cfr prima : Le malattia gottosa, eziopatogenesi
Le malattia gottosa primitiva e secondaria
dieta acido urico
L'iperuricemia è una concentrazione sierica di acido urico >420 µmol/l (7,0 mg/dl). Deriva da un aumento della produzione o da una riduzione dell'escrezione di acido urico
Le complicanze dell'iperuricemia comprendono:
- Gotta
- Calcoli renali di acido urico
(nefrolitiasi)
- Nefropatia uratica
- Rara causa di insufficienza renale attribuita alla deposizione di cristalli di
urato monosodico nell'interstizio renale
- Nefropatia da acido urico
- Causa reversibile di insufficienza renale acuta che deriva dalla deposizione di
grandi quantità di cristalli di acido urico nei dotti collettori renali, nella pelvi
e negli ureteri.
- Osservata nella sindrome da lisi tumorale
Prevalenza
Osservata nel 2,0-13,2% degli adulti visitati in ambulatorio, In circa il 5% della popolazione, fino nel 25% degli individui ospedalizzati
A) Aumento della produzione di urati
Dieta incongrua, per es. cibi con contenuto elevato di acidi nucleici, come
fegato, "animelle" (cioè, timo e pancreas), rene e acciughe
Alcol
Obesità
Malattie mieloproliferative
Malattie linfoproliferative
Malattia di Paget
Psoriasi
Policitemia vera
Crisi blastiche leucemiche
Terapia citotossica antitumorale
Emolisi
Rabdomiolisi
Intenso esercizio fisico
Stato di male epilettico
Glicogenosi di tipo III, V, VII
Infarto miocardico
Inalazione di fumo
Insufficienza respiratoria acuta
B) Ridotta escrezione di acido urico
Insufficienza renale
Malattia del rene policistico
Diabete insipido
Acidosi
Chetoacidosi diabetica
Acidosi lattica
Ipertensione
Alcol
Obesità
Farmaci:
Salicilati (>2 g/die)
Diuretici
Levodopa
Etambutolo
Pirazinamide
Acido nicotinico
Ciclosporina
Chetasi da denutrizione
Berilliosi
Sarcoidosi
Intossicazione da piombo
Iperparatiroidismo
Ipotiroidismo
Tossiemia gravidica
Sindrome di Bartter
Sindrome di Down
Meccanismi combinati
Deficit di glucosio-6-fosfatasi
Alcol
Shock
Fattori genetici
E' il prodotto finale del catabolismo delle purine (cfr gotta).
Gli urati, le forme ionizzate dell'acido urico, predominano nei liquidi extracellulari
e nel liquido sinoviale; a pH 7,4 per circa il 98% sono presenti sotto forma di
urato monosodico. La produzione di urati varia in relazione al contenuto di
purine nella dieta e alla velocità di biosintesi, degradazione e recupero delle
purine. Oppure si può determinare un aumento della produzione di acido urico o una
sintesi endogena di purine per iperattività della fosforibosilpirofosfato sintetasi;
il fosforibosilpirofosfato stimola la sintesi de novo delle purine e cosi pure la
sarenza di ipoxantina fosforibosiltrasferasi. L'ipoxantina fosforibosiltrasferasi
permette il recupero delle basi puriniche. L'aumento dell'attività di recupero ritarda
la sintesi de novo mediante un meccanismo di inibizione a feedback e riduce i livelli
di fosforibosilpirofosfato. In altri casi avremo un aumento della velocità del catabolismo
dei nucleotidi purinici; cioè, in condizioni di rapido turnover, proliferazione
o morte cellulare. Iperuricemia affligge i pazienti con crisi blastiche leucemiche
o in terapia citotossica antitumorale; quelli affetti da crisi di emolisi o di rabdomiolisi.
Ancora in caso di eccessiva degradazione dell'adenosintrifosfato (ATP) dei muscoli
scheletrici o dopo un intenso esercizio fisico si può avere iperuricemia. Nello
stato di male epilettico, nell glicogenosi di tipo III, V e VII. Anche l'iperuricemia
da infarto miocardico, inalazione di fumo e insufficienza respiratoria acuta può
essere correlata al catabolismo accelerato dell'ATP
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Più del 90% dei soggetti con iperuricemia sostenuta ha un difetto nel metabolismo
renale dell'acido urico. Diversi trasportatori di ioni organici regolano la secrezione
renale e il riassorbimento di acido urico: il trasportatore 1 dell'acido urico (URAT1
), codificato dal gene SLC22A12, scambiatore apicale responsabile del riassorbimento
degli urati dal filtrato glomerulare, bersaglio per gli agenti uricosurici, tra
cui losartan, atorvastatina, fenofibrato. Ancora il trasportatore degli anioni organici
(OAT), codificato da SLC22A; il peptide di trasporto degli anioni organici (OATP),
codificato da SLC21A. La proteina associata alla resistenza multipla ai farmaci,
codificata da ABCC o la ridotta secrezione tubulare di urati provoca l'iperuricemia
secondaria dell'acidosi possono causare scarsa escrezione di urati. L'accumulo
di acidi organici (p-idrossibutirrato, acetoacetato, lattato o salicilati) che competono
con gli urati per la secrezione tubulare si accompagna a:
Chetoacidosi diabetica
Digiuno
Intossicazione da etanolo
Acidosi lattica
Intossicazione da salicilati
L'iperuricemia può essere provocata dall'aumento del riassorbimento di acido
urico distalmente al sito di secrezione
Questo meccanismo è responsabile dell'iperuricemia dovuta a deplezione di volume
extracellulare che si verifica nel diabete insipido o in caso di terapia con diuretici
La ridotta filtrazione degli urati contribuisce all'iperuricemia nell'insufficienza
renale
Alcol
Il consumo di alcol promuove l'iperuricemia mediante l'aumento della produzione
di urati e la riduzione dell'escrezione di acido urico
Il consumo eccessivo di alcol accelera il catabolismo epatico dell'ATP aumentando
la produzione di urati.
Il consumo di alcol può indurre iperlatticidemia con blocco della secrezione di
acido urico
L'elevato contenuto di purine di alcune bevande alcoliche (per es., la birra) può
contribuire all'iperuricemia
Condizioni associate
artrite gottosa in giovane paziente
L'iperuricemia è asintomatica, a meno che non si sviluppino complicanze
- Nefrolitiasi
- Insufficienza renale acuta
Diagnosi differenziale
L'iperuricemia non rappresenta necessariamente una condizione patologica
tofi articolari in giovane paziente
• Spesso è solo un reperto di laboratorio occasionale in caso di iperuricemia asintomatica
• Ricercare cause correggibili, come insufficienza renale, abuso di alcol, effetti
collaterali di farmaci od obesità
• Nei pazienti giovani (età <30 anni), considerare l'eventuale iperproduzione, misurando
l'escrezione urinaria di acido urico nelle urine delle 24 ore
Nelle condizioni che possono essere secondarie a iperuricemia si dovrebbero dosare
i livelli di acido urico
• Gotta
- I livelli di acido urico possono essere falsamente ridotti durante un attacco
acuto di gotta
• Nefrolitiasi
• Insufficienza renale acuta
Livelli sierici di acido urico: >420 μmol/l (7,0 mg/dl) / Escrezione di acido urico
nelle 24 ore
• Può essere utilizzata per stabilire se l'iperuricemia è causata da iperproduzione
o da ridotta escrezione
• Particolarmente utile in pazienti ad alto rischio di iperproduzione (per es.,
pazienti con calcoli renali o gotta in giovane età)
• Un uomo con normale funzionalità renale e dieta priva di purine elimina meno di
3,6 mmol/die (600 mg/die) di acido urico
- Livelli più elevati indicano che l'iperuricemia è dovuta a iperproduzione di purine
- Livelli inferiori indicano che l'iperuricemia è dovuta a un calo dell'escrezione
• Se viene effettuata una valutazione mentre il paziente segue un regime dietetico
normale, si può usare un valore discriminante di 4,2 mmol/die (800 mg/die)
Se il rapporto acido urico:creatinina in un campione di urine prelevate casualmente o in quelle delle 24 ore è >1, tale valore è diagnostico. Nella maggior parte delle forme di insufficienza renale acuta con riduzione della diuresi, il rapporto acido urico:creatinina è <1
II trattamento dell'iperuricemia è indicato solo in alcune circostanze
• Complicanze derivate dall'iperuricemia
- Attacchi ripetuti di gotta
- Gotta tofacea
- Escrezione di acido urico >800 mg nelle 24 ore
- Nefrolitiasi da acido urico
- Nefropatia da urati
Pazienti a rischio di nefropatia da acido urico
- Pazienti che stanno per essere sottoposti a chemioterapia o radioterapia a
causa di malattie mieloproliferative
• Iperuricemia asintomatica
- Pazienti con livelli molto elevati di acido urico sierico (>12 mg/dl nell'uomo;
>10 mg/dl nella donna)
• Opzioni terapeutiche
• Modifiche dello stile di vita
• Farmacoterapia
Modifiche dello stile di vita
Controllo del peso corporeo
Dieta a basso contenuto di purine
Aumentare l'apporto di liquidi
Limitare l'assunzione di etanolo
Evitare i diuretici
Nefrolitiasi da iperuricemia sintomatica
Terapia anti-iperuricemica
• Raccomandata nei pazienti che presentano sia artrite gottosa che calcoli contenenti
acido urico o calcio
• Entrambi possono manifestarsi in associazione con iperuricaciduria
Assunzione di liquidi
• La quantità di liquidi assunta dovrebbe essere sufficiente a produrre un volume
giornaliero di urine >2 litri
Alcalinizzazione delle urine
• Bicarbonato di sodio o acetazolamide
• Può essere giustificata per aumentare la solubilità dell'acido urico
Allopurinolo
• Inibitore della xantina ossidasi
- E' il farmaco di scelta nel trattamento dell'iperproduzione di acido urico, della
gotta tofacea, dei calcoli e dei pazienti con insufficienza renale avanzata
- Può essere utilizzato anche negli ipo-escretori quando l'alterazione della funzionalità
renale impedisce l'uso del probenecid
• Dose: 300 mg una volta al mattino, aumentando fino a 800 mg una volta al giorno,
se necessario
• Nei pazienti con insufficienza renale la dose va aggiustata per minimizzare gli
effetti collaterali
• I pazienti con attacchi acuti frequenti richiedono dosi iniziali inferiori per
prevenire l'esacerbazione
• Tossicità: sempre più riconosciuta nei pazienti con insufficienza renale in terapia
con diuretici tiazidici e nei pazienti allergici alla penicillina e all'ampicillina
• Esiste un'interazione farmacologica tra allopurinolo e azatioprina; ridurre la
dose di azatioprina di una quantità variabile tra un quarto e un terzo della dose
normale
• Gli effetti collaterali più importanti comprendono:
- Ipersensibilità all'allopurinolo: eruzione cutanea con progressione a necrolisi
tossica dell'epidermide, potenzialmente fatale
- Vasculite sistemica
- Soppressione del midollo osseo
- Epatite granulomatosa
- Insufficienza renale
Febuxostat
• Inibitore non purinico della xantina ossidasi
• 80-120 mg per os al giorno
• è metabolizzato principalmente dal fegato e può essere usato in pazienti con insufficienza
renale da lieve a moderata
Probenecid
• Agente uricosurico
• Indicazioni
- Pazienti con buona funzionalità renale (non è efficace in presenza di una clearance
renale della creatinina <1 ml/s) che ipo-secernono acido urico (livelli <600 mg
in un campione di urine delle 24 ore)
- Farmaco di scelta per la terapia dei pazienti anziani con ipertensione e dipendenza
da tiazidici
• Dose: 200 mg due volte al giorno, aumentando gradualmente secondo necessità fino
a 2 g per mantenere un livello sierico di acido urico <300 μmol/l (5 mg/dl)
• Può ridurre l'escrezione di altri farmaci
• Si deve mantenere un adeguato volume delle urine, assumendo 1500 mi d'acqua al
giorno
Citrato di potassio
• Terapia alternativa per i pazienti con calcoli di acido urico o misti acido urico/calcio
• Dose: 30-80 mmol/die per os in dosi suddivise "
Idratazione vigorosa endovena e potenziamento della diuresi con furosemide
• Diluiscono l'acido urico nei tubuli
• Promuovono il flusso dell'urina fino a 100 ml/ora o più
240-500 mg di acetazolamide ogni 6-8 ore e bicarbonato di sodio, 89 mmol/l, per
via endovenosa
• Aumentano l'alcalinità delle urine e solubilizzano una maggiore quantità di acido
urico
Allopurinolo
• Singola somministrazione di 8 mg/kg per ridurre la quantità di urati che raggiungono
i reni
• Se l'insufficienza renale persiste, le successive somministrazioni quotidiane
vanno ridotte a 100-200 mg
- Nell'insufficienza renale si accumula ossipurinolo, il metabolita attivo dell'alloppinolo
Può essere necessaria l'emodialisi
Monitoraggio
Monitorare l'eventuale sviluppo di artrite gottosa e nefrolitiasi
Complicanze
• Nefrolitiasi da acido urico
- Si verifica più frequentemente, ma non esclusivamente, nei soggetti affetti da
gotta
- I calcoli di acido urico si possono sviluppare in individui senza alcun segno
di artrite
- Solo il 20% dei pazienti con calcoli di acido urico è iperuricemico
• L'acido urico può rivestire un ruolo in altri tipi di calcoli renali
- Alcuni pazienti non affetti da gotta, ma con calcoli di ossalato o fosfato di
calcio, presentano iperuricemia o iperuricaciduria
- L'acido urico può agire come nucleo sul quale può precipitare l'ossalato di calcio,
o può abbassare il prodotto di formazione per la cristalizzazione dell'ossalato
di calcio
La precipitazione dell'acido urico nei tubuli renali e nei dotti collettori provoca ostruzione al flusso urinario, per cui deriva una condizione detta "nefropatia da acido urico". Si sviluppa in seguito a un'improvvisa iperproduzione di urati e a una marcate iperuricaciduria. I fattori che favoriscono la formazione di cristalli di acido urico comprendone la disidratazione e l'acidosi. Si osserva più spesso durante la fase aggressiva "blastica" della leucemia c in presenza di un linfoma, prima della terapia citolitica o in concomitanza con tale trattamento. è stata osservata in soggetti con altre neoplasie, in seguito a crisi epilettiche e dopo un esercizio fisico intenso con stress da calore. La nefropatia da urati può essere una manifestazione tardiva di una forma grave di gotta. Raramente, si rilevano depositi di cristalli di urato monosodico circondati da lina reazione infiammatoria gigantocellulare nell'interstizio midollare e nelle piramidi renali. Le lesioni possono essere silenti dal punto di vista clinico o provocare proteinuria, ipertensione e insufficienza renale
La grande maggioranza dei pazienti con iperuricemia asintomatica non è a rischio. Sotto il profilo clinico i pazienti iperuricemici sono a rischio di artrite gottosa, specialmente i soggetti con elevati livelli sierici di urati. L'aumento del rischio di formazione di calcoli nei soggetti con iperuricemia asintomatica non è certo
• Potenzialmente reversibile se viene riconosciuta per cui una terapia appropriata
ha dimostrato di ridurre la mortalità da circa il 50% a praticamente zero
Prevenzione
Farmaci che riducono i livelli di urati e abbondanti quantità di liquidi vengono
somministrati a individui in terapia citolitica per malattie neoplastiche con l'intento
di prevenire la nefropatia da acido urico. L'allopurinolo è utile per ridurre le
recidive di calcoli di ossalato di calcio nei pazienti affetti da gotta e in quelli
che non sono affetti da gotta ma presentano iperuricemia o iperuricaciduria. Lo
screening di routine per l'iperuricemia asintomatica non è raccomandato. II trattamento
profilattico per prevenire la gotta non è indicato, poiché molti soggetti con iperuricemia
non sviluppano mai la gotta
oppure cfr indice di nefrologia