La malattia di Addison rappresenta una condizione esattamente opposta all'ipercortisolismo, si tratta infatti dell'insufficienza corticosurrenalica. Possiamo attribuirla ad una causa primitiva in cui la ridotta produzione di cortisolo, ma spesso anche aldosterone e androgeni surrenalici (spesso infatti è coinvolta tutta la corteccia surrenalica in toto) ed è attribuibile a un problema primitivo del surrene.
Nelle forme secondarie invece c'è una mancata stimolazione da parte della ghiandola ipofisaria, per esempio i casi di ipopituitarismo, e cioè laddove non viene prodotto ACTH. Ci sono comunque delle forme ancora più rare in cui il problema risiede nell'ipotalamo, che non produce più CRH.
Si tratta di una malattia che porta all'insufficienza surrenalica, che se è acuta rappresenta un'emergenza medica perché può essere mortale se non trattata immediatamente. Quella cronica è più facilmente gestibile.
Le cause sono molto varie. Quella più frequente risiede in una disfunzione del sistema immunitario che è l'adrenalite autoimmune, che è un'infiammazione su base autoimmunitaria. Analogamente a quello che succede per l'ipofisite autoimmunitaria o anche per la tiroidite cronica linfocitaria, dà danno autoimmune della ghiandola surrenalica con conseguente deficit di funzione generale, quindi sia con glucocorticoide che mineralcorticoide, ed in genere anche degli androgeni surrenalici.
Si caratterizza da un punto di vista istopatologico con dei surreni che tendono a diventare piccoli, quasi atrofici. E' importante notare che stiamo parlando di corticale e mai di midollare del surrene, perché questa è una ghiandola a parte che fa parte del sistema simpatico e produce catecolammine, ha quindi anche sistemi di controllo completamente diversi.
Caratteristica di questa forma di adrenalite è quella di avere degli anticorpi anti-corteccia surrenalica, specifici della malattia, anche se quello che viene comunemente utilizzato come marcatore per fare diagnosi è l'enzima 21-idrossilasi, enzima della steroidogenesi per cui la positività agli anticorpi è un marker importante di malattia. Come tutte le cause di insufficienza corticosurrenalica può anche esordire direttamente con una forma acuta e non per forza evolvere lentamente e cronicamente.
Come tutte le altre patologie autoimmunitarie la possiamo riscontrare sia come isolata sia ne contesto delle sindromi polighiandolari autoimmuni.
Cosa sono?
Sono sindromi caratterizzate dall'associarsi di più patologie autoimmuni. Generalmente in quella di tipo 1 riscontriamo l'ipoparatiroidismo, il morbo di Addison e il diabete mellito.
Possono esserci delle varianti che trovate tranquillamente nei libri di testo.
In quella di tipo 2 troviamo il morbo di Addison che è sempre presente, poi può variare con le tireopatie che nel 60% dei casi sono rappresentate o dal morbo di Basedow o dalla tiroidite di Hashimoto, o anche forme minori come la vitiligine o l'ipogonadismo.
In quella di
tipo 3 le affezioni sempre presenti
sono le tireopatie autoimmuni, e in percentuali variabili il diabete mellito, alopecia, anemia perniciosa, gastrite atrofica nel tipo 4 quella sempre presente è una tireopatia autoimmune che si associa con altre patologie
autoimmuni non comprese
in quelle menzionate prima.
Tutte le patologie autoimmuni, anche la tiroidite di Hashimoto sono caratterizzate da un comune andamento: c'è una predisposizione genetica, poi un evento scatenante
qualunque slatentizza la risposta autoimmunitaria e noi ce ne accorgiamo perché dosiamo gli anticorpi anti-21 idrossilasi, che sono quelli che si utilizzano come espressione della
adrenalite, a questo punto una piccola percentuale di pazienti va
incontro ad uno stop della risposta autoimmunitaria e ad una remissione della
malattia, mentre una buona parte tende a progredire in maniera più o meno lenta.
Ad un certo punto diventeranno positivi i test di stimolo come ad esempio l'ACTH test (si stimola con ACTH ma non c'è una risposta del cortisolo ad esso: il test dà risultati quindi patologici: insufficienza surrenalica). Subentra a
questo punto una fase di progressione della malattia con decadimento del titolo degli autoanticorpi.
Andiamo alla forma tubercolare.
La tubercolosi negli ultimi 15-20 anni, grazie anche al continuo flusso migratorio di soggetti provenienti da paesi in cui non è mai scomparsa mentre da noi era di fatto quasi debellata, oggi sta tornando nella pratica clinica. Non è più strano sentire parlare di tubercolosi qui da noi. L'insufficienza cortico-surrenalica da localizzazione tubercolare è una condizione da prendere in considerazione (ovviamente ha una frequenza minore rispetto alla forma autoimmunitaria). In questo caso l'approccio diagnostico, oltre a valutare l'insufficienza corticosurrenalica di per sé, per fare una diagnosi di causa tubercolare è lo stesso della tubercolosi. Quindi anamnesi positiva per tubercolosi perché si tratta di una localizzazione post-primaria.
Approccio di imaging favorito è la TAC, laddove non è possibile RMN. RX addome è meno specifico ma può fare vedere le localizzazioni calcifiche a livello surrenalico. Esame microscopico e colturale per vedere la positività al bacillo di Koch.
L'immagine
TAC e RMN di localizzazioni surrenaliche spesso sono quasi patognomoniche, spesso si vedono anche caverne all'interno
di queste formazioni. Quindi si riesce a fare con buona approssimazione una
diagnosi strumentale. Altra causa è l'adrenoleucodistrofia. E' una patologia su base genetica che coinvolge il metabolismo delle lipoproteine plasmatiche e la conseguenza è una ridotta utilizzazione
beta-ossidativa delle lipoproteine a lunga catena che si accumulano in vari tessuti e organi danneggiandoli. Nel caso specifico il deposito a livello
surrenalico può dare un quadro di insufficienza corticosurrenalica.
Andiamo a forme molto più rare: la resistenza familiare all'ACTH (sono patologie
che ovviamente coinvolgono i recettori); localizzazione metastatica di tumori non surrenalici (succede, anche se raramente);
infezioni come setticemia su base meningococcica; iatrogena da farmaci spesso utilizzati con lo scopo di trattare un ipercortisolismo che ovviamente possono portare anche dall'altro
lato della barricata e dare ipofunzione ghiandolare per distruzione del tessuto surrenalico. Spesso il danno del surrene, a differenza dell'ipercortisolismo che magari può
essere caratterizzato da una neoformazione che produce specificamente cortisolo, coinvolge tutta la corteccia. Questo è il motivo per cui i segni e i sintomi dell'Addison possono coinvolgere tutti e tre i gruppi
ormonali prodotti, quindi sfera glucocorticoide, mineralcorticoide e androgeni.
Sintomi caratteristici in ordine di frequenza: astenia, anoressia, dolori addominali, muscolari e disturbi neuropsichici. Un sintomo molto comune è il vomito, viene utilizzato insieme all'astenia che viene normalmente utilizzato nella pratica clinica nei pazienti che vengono seguiti per insufficienza corticosurrenalica in trattamento sostitutivo per capire se la terapia è adeguata o meno, anche perché ci si può poco affidare al dosaggio della cortisolemia plasmatica. Quindi quello che conta molto è la sintomatologia riferita dai pazienti per capire se la terapia sostitutiva è adeguata o meno, quindi ricordatevi questi sintomi.
Decisamente presente con meno frequenza è l'ipersensibilità e il mal apprezzare odori e sapori forti. La grave ipotensione e lo shock sono fortunatamente meno frequenti perché sono l'evoluzione del mancato trattamento dell'insufficienza surrenalica.
Dal punto di vista pratico la conseguenza di questa patologia qual è? La carenza di glucocorticoidi e di mineralcorticoidi provoca uno shock ipovolemico che se non è trattato porta a morte molto rapidamente. Segni di malattia: melanodermia (analogamente all'ipercortisolismo ACTH-dipendente, l'ipersecrezione compensatoria di ACTH in un surrene che non funziona dà ovviamente stimolazione dei melanociti e iperpigmentazione cutanea).
Quindi la melanodermia è un segno che può essere comune sia all'ipercortisolismo ACTH-dipendente, sia all'insufficienza corticosurrenalica. Il dimagrimento, perché c'è comunque carenza di cortisolo. Se questo in eccesso per un lungo perduto provoca catabolismo muscolare, la carenza provoca un quadro catabolico generale. L'ipotensione arteriosa in seguito a diminuzione della volemia per carenza mineralcorticoidi. Amenorrea secondaria, non primitivamente attribuibile alla carenza dei glucocorticoidi. Un noto presentatore aveva una sindrome polighiandolare di tipo 2, quindi tendenzialmente quell'aspetto abbronzato che aveva era dovuto ad una melanodermia.
Flow chart per lo screening dell'adrenalite autoimmune: se c'è una familiarità (è importante sapere di essere portatori di questa autoimmunità visto che è una patologia grave e misconoscendo una insufficienza surrenalica non si tratta quando si dovrebbe con le conseguenze che abbiamo visto e può essere anche fatale, a differenza di altre condizioni da carenza di ormoni come per esempio la tiroidite di Hashimoto. Non si muore se si diventa ipotiroidei all'improvviso, mentre se si diventa ipocorticosurrenalici all'improvviso e non lo si sa è fatale). Se c'è una familiarità per l'adrenalite autoimmune è importante fare uno screening. Se è positivo, si proseguono le indagini per vedere se c'è insufficienza corticosurrenalica in atto, se non c'è il paziente si rivede a distanza di 6 mesi-1 anno, invece se c'è positività si comincia immediatamente con una terapia sostitutiva. Se non c'è positività per la 21-idrossilasi non c'è familiarità, e non si procede ulteriormente.
In un soggetto normale il cortisolo basale è basso e dosabile con un ACTH sul
basale che tende a essere
aumentato. Se facciamo un ACTH test, il cortisolo aumenta in seguito a questa
stimolazione. In un soggetto
con insufficienza corticosurrenalica, l'ACTH basale è elevatissimo perché è
compensatorio sul surrene che
non funziona, se stimoliamo con ACTH test il cortisolo tende ad aumentare ma non
raggiungerà mai i livelli
di cortisolo di un paziente sano.
Nella terapia sostitutiva si utilizza normalmente il cortisone acetato, che è
facile da maneggiare. Si può dare
il grosso della posologia al mattino e la restante quota nel pomeriggio. Questa
terapia è comunque molto
adattabile, anche perché ci possono essere pazienti che riferiscono segni di
insufficienza surrenalica la sera
o la notte.
Riferiscono ad esempio di avere nausea la sera dopo cena o si sentono stanchi, e in quel caso si riprogramma la suddivisione dando per esempio un quarto di posologia anche la sera. Il fluoridrocortisone è un mineralcorticoide puro che si associa quando si riesce a mal controllare il deficit di aldosterone, perché se c'è un deficit mineralcorticoide è bene associare al cortisone acetato che è un glucocorticoide puro anche un mineralcorticoide.
Questo è quello che si fa in emergenza: se arriva un paziente in shock ipovolemico con un'insufficienza surrenalica pura, si dà idrocortisone. Generalmente si fa un primo dosaggio che poi si continua con un'infusione ogni sei ore, e le altre due cose da fare fondamentalmente sono correggere l'ipovolemia somministrando soluzioni saline e correggere l'ipoglicemia importante con soluzione glucosata.
A differenza delle altre terapie sostitutive, non si possono utilizzare i parametri biochimici per verificare se la terapia è adeguata o meno, forse l'unico parametro che si può utilizzare è la cortisoluria, ma anche questa non è molto affidabile. Se c'è deficit di mineralcorticoide si può utilizzare l'attività della renina plasmatica, poi anche kaliemia o natremia. Quello che generalmente si studia in un paziente con terapia sostitutiva con cortisone acetato è la clinica. Si parte quindi generalmente con una posologia standard in base ai sintomi riferiti, al quadro pressorio e così via. I pazienti con insufficienza corticosurrenalica se in condizioni normali e basali assumono un determinato dosaggio, è ovvio che se c'è un evento stressante come un intervento chirurgico o più semplicemente un'influenza stessa o una gravidanza,devono implementare la dose.
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