17 caratteristica della forma promielocitica o M3 codifica una proteina chimerica Pml/Rarα, formata dalla fusione del gene del recettore per l'acido retinoico alfa.
Ora questo fatto viene utilizzato per la cura, perché con l'acido retinoico si ha una ottima risposta terapeutica. Infatti il legame acido retinoico recettore attiva i geni del DNA e fa maturare le cellule promielocitiche.
I sintomi sono rappresentati da:
- anemia, perché l'eritropoiesi è ridotta e la sopravvivenza dei
globuli rossi è
ridotta anche;
- leucocitosi o leucopenia (cioè alto numero di globuli bianchi o ridotto)
- trombocitopenia (cioè piastrine ridotte), nel 25% dei casi la conta piastrinica
sarà inferiore a 25.000 piastrine.
Ancora alcuni pazienti possono avere affaticamento, debolezza muscolare, anoressia, calo di peso, infezioni strane, tonsilliti, febbre, sanguinamento ed ecchimosi e facile comparsa di lividi, Talora si forma una vera massa (sarcoma granulocitico o cloroma) nel mediastino, nella dura madre spinale, nella mammella, nei tessuti molli.
Il trattamento del paziente con LMA consiste di due fasi
- induzione della remissione (non si può parlare di induzione della guarigione!)
- consolidamento
In primis, occorre capire il paziente in quale fase della malattia si trova:
a) prima diagnosi di malattia, per es. episodio infettivo febbrile,
dolori ossei, 20% di blasti in circolo
b) paziente già trattato, senza segni di patologia, quindi in remissione
c) paziente che recidiva, condizione questa assai delicata, oppure il paziente
ha effettuato cure senza benefici, condizione di refrattarietà.
L'obiettivo è eradicare rapidamente la leucemia ed indurre una remisione completa.
Terapie possibili
Le opzioni terapeutiche attualmente disponibili per il trattamento della
leucemia mieloide acuta sono:
- chemioterapia;
- altri farmaci (acido trans-retinoico, triossido di arsenico) utili solo in
caso di una particolare forma di leucemia acuta, vale a dire quella
promielocitica;
- radioterapia;
- trapianto di midollo osseo.
I chemioterapici di induzione per tutti i tipi della leucemia FAB tranne che la M3 o promielocitica, sono la citarabina, la daunorubicina, l'idarubicina, il mitoxantrone, l'azacitidina, la decitabina, la clofarabina.
L'ARA C è un antimetabolita per la fase S del ciclo cellulare, cioè un farmaco che interagisce con la sintesi del DNA e la interferisce. Le antracicline sono agenti intercalanti del DNA che provocano la rottura del DNA, L'ARAC si somministra per via endovenosa al dosaggio di 100-200 mg/die per metro quadro di superficie corporea per 7 giorni, mentre la antraciclina generalmente consta di daunorubicina alla dosa di 45 mg/metro quadro per endovena nei giorni 1,2,3 e di ARA C. Oppure si impiega la idarubucina a dosi di 12 o 13 mg/die per tre giorni sempre con ARA C.
Leucemia mieloide cronica, fisiopatologia sintomi
Leucemia mieloide cronica, cura
La leucemia mieloide acuta: la cura
Finita la chemioterapia di induzione quando la conta nel sangue periferico ha raggiunto livelli normali, si ricontrolla il midollo osseo per vedere se la remissione è stata completa o se vi è persistenza di leucemia. Se vi è persistenza dopo 4 settimane il paziente deve essere ritrattato, aumentando le dosi. Non tutti, purtroppo, rispondono al primo ciclo di cura, solo due terzi circa, mentre un altro terzo di pazienti richiede due cicli. Per altri ancora si possono avere complicanze severe, come l'aplasia midollare.
Nella LMA l'induzione di una prima remissione completa è cruciale per una sopravvivenza a lungo termine libera da malattia. Una volta che si è verificata una recidiva, la LMA è generalmente trattabile sono con trapianto di midollo osseo. Perciò la consolidazione si attua con chemioterapia intensiva e con trapianto del midollo osseo allogenico o autologo, cioè donato da altri e compatibile o da se stesso,
Nel paziente in remissione, è contemplato il trapianto di midollo osseo, allogenico, cioè di un figlio, di un genitore, oppure si può ricorrere al trapianto autologo, che utilizza le cellule staminali periferiche del paziente. Il sangue viene fatto passare attraverso un'apposita macchina che separa le cellule staminali. Questa procedura, che prende il nome di leucoferesi, Queste cellule, opportunamente conservate, sono utilizzate in un secondo tempo, per reinfusione nel paziente, che nel frattempo avrà effettuato cicli di chemioterapia massivi.
Vuol dire adottare misure per sostenere i pazienti nelle diverse settimane di granulocitopenia e trombocitopenia, settimane cruciali per il successo della cura. I fattori di crescita ricombinanti emopoietici sono stati valutati nell'ambito di studi clinici sulla LMA.
Si impiegano il G-CSF, ed il GM-CSF il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi hanno ridotto il tempo di ricostituzione dei granulociti neutrofili a 5-7 giorni, e ciò per ridurre il rischio di infezioni. La trombopoietina accelera la ricostituzione delle piastrine. Inoltre si impiegano le trasfusioni di piastrine se ve n'è necessità per mantenerle a quota 20.000.
Antibiotici.
Vengono impiegati la imipenem-cilastatina con vancomicina come terapia di prima linea; altri regimi prevedono la penicillina semisintetica con pseudomonas associata ad aminoglicoside (per es. piperacillina ed aminoglicoside o cefalosporina di terza generazione es. ceftazidineù
L'ATRA somministrato quotidianamente per via orale si è dimostrato in grado di migliorare l'esito prognostico nei pazienti con t(15;17). In questo sottotipo le cellule vengono indotte a differenziarsi e di solito è possibile evitare le complicanze della terapia citostatica (per es. la CID, coagulazione intravascolare disseminata); tuttavia entro le prime tre settimane di terapia può insorgere la sindrome da acido retinoico che comporta dolore toracico, infiltrati polmonari, sierositi, ipossiemia.
La
scoperta della sensibilità di questa forma di leucemia all'acido
retinoico e lo sviluppo di schemi di trattamento che prevedevano
l'associazione dell'acido retinoico alla chemioterapia convenzionale, cambiò
drammaticamente la prognosi della leucemia promielocitica malattia.
Il gruppo GIMEMA in Italia, il PETHEMA in Spagna e diversi altri gruppi
cooperativi nel mondo riportavano negli anni 1990-2000 tassi di remissione oltre
il 90% e sopravvivenza a lungo termine e guarigioni in oltre il 75% dei pazienti
trattati.
La leucemia promielocitica era già da considerarsi dunque, quasi vent'anni fa,
un grande successo della medicina e della ricerca italiana, e il protocollo
terapeutico ideato da G. Avvisati e denominato AIDA (dalle iniziali ATRA o Acido
Retinoico e IDArubicina) fu esportato in tutto il mondo, rimanendo a tutt'oggi
uno standard di riferimento a livello internazionale.
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