Articolo aggiornato a luglio 2019
appunti del dott. Claudio Italiano
I linfociti sono cellule del sistema immunitario che sorvegliano l'organismo e attivano le difese nei confronti dei microorganismi o delle cellule tumorali. Si distinguono in B o T .
Per appronfondire vedi emopoiesi
La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è un tumore del sangue che prende origine dai linfociti, un tipo particolare di globuli bianchi, appunti dai linfociti che si bloccano in fase maturativa a livello dello stadio di blasto, ed è caratterizzata da un accumulo di queste cellule nel sangue, nel midollo osseo e in altri organi.
Il termine "acuta" o " blastica" infatti indica che
la malattia progredisce velocemente perchè un clone di cellule linfocitiche,
immaturo o blastico, si moltiplica velocemente per un vantaggio proliferativo
incontrollato.
Sono a rischio di svilupparla i pazienti a contatto con radiazioni (vedi
esplosione Centrale di Chernobyl), i bambini per alterazioni genetiche e
cause citogenetiche (per es. i pazienti affetti da S. di Down, Klinefelter, s. di Bloom
ecc.), i soggetti che presentano il gene oncosoppressore p53, danneggiato.
Esso può essere rilevato con la tecnica FISH (fluoro ibridazione in situ".
Poichè la proliferazione cellulare determina insufficienza midollare per cui in periferia abbiamo iperleucocitosi ma anche anemia secondaria e piastrinopenia secondaria. E' pur vero che in certi casi il numero dei globuli bianchi è di 1000 globuli bianchi per mm3. Possiamo avere perciò astenia, perdita di peso, infezioni, emorragie, petecchie e porpora.
Per approfondire vedi > le leucemie
I linfoblasti, dicevamo, sono le cellule che le caratterizzano: sono poco differenziate, dotate di citoplasma basofilo, privo di corpi di Auer e di granulazioni azzurrofile, con nucleo e due nucleoli e cromatina a struttura fine, ammassata. I linfoblasti sono negativi alla colorazione con Sudan nero, mentre alcune cellule si colorano anche col PAS o acido periodico di Schiff, ed hanno attività perossidasica.
La classificazione morfologica distingue la LAL in:
L1 (cellule piccole, cromatina omogenea, contorno regolare, basofilia modesta) ,
L2 (cellule medio-grandi, con cromatina dispersa o addensata, nucleoli ben visibili, contorno irregolare, netta basofilia) e
L3 (cellule grandi, cromatina addensata, nucleoli ben visibili, vacuolizzazione del citoplasma).
Inoltre con le nuove tecniche è possibile definire le popolazioni di cellule tumorali in linfoidi B, T e "null" ; i linfociti B esprimono le immunoglobuline citoplasmatiche o cIg), di superficie (Sig), i recettori per la frazione Fc delle immunoglobuline e per la terza componente del complemento C3, ed antigeni correlati al locus HLA-D (DR o Ia-like).
Questi antigeni di membrana HLA- DR o Ia-like sono specifici delle linee cellulari B linfoidi, ma attualmente sono state riscontrate anche nelle cellule mieloidi, nei linfoblasti non-T ed in cellule attivate.
La classificazione immunofenotipica si avvale di specifici anticorpi monoclonali verso gli antigeni linfocitari CD34+ e CD 117+, mentre l'immunofenotipo CD 56+ corrisponde ai linfociti NK. Nelle cellule linfomonoblastiche sono presenti anche antigeni CD13 e CD 14 e linfoide CD3
E' una varietà rara (0,5-2% delle LAL); sintetizzano una immunoglobulina di membrana per lo più una IgM ed esprimono antigeni Ia like, CD 19 e CD20.
Costituiscono il 75% dei casi di LAL dell'infanzia ed il 50% di LAL dell'adulto ed esprimono l'antigene comune, si dividono in pre-B e pre B precoce; Le pre-B precoce non presentano immunoglobuline di membrana, nè citoplasmatica, mentre le pre-B hanno nel citoplasma la catena alfa pesante delle immunoglobuline. Esprimono HLA-DR ed elevati livelli di TdT, CD19 e CD 20.
E' un sottogruppo che comprende il 5-15% delle LAL dell'infanzia ed il 35% circa delle LAL dell'adulto. Esprimono antigeni HLA-DR e CD19, CD 10, CD 20 ma non altri marker B-linfoidi. Alcune linee cellulari esprimono le catene delle immunoglobuline e vengono ritenute una sorta di preB- CALLA Negative.
Rappresentano il 10-20% delle LAL; a seconda del grado di differenziazione intratimica dei T-linfociti, avremo lo stadio I del timocita precoce; stadio II del timocita comune; stadio III del timocita maturo. Con maggiore frequenza si riscontrano le forme a protimocita o stadio I; le cellule sono HLADR negative, TdT positive, antigene di CALL positivi.
Oggi si usa una classificazione, rivista dall'Organizzazione mondiale della
sanità (OMS) nel 2008, che tiene conto sia del tipo di linfocita di origine (B o
T), sia del grado di maturazione delle cellule leucemiche.
LLA B: prende origine da linfociti B
-Leucemia linfoide acuta B non altrimenti specificata (NAS)
-Leucemia linfoide acuta B con ricorrenti anomalie genetiche (ulteriormente
suddivisa in sottotipi a seconda dell'anomalia presente)
LLA T: prende origine da linfociti T.
In passato la classificazione del gruppo Franco-Americano-Britannico (FAB)
era la più usata e distingueva 3 sottotipi di LLA (L1, L2, L3), soltanto
in base alle caratteristiche morfologiche delle cellule tumorali
Sperando che leggiate questa pagina non per voi o per vostri vicini, figli, amici, parenti, spero comunque che possiate avere idee chiare e la forza per superare questa grave malattia, che oggi è controllabile e curabile, grazie Iddio.
Occorre però che abbiate fede e forza d'animo e che, se state seguendo il vostro congiunto, siate perseveranti.
Chi vi parla, non è solo un medico per voi, ma una persona che per esperienza ha seguito un proprio familiare in questo calvario, con successo, almeno finora. Sebbene la distinzione clinica fra leucemia linfoblastica e linfoma linfoblastico si è basata sulla percentuale di coinvolgimento midollare, le due malattie richiedono una terapia aggressiva simile
Essa si caratterizza per le seguenti fasi:
- induzione
- consolidamento e profilassi relativa al SNC
- terapia di mantenimento.
Con questo approccio si ottiene una remissione dalla malattie nel 40% dei casi.
La terapia, come per le forme mielocitiche, si avvale di antraciclina e vincristina e predinisone (con o senza L-asparaginasi). Questo migliora la percentuale di risposta.
Una volta avuta la risposta terapeutica dal trattamento di induzione, il successo si basa sul consolidamento che è alla base del processo di remissione nei pazienti con LLA.
La profilassi relativa al sistema nervoso centrale si avvale dell'irradiazione del cranio con aggiunta di metrotrexato intratecale più metrotexato per via sistemica.
Il mantenimento dura due anni e si avvale di :metrotrexato, 6-mercaptopurina, vincristina e predinisone.
Come per il linfoma non Kodgkin, l'età è una variabile importante ai fini del
giudizio prognostico nella LLA, perché gli adulti > 35 anni hanno una
prognostico meno favorevole. Altri fattori sono:
-il ritardo nel raggiungere la risposta completa;
-il fenotipo a cellule B (morfologia L3 o di Burkitt)
-elevata conta di bianchi all'esordio > 50.000 /microl
-alterazioni genetiche t(9;22) t(8-14) t(1;19) t(4;11)
-oggi il fenotipo T preoccupa di meno come fattore prognostico sfavorevole;
Purtroppo, rispetto ai bambini, nonostante la profilassi sul sistema nervoso centrale, la durata della remissione negli adulti rispetto ai bambini è più breve. I pazienti che recidivano possono essere trattati ancora e rispondere alla cura, ma per essi è prevista una nuova recidiva. Per essi deve essere tenuto in conto la possibilità di un trapianto di midollo. Per essi dopo il trapianto da donatore compatibile la sopravvivenza è del 20-30%.
Il ruolo del trapianto in fase di prima remissione non è stato chiarito, poiché sempre che o se il paziente è trapiantato o se il paziente è trattato la remissione a 3 anni dalla chemioterapia è soprapponibile e risulta del 45%. Il trapianto, invece, dovrebbe essere sempre attuato nei soggetti con morfologia L3 e conta leucocitaria molto elevata, in fase di prima remissione. Lo stesso vale per i pazienti con LLA t(9;22) che evolve dalla leucemia mieloide cronica Ph', caratterizzata da prognosi infausta nonostante la cura. Nei pazienti senza donatore allogenico compatibile è stata eseguita terapia ad alte dosi con midollo autologo sottoposto o no alla purificazione. La maggior parte dei farmaci antileucemici interagiscono con il materiale genetico presente nelle cellule, il DNA o acido desossiribonucleico.
Questi farmaci si legano al DNA nel nucleo delle cellule ed interferiscono quindi
con la sopravvivenza cellulare.
-daunorubicina (Daunomicina, Rubidomicina)
-doxorubicina (Adriamicina)
-mitoxantrone (Novantrone)
-idarubicina ( Zavedos)
Questi farmaci agiscono su alcune proteine (enzimi) che aiutano a riparare il danno
subito dal DNA. L'inibizione di questi enzimi fa si che il DNA sia quindi più vulnerabile.
-etoposide (VP-16, VePesid, Lastet)
-teniposide (VM-26, Vumon)
-topotecan (Hycamtin)
Inibitori della sintesi del DNA
Questi farmaci reagiscono con il DNA e lo alterano chimicamente, al punto di inibire
la crescita cellulare
-carboplatino (Platinex)
Farmaci derivati dalle mostarde azotate, che interagiscono con il DNA frammentandolo
e danneggiandolo.
-ciclofosfamide (Endoxan, Cytoxan)
-ifosfamide (Ifex)
Sono sostanze chimiche molto simili ai naturali costituenti del DNA o del RNA, cioè
del nastro che contiene "la canzone" della vita, cioè le informazioni per creare
nuove cellule e tessuti. Quando vengono sostituiti a quest'ultimi pertanto bloccano
la capacità cellulare di costruire DNA o RNA bloccando quindi la crescita cellulare.
- 5-azacitidina
- citarabina (Ara-C, Aracytin)
- 2-clorodesossiadenosina (Cladribine)
- fludarabina (Fludara)
- idrossiurea (Onco Carbide)
- 6-mercaptopurina (Purinethol)
- metotrexate (Methotrexate)
- 6-tioguanina (Thioguanina)
Questi farmaci interferiscono con le strutture cellulari necessarie per consentire
alla cellula di dividersi. Questo effetto può limitare il tasso di crescita delle
cellule leucemiche.
- vincristina (Vincristina, Oncovin)
- vinblastina (Velbe)
- vindesina (Eldesine)
- taxolo (Taxotere)
- L-asparaginasi (Erwinase)
Sostanze di tipo ormonale che, se somministrati ad alti dosaggi, possono uccidere
le cellule leucemiche
In particolare:
Quando si intraprende il trattamento si parla di INDUZIONE, cioè è il primo ciclo
di terapia a cui viene sottoposto il paziente con lo scopo di indurre la remissione
completa della malattia. Mai si parla di "GUARIGIONE", perché come diceva il mio
professore, è questa una parola grossa, ma oggi, e, specialmente, per alcune forme,
anche una remissione a lunga data è possibile, se non la guarigione!! I farmaci
utilizzati, i dosaggi, ed il momento della loro somministrazione dipendono dalle
condizione del soggetto, dalla sua età, dalle caratteristiche della leucemia e le
condizioni generali del paziente. Vengono generalmente utilizzati farmaci diversi
in associazione, come appresso specificato:
Nella LLA del bambino per esempio, vengono impiegati:
Terapia di induzione durante il primo mese
-Doxorubicina (per via endovenosa)
-Asparaginasi (per via intramuscolare)
-Vincristina (per via endovenosa)
-Prednisone (per via endovenosa o per via orale)
-Metotrexate ( mediante puntura lombare)
-Ara-C (mediante puntura lombare)
Successivamente, si parla di periodo della post-induzione. In questa fase c'è il
rischio concreto che le cellule tumorali si nascondano nello spazio meningeo; le
meningi sono come dei rivestimenti fibrosi, cioè dei foglietti che avvolgono il
midollo spinale ed il cervello, e, perciò, sono difficili da raggiungere dalle terapie,
perché è come se fossero più celate, e possono dare ricaduta (recidiva meningea).
Per questa ragione tutti i pazienti vengono sottoposto a puntura lombare ed i chemioterapici
somministrati anche nello spazio meningeo.. Si impiegano allo scopo: metotrexate
in associazione all' Ara-C. E' inoltre necessario rinforzare questa terapia con
irradiazione del cranio e della colonna spinale. Cellule leucemiche si possono localizzare
anche a livello dei testicoli; si tratta di sedi extra-midollari di malattia meno
accessibili alla chemioterapia per via orale o per via endovenosa, chiamate santuari
leucemici.
Il primo ciclo di chemioterapia, della durata di circa dieci giorni è inevitabilmente seguito da un periodo cosiddetto di aplasia. Infatti la chemioterapia, quando è efficace, elimina dal midollo osseo non solo le cellule leucemiche ma anche la maggior parte delle cellule normali. Ciò comporta una grave diminuzione nel sangue periferico del numero di globuli rossi (anemia), dei globuli bianchi (neutropenia e monocitopenia) e delle piastrine (trombocitopenia). Il paziente deve quindi essere sottoposto a trasfusioni di globuli rossi e di piastrine. Inoltre la grave riduzione dei globuli bianchi può esporre il paziente ad infezioni più o meno severe: queste possono originare dalla flora batterica e fungina normalmente presente a livello della cute e delle mucose o da batteri, funghi e virus trasmessi da altre persone o presenti nell'ambiente. Pertanto è indispensabile che il paziente venga ricoverato in un ambiente "protetto", segua norme igieniche scrupolose e, qualora compaia la febbre, venga sottoposto a terapia. Quindi non accalcatevi nella stanza del malato, non contagiatelo!
- Vincristina (per via endovenosa)
- Prednisone (per via orale)
- 6-mercaptopurina (per via orale)
- Metotrexate (per via orale)
- Metotrexate (mediante puntura lombare)
- Ara-C (mediante puntura lombare)
- Radioterapia cranio-spinale
I dosaggi ed i tempi di somministrazione possono variare secondo l'età del paziente
e le caratteristiche della leucemia. Infine a queste fasi segue quella di consolidamento.
Dopo il raggiungimento dello stato di remissione completa infatti i pazienti vengono
sottoposti a cicli di chemioterapia detta di "consolidamento" della remissione utilizzando
farmaci generalmente simili a quelli impiegati nella fase d'induzione anche se a
dosaggi inferiori e successivamente a cicli di terapia di "mantenimento", utilizzando
sostanze meno tossiche per lunghi periodi (fino a 3 anni).
Nei casi più difficili (bambini, pazienti ad alto rischio, pazienti che non rispondono alla chemioterapia di induzione o pazienti che vanno incontro a recidiva poco dopo il trattamento) è possibile effettuare anche un trapianto di cellule staminali emopoietiche.
Il trapianto permette di sostituire le cellule malate del midollo (che vengono distrutte con radiazioni o chemioterapia a dosi molto elevate) con cellule sane che daranno poi origine a cellule del sangue del tutto normali.
In genere nella LLA si predilige il trapianto allogenico
Negli ultimi anni anche i cosiddetti farmaci target (mirati a un bersaglio molecolare) hanno dato risultati promettenti nel trattamento della LLA.
In particolare, i farmaci della classe degli inibitori delle tirosin-chinasi (imatinib, nilotinib, dasatinib, ponatinib) si sono dimostrati efficaci contro la malattia caratterizzata dal cromosoma Philadelphia, nato dalla fusione anomala di parti dei cromosomi 9 e 22 e tipica dell'età più avanzata. Questa anomalia cromosomica dà origine a un gene chiamato BCR-ABL che rappresenta il bersaglio specifico contro il quale agiscono imatinib e i farmaci della sua stessa famiglia.
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