Ipercortisolismo

Per (da non confondere con la malattia di Cushing) intendiamo tutte le condizioni di ipercortisolismo a prescindere dalla causa. L'esposizione cronica di cortisolo ha due caratteristiche:

- La prima caratteristica è la perdita del normale ritmo circadiano nella secrezione del cortisolo;

- La seconda è la perdita del normale feedback negativo che il cortisolo esercita sui centri superiori.

Il ritmo circadiano del cortisolo

L'ACTH ha il suo picco nelle prime ore della mattinata e tra le 3 e le 4 comincia a stimolare il surrene a produrre cortisolo. Ragion per cui alle 8 del mattino abbiamo il picco di secrezione del cortisolo e picco anche a livello ematico.

Il cortisolo, così come le catecolammine, sono classici ormoni che (a parte avere il loro asse che ne regola la secrezione) rispondono nelle condizioni di stress, agli stimoli improvvisi e che ci salvano durante i momenti di emergenza.

Il cortisolo risponde sia ad una secrezione circadiana basale, sia come fattore di stimolo in seguito ad eventi stressanti.

Ci sono tutta una serie di neurormoni prodotti dai centri sovraipotalamici che contribuiscono alla secrezione del cortisolo sia in senso stimolatorio che in senso inibitorio, ad esempio noradrenalina, acetilcolina, serotonina e IL-1. In condizioni normali il CRH stimola il lobo anteriore dell'ipofisi a produrre ACTH, il quale stimola il surrene. Il cortisolo prodotto esercita il suo feedback negativo sia sull'ipofisi che sull'ipotalamo per controllare la sua produzione.

Classificazione della sindrome di Cushing

Nelle forme ACTH-dipendenti, l'ipersecrezione di cortisolo è surrenalica ma avviene in conseguenza ad una iperstimolazione da parte di ACTH che sta a monte. Tuttavia responsabile di questa condizione non sarà solamente una stimolazione da parte dell'ipofisi, come nel caso dell'adenoma ipofisario (questo è il caso della malattia di Cushing; non confondete la malattia di Cushing con la sindrome di Cushing)

Nella sindrome di Cushing l'ipercortisolismo è generico, la causa può essere una qualsiasi; nella malattia di Cushing l'ipercortisolismo è secondario ad un adenoma ipofisario ACTH secernente). Altre forme ACTH-dipendenti sono quelle neoplastiche: ci sono molte forme sostenute da tumori neuroendocrini in cui la secrezione di ACTH è di natura neoplastica, oncologica. Un tumore che spesso dà questi quadri è, per es. il microcitoma polmonare (cfr s. paraneoplastiche), che è un tumore altamente aggressivo e metastatico del polmone.
Le altre forme sono ACTH-indipendenti, quindi l'ipercortisolismo è indipendente dalla stimolazione di ACTH.

- di natura iatrogena, in chi fa terapia corticosteroidee di lunga data
- neoplastico per adenomi o carcinomi della corteccia surrenalica.
- altre forme minori sostenute da iperplasia lobulare del surrene o iperplasia macronodulare.

La maggioranza delle condizioni di sindrome di Cushing sono ACTH-dipendenti, e in particolar modo quelle da malattia di Cushing sostenute da adenoma ipofisario e fortunatamente non da ACTH ectopico. Ricordiamo le differenze tra malattia e sindrome di Cushing, distinte su base eziologica.

Ipercortisolismo ACTH-dipendente

Per malattia di Cushing si intende un ipercortisolismo ACTH-dipendente dove l'ACTH è prodotto da un adenoma ipofisario, un ACTHoma. Questa iperproduzione iperstimola il surrene e quindi si ha il quadro di ipercortisolismo. Tutto il resto degli ipercortisolismi rientrano nella sindrome di Cushing, che include pure la malattia di Cushing. La sindrome di Cushing le comprende tutte.

Quali sono le conseguenze sull'asse delle varie forme?

Nel caso di malattia di Cushing (ACTH-dipendente) avremo una massa ipofisaria, un adenoma, che secerne ACTH. Sul basale avremo ACTH alto, che iperstimola il surrene con conseguente aumento della cortisolemia. Il cortisolo chiaramente ha i suoi effetti metabolici, che daranno il quadro patologico tipico della malattia da ipercortisolismo. In condizioni normali il cortisolo dovrebbe evocare un feedback negativo a livello centrale, ma in questo caso cosa succede? Non essendovi alcuna patologia a carico dell'ipotalamo, troveremo il CRH soppresso se lo dosassimo.

Ma il CRH come la maggior parte delle tropine ipotalamiche non si dosano. Di fatto tutti gli adenomi e tutte le formazioni tumorali hanno la caratteristica di essere svincolati dai feedback, l'adenoma ipofisario non si fa sopprimere dall'ipercortisolismo e quindi la produzione di ACTH è sempre mantenuta ed è indipendente dal feedback.

Nel caso invece, sempre ACTH-dipendente, di iperproduzione di ACTH ectopico (vi porterò sempre l'esempio del microcitoma polmonare), il surrene è stimolato, quadro di ipercortisolismo: feedback negativo a livello ipotalamico mantenuto, feedback negativo a livello ipofisario anch'esso mantenuto. Tuttavia il feedback sulla neoformazione polmonare non può esistere. Questa formazione è totalmente indifferenziata, quindi totalmente svincolata da ogni tipo di feedback possibile. Quindi ipercortisolismo ACTH-dipendente mantenuto. Il quadro sierologico è lo stesso in queste due forme ACTH-dipendenti. Nelle forme da ACTH ectopico i valori di ACTH sul basale sono tendenzialmente molto più alti rispetto alle forme ipofisarie. Ci sono quindi già queste differenze sul basale.

Ci sono poi anche differenze di risposta ai test dinamici ma su quello ci torneremo più tardi.

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Ipercortisolismo ACTH-indipendente

Le forme indipendenti hanno fondamentalmente una caratteristica principale: la produzione di cortisolo è primitiva e risiede a livello surrenalico. Può essere dovuto a carcinoma o adenoma surrenalico l'ipercortisolismo primario fa feedback sull'ipotalamo ed è mantenuto, sull'ipofisi è mantenuto pure. Qual è il quadro sul basale? Ipercortisolismo con cortisolemia elevata con ACTH basso o soppresso. Quindi in queste forme notiamo una sostanziale differenza nel quadro biochimico, ovvero che l'ACTH è soppresso. Nel caso di ipercortisolismo da produzione ectopica e da adenoma ipofisario, invece, il quadro biochimico è sovrapponibile.

Analogamente agli ormoni tiroidei, anche il cortisolo ha effetti ubiquitari su tutti gli organi e gli apparati. Quindi un ipercortisolismo darà un quadro clinico molto eterogeneo. Iniziamo dalle manifestazioni più frequenti: obesità e ipertensione. L'obesità è un segno clinico molto precoce, a differenza dell'ipotiroidismo dove l'obesità si correla molto raramente ed è attribuibile ad una malattia di lunga durata. Ha una distribuzione caratteristica. Per quanto riguarda l'ipertensione, c'è un incremento della diastolica nel 50% dei pazienti, ed è anche l'ipertensione con le complicanze vascolari la maggior causa di mortalità nei pazienti con malattia o con sindrome di Cushing.

SHUNT COLESTEROLO-CORTISONE

Il cortisolo è internalizzato attraverso trasportatore, poi passa nel nucleo dove si lega ai suoi recettori nucleari per esercitare la sua azione. Caratteristica fondamentale rispetto all'aldosterone è quella di avere una diversa affinità per i recettori, ed è la chiave di volta per la loro azione. In condizioni normali il cortisolo ha un'affinità molto più alta dell'aldosterone per gli stessi recettori. Tuttavia c'è un enzima che è la 11 beta-idrossisteroidoidrogenasi di tipo 2 che disattiva il colesterolo trasformandolo in cortisone, che è il metabolita inattivo del cortisone. Questo shunt di inattivazione serve a far sì che inattivando il cortisolo a cortisone, quest'ultimo ha un'affinità per i recettori molto più bassa rispetto all'aldosterone. L'aldosterone quindi spiazza il cortisone e si va a legare ai recettori.

Questo enzima lo troviamo nei tessuti in cui deve prevalere l'attività mineralcorticoide: nefroni distali, dotti collettori, ghiandole salivari, retto-sigma, placenta. E' un enzima con attività NADH-dipendente e inattiva il cortisolo. C'è un altro enzima presente negli organi dove deve prevalere l'azione glucocorticoide, quindi a livello epatico, placentare, cutaneo, tessuto adiposo, sistema nervoso. Questo è l'enzima di tipo 1.

Catalizza l'azione completamente opposta, e quindi riattiva il cortisolo dal cortisone. In condizioni di ipercortisolismo, la capacità dell'enzima di tipo 2 che risiede a livello renale, viene saturato dall'eccesso di cortisolo e non riesce ad attivarlo. Vi ricordo che i glucocorticoidi hanno anche una debole attività mineralcorticoide, ma in eccesso ovviamente questa attività mineralcorticoide diventa più che manifesta. Quindi il cortisolo in eccesso satura la capacità dell'enzima di inattivarlo, e quindi avremo come conseguenza l'ipertensione arteriosa perché esercita azione mineralcorticoide.

Clinica

A livello del tessuto adiposo l'ipercortisolismo determina una aumentata differenziazione degli adipociti con incremento del tessuto adiposo con le classiche manifestazioni della sindrome di Cushing. Il classico abitus di paziente con Cushing è: gibbo di bufalo, ovvero raccolta di adipe retronucale che è abbastanza caratteristico, la facies lunaris, tondeggiante, caratterizzata dall'accumulo di adiposità. Poi obesità di tipo centripeto, che coinvolge il tronco e soprattutto l'addome, e gli arti sono risparmiati, quindi sono soggetti che hanno la caratteristica di avere gli arti magri con un eccesso di adiposità a livello del tronco, prevalentemente viscerale. Andiamo alle complicanze muscolo-scheletriche e cutanee.

- a livello osseo il quadro di ipercortisolismo è di aumento del riassorbimento osseo. Viene esaltata l'attività degli osteoclasti, inibita quella degli osteoblasti, e quindi viene riassorbito calcio dalle ossa. Si crea un quadro di riduzione della massa ossea con osteopenia, osteoporosi, elevato rischio di fratture anche spontanee.
- a livello renale viene aumentata l'escrezione di calcio.
- a livello della massa muscolare, essendo il cortisolo un ormone che determina catabolismo muscolare, si spiega perché questi pazienti hanno gli arti molto magri rispetto al tronco. E' notevole quindi la differenza tra gli arti, in cui avviene catabolismo muscolare, e tronco, in cui si accumula adiposità viscerale.
- gli effetti a livello cutaneo sono antiproliferativi sui fibroblasti e sui cheratinociti e piegano l'altra caratteristica dell'ipercortisolismo che sono le strie rubrae. Sono queste strie molto particolari, da non confondere con le smagliature. Hanno colore brunastro e una disposizione spesso tipica sull'addome, sul dorso o sulla regione lombare.
- sulla sfera riproduttiva: nella donna oligomenorrea, nell'uomo calo della libido e della potenza sessuale.

Spesso quello che si osserva nelle forme specialmente surrenaliche è che oltre alla produzione di cortisolo spesso prevale anche una produzione di androgeni surrenalici. Infatti soprattutto nei carcinomi surrenalici c'è spesso una iperproduzione anche di androgeni surrenalici. Infatti quando c'è un ipercortisolismo che si associa a segni di virilizzazione bisogna prestare una particolare attenzione perché è possibile che la causa sia una neoformazione maligna del surrene. Di iperandrogenismo parleremo nella prossima lezione, comunque mi sembra opportuno evidenziare come i segni di iperandrogenismo sono visibili nella donna più che nell'uomo (alopecia, acne, irsutismo, virilizzazione: dipende dall'età in cui questa condizione si instaura).
- turbe neuropsichiatriche: tra le più varie. Disturbi del comportamento, depressivi, sula memoria.
-complicanze metaboliche: sono le manifestazioni tipiche. Si ha per azione del cortisolo una dismissione in circolo di acidi grassi liberi, con quadro tipicamente aterogeno che insieme alle complicanze cardiovascolari è tra le più frequenti cause di mortalità in questi pazienti.
- a livello epatico si ha incremento della neoglucogenesi che, insieme alla ridotta captazione muscolare del glucosio, aumenta la glicemia. Si sviluppa un quadro di insulino-resistenza e diabete mellito.
Andando a elencare le tipiche manifestazioni dell'ipercortisolismo: ipertensione, cardiopatia, ridotta tolleranza ai carboidrati o diabete mellito di tipo II conclamato, dislipidemia con conseguente aterosclerosi, osteoporosi con rischio di fratture anche spontanee, turbe della coagulazione che portano a quadri tromboembolici vari fino ad arrivare alla CID. Da attenzionare molto nei pazienti con ipercortisolismo di lunga data e non trattato (in alcune forme di tipo neoplastico e surrenalico purtroppo non si riesce a trattare) la depressione e i pensieri suicidi sono frequenti e da tenere sotto controllo. Tutto quello di cui abbiamo parlato non si manifesta ovviamente tutto insieme nello stesso paziente, ma c'è una eterogeneità delle manifestazioni e dei sintomi. Gli eventi tromboembolici si associano con il rischio cerebrovascolare e possono dare ictus cerebri nei pazienti con ipercortisolismo. La variabilità dipende sicuramente dalla patogenesi: se a patologia è da ricondurre ad adenoma surrenalico, ci saranno anche i sintomi di questo; se è da carcinoma surrenalico, ci saranno anche i sintomi della patologia neoplastica di base. Stesso vale per la produzione di ACTH ectopico in seguito alla presenza di un tumore polmonare. L'entità della secrezione di cortisolo condiziona il grado di espressività dei segni e dei sintomi della malattia.

Un ipercortisolismo lieve darà una sintomatologia lieve, uno grave darà per contro un quadro clinico importante. L'eventuale ipersecrezione di androgeni deve essere sempre valutata sulla base di eventuali segni presenti, perché può essere una condizione che nasconde un carcinoma surrenalico. La durata della malattia: più è lunga la malattia, più le stigmate e le sequele di sintomi saranno irreversibili, per esempio a livello osseo. Se i sintomi vengono misconosciuti e l'osteoporosi non è trattata per anni, un'osteoporosi grave è sicuramente difficile da recuperare anche se oggi con i fosfonati e con altri farmaci di recente introduzione si riesce comunque a recuperare buona parte della massa ossea perduta.
Come per tutte le endocrinopatie c'è una maggiore prevalenza nel sesso femminile. Per quanto riguarda l'età del paziente, c'è un picco nell'età giovane-adulta, di solito fra i 30 e i 40 anni.
I quadri clinici cambiano drasticamente. Nel quadro che vi trovereste davanti se la persona in questione ha un ipercortisolismo ACTH ectopico andranno a mancare completamente la facies lunaris da ipercortisolismo, non c'è obesità centripeta, anzi la persona non dà segni di obesità e la sintomatologia è caratterizzata da un lato dalla causa che è un tumore maligno producente ACTH. Cosa ci aiuta a capire che è una forma ACTHdipendente?
E' l'iperpigmentazione, che voi trovate in tutte le forme ACTH-dipendenti, soprattutto nelle forme in cui l'ACTH sul basale è molto elevato, come nelle forme ectopiche. Perché c'è iperpigmentazione?
Perché l'ACTH condivide una subunità con l'ormone melanocito-stimolante, quindi l'eccesso di ACTH va a stimolare i melanociti e si ha eccesso di pigmentazione.
Altro quadro ipercortisolismo in età pediatrico: si associa a bassa statura, l'obesità determina un anticipo della pubertà. Come vedete a parità di patologia i quadri clinici possono essere molto diversi in base alla fascia di età in cui si manifesta.

Queste ultime rientrano nei tumori neuroendocrini, che quando studierete vi renderete conto che le secrezioni sono le più disparate e spesso una stessa neoplasia tende a secernere anche più ormoni contemporaneamente. Non ne parliamo oggi perché ci vorrebbero tre giorni per parlarne.
Pseudo Cushing: non è un Cushing, non è attribuibile ad una condizione di ipercortisolismo. Si chiama così perché mima il quadro clinico del Cushing. Lo troviamo nei soggetti con alcolismo cronico, con depressione di lunga durata o affetti da obesità semplice.

Diagnosi biochimica

-sindrome di Cushing iatrogena,
-ipofisaria (malattia di Cushing),
-surrenalica non ACTH-dipendente,
- ectopica (da iperproduzione di ACTH),
-forme in cui c'è iperproduzione di CRH, GIP e catecolammine.

A prescindere dalla causa, ricordate questa indicazione che è quella che viene sfruttata a livello internazionale per fare diagnosi di ipercortisolismo:
- perdita del ritmo circadiano del cortisolo;
- perdita del feedback.
Alcune indagini che servono per fare diagnosi sono:
- cortisolemia delle ore 24, che si fa in regime di ricovero con paziente inflebato e dormiente perché sia l'introduzione dell'ago che la veglia possono falsare il risultato del dosaggio del colesterolo, per questo è necessario che per eseguire il test notturno il paziente sia in regime di ricovero ordinario. Alle ore 24 si esegue un prelievo vasale per dosare la cortisolemia. Qual è il principio su cui si basa questo esame? E' molto semplice e ve lo avevo anche detto prima. In condizioni normali il picco del cortisolo deve essere al mattino, quindi a mezzanotte come dovrebbe essere? Basso o quasi indosabile. Se il cortisolo invece è dosabile, come ad esempio succede del caso di adenoma surrenalico o adenoma ipofisario ACTH-secernente, solo questo può già quasi bastare per fare diagnosi.
- altro test che si utilizza è il cortisolo libero urinario. Questo consiste nel dosaggio del cortisolo escreto nelle urine nelle 24 ore. E' molto affidabile ma può dare dei falsi positivi soprattutto nei soggetti obesi perché questi tendono ad avere un CLU (cortisolo libero urinario) più alto rispetto alla popolazione normale. Quindi va comunque interpretato.
Andiamo al terzo test che è quello più importante. Insieme al test del cortisolo notturno può veramente far fare diagnosi. Questo è il

- test di Nugent, che sfrutta la perdita del feedback. Consiste nel somministrare 1 mg di desametasone la sera, verso le 23:30 (si può fare anche con un paziente a casa, non è un problema). Il paziente la mattina dopo alle 8 si fa fare un prelievo per la cortisolemia. Se il cortisolo è soppresso, l'asse è integro perché un cortisolo dato di notte quando dovrebbe essere zero va a sopprimere l'ACTH durante la notte. Quindi l'ACTH quella notte non avrà il suo picco e non stimolerà il surrene, quindi il cortisolo sarà zero. Se invece è dosabile, il cortisolo che abbiamo dato non ha soppresso l'asse, e quindi c'è un ipercortisolismo patologico o comunque un problema nell'asse.
I test che fanno fare diagnosi di certezza sono il test di Nugent e il test del cortisolo notturno. Considerate che spesso il cortisolo notturno però non si fa per praticità, quindi si fa fare al paziente anche in regime ambulatoriale il cortisolo urinario nelle 24 h (urine che ha raccolto in casa), poi gli si fa fare il test di Nugent e se questi due sono positivi, la diagnosi comunque già viene fatta. Se poi il paziente è ricoverato, ovviamente si fa pure il cortisolo notturno.
Il cortisolo basale aiuta molto poco, infatti avrete notato che la cortisolemia non si dosa per fare diagnosi di ipercortisolismo perché è influenzata da tanti fattori.
Quello che è utile sul basale è l'ACTH, perché se è dosabile soppresso o aumentato ci aiuta a fare diagnosi tra le forme ACTH-dipendenti e quelle indipendenti. Nelle forme ACTH-dipendenti inoltre ci aiuta molto perché ci direziona sulla forma. Nella malattia di Cushing e nelle forme di produzione ectopica l'ACTH è molto alto, più che nelle forme surrenaliche in cui di fatto è soppresso. Tuttavia se notate la distribuzione dell'ACTH nelle forme ectopiche, è per lo più in quantità che sono molto alte. Quindi quando avremo di per sé dei livelli di ACTH molto elevati, già questo ci aiuta a sospettare una forma ectopica, da confermare o meno con altre indagini.
Altra forma che ci aiuta a distinguere le forme ectopiche da quelle non ectopiche è il test di stimolo con il CRH. Se somministriamo CRH nei pazienti con malattia di Cushing, paradossalmente l'adenoma tende a rispondere allo stimolo e aumenta la produzione di ACTH. Se invece somministriamo CRH e poi facciamo il test dinamico ( sostanzialmente si somministra l'ormone e poi si fanno dei prelievi in dei tempo che dipendono dall'ormone che ci interessa, in questo caso l'ACTH) nei pazienti con ACTH ectopico non c'è risposta da parte del tumore. Quindi l'ACTH non risponde allo stimolo con il CRH e ci aiuta a fare diagnosi differenziale.
Altro test è il test di Liddle. Aumentano le dosi di desametasone. Nel caso del Nugent era 1 mg, qua si può fare 2+2 o 8+8 detto anche overnight. In questo caso servono a discriminare ancor di più le forme ACTHdipendenti. Escludendo un soggetto normale in cui ovviamente sopprime, nella malattia di Cushing non c'è una risposta alla 2+2 ma all'8+8. Nei pazienti con ACTH ectopico invece, essendo un tumore totalmente sdifferenziato e non rispondendo a nessun tipo di stimolo soppressorio, non c'è risposta nemmeno agli 8 mg.
Quindi questo aiuta ancor di più nella diagnosi.

Diagnosi strumentale

Avendo quindi finora fatto una diagnosi che è prevalentemente biochimica, andiamo a vedere a livello strumentale dov'è il tumore. L'ecografia addome per studiare il surrene aiuta molto poco, perché in condizioni normali né la corticale né la midollare sono visibili, diventa visibile solo quando diventa molto ingrandito o ci sono masse. Quindi si preferisce utilizzare tecniche di imaging superiore, come TAC e RMN possibilmente con contrasto.

Nel caso della malattia di Cushing e quindi di ACTH prodotto da un adenoma ipofisario, si studia con la risonanza la sella turcica. In questo caso adenoma è un'area isointensa. Più complesso è l'approccio nel caso in cui l'ACTH sia ectopico. Non è così facile risalire al tumore primitivo. Sopra abbiamo una paziente ricoverata e dopo una settimana di controlli ancora non abbiamo capito dove sia localizzata la produzione di ACTH ectopico, non si capisce se è pancreatica o polmonare. Sono varie le metodiche che si possono utilizzare, la gran parte sono funzionali, tra cui l'Octreoscan, cioè una scintigrafia che utilizza come tracciante l'indio octreotide, un analogo della somatostatina marcato con l'indio radioattivo, adatto per far vedere la captazione polmonare. Altra indagine che si può utilizzare per andare alla ricerca di un tumore ACTH secernente è la PET, ma non ci soffermiamo su questo per non divagare troppo. Facciamo una flow chart molto breve per chiudere la parte diagnostica.

Sospetto di Cushing: facciamo i tre test per verificare se c'è o meno ipercortisolismo. Se il cortisolo è normale, sia sul CLU che con il cortisolo notturno, il cortisolo viene soppresso al test di Nugent con 1 mg di desametasone, possiamo escludere una diagnosi di Cushing. Se proprio abbiamo un sospetto clinico, rivalutiamo il paziente a distanza di tempo. Nel caso opposto, in cui la cortisolemia è elevata, non c'è soppressione né con l'esame da 1 mg né con quello da 8+8, c'è una diagnosi biochimica abbastanza probabile di Cushing. Dosiamo l'ACTH, se questo è soppresso escludiamo una forma ACTH dipendente, sia essa ipofisaria o ectopica. Quindi è probabilmente surrenalico. Se invece l'ACTH è alto sarà una forma dipendente. Facciamo quindi l'overnight 8+8, se sopprime è più probabile che sia una malattia di Cushing, se non sopprime è più probabile che sia una forma ectopica.

Terapia

Chiaramente è variabile, dipende dalla causa. Nel caso di adenoma ipofisario, si tende ad asportarlo chirugicamente per via trans-sfenoidale, significa che si interviene attraverso le cavità nasali. Nelle forme surrenaliche si utilizza l'exeresi chirurgica laddove è possibile, se non lo è si fa un trattamento citotossico sul surrene con il chetoconazolo (farmaco inibitore della steroidogenesi surrenalica, antimicotico, altamente epatotossico e infatti c'è un alto rischio di sviluppare insufficienza epatica, motivo per cui si utilizza in condizioni molto limitate e con un'attenta sorveglianza dei pazienti). Il mitotane e la chemioterapia si utilizzano in pazienti che hanno carcinomi surrenalici non operabili o che sono stati operati ma recidivano. In quest'ultimo caso quindi si mantiene tessuto che genera questo quadro di ipercortisolismo paraneoplastico che vi posso garantire essere drammatico, e porta poi a morte i pazienti. Il mitotane si utilizza come ultima possibilità terapeutica per cercare di bloccare l'ipercortisolismo. Questo agisce sui mitocondri delle cellule neoplastiche danneggiandole. Danneggia anche i mitocondri delle cellule sane, ma si tenta così di bloccare la produzione del cortisolo. Ci sono condizioni di ipercortisolismo in cui non si riesce a stabilizzare la terapia, e quindi si opta per surrenectomia bilaterale e si mantiene il paziente con terapia sostitutiva. Nelle forme ipofisarie si usano dei trattamenti radianti target (stereotassi o cyberknife) che ablano con trattamento radioterapico una piccola parte di adenoma. Si ricorre a queste terapie quando non è possibile una exeresi chirurgica o in caso di carcinomi ipofisari ACTH secernenti residui dopo l'operazione. Si tenta in maniera palliativa di controllare la malattia.

L'ipercortisolismo

Ipercorticosolismo

Il ritmo circadiano del cortisolo

Classificazione della sindrome di Cushing