Iperandrogenismo

appunti del dott. Claudio Italiano

L'iperandrogenismo è tra le più comuni alterazioni della funzione endocrina nella donna. La sua  prevalenza è stimata tra il 2-5% nella popolazione generale femminile in età fertile. Le manifestazioni cliniche più comuni che vi si associano sono irsutismo, alopecia androgenica, acne, seborrea e, molto più rara, la virilizzazione, che ne costituisce la manifestazione più estrema. Può associarsi a disturbi del ciclo mestruale, come anovulazione, oligo-amenorrea o meno-metrorragie.
 

Cause di iperandrogenismo

Esse sono rappresentate da:

Cause surrenaliche

-Sindrome dell'ovaio policistico
-Irsutismo idiopatico
-Surrenaliche: iperplasie surrenaliche congenite a insorgenza tardiva
-Deficit enzimatici congeniti
-Sindrome di Cushing e neoplasie surrenaliche secernenti androgeni

Cause ovariche

- tumori ovarici
- ipertecosi

Cause ipofisarie

Acromegalia
Morbo di Cushing

Cause tiroidee

Ipotiroidismo
Ipertiroidismo



Insulinoresistenza

Cause iatrogene varie

Androgeni esogeni

Corticosteroidi

Farmaci anti-rigetto (tacrolimus, micofenato, ciclosporina

Farmaci antiepilettici ed antidepressivi: carbamazepina, fluonazepam, Farmaci antidepressivi, paroxetina, venlafaxina, fluoxetina, pregabalin

Inibitori della produzione di insulina: diazossido

Clinica dell'iperandrogenismo

Il segno più eclatante è l'irsutismo, cioè una eccessiva peluria. È definito come eccessiva presenza di pelo terminale su aree cutanee a distribuzione tipicamente maschile. La diagnosi differenziale è posta con ipertricosi eccessiva crescita di vello su tutta la superficie corporea); può colpire  il 2-10% delle donne fra i 18-45 anni. Nell'adulto possiamo distinguere 2 tipi di pelo:

- vello (pelo sottile, corto, poco pigmentato, ricopre anche aree apparentemente prive di pelo)
- pelo terminale (lungo, duro, pigmentato, si trova sia in aree steroido-dipendenti che steroido-indipendenti: ascelle, pube, torace, arti); per es. il pelo duro del volto, del mento che chiamiamo "barba".
La sensibilità agli androgeni dei follicoli piliferi è diversa a seconda dell'area cutanea:aree tipicamente maschili necessitano di concentrazioni maggiori di androgeni per sviluppare il pelo. Inoltre il pelo è sottoposto ad influenze etniche e genetiche nel senso che vi è una differenza nella crescita della peluria che è legata alla densità dei follicoli piliferi e alla velocità di crescita

Altri segni importanti sono le alterazioni del ciclo mestruale alle quali occorre prestare particolare attenzione. Possiamo avere la oligomenorrea, cioè cicli > di 35 giorni; o la amenorrea, vale a dire che il ciclo compare raramente o non esiste proprio. Solo raramente il ciclo può comparire ad intervalli inferiori a 24 giorni e si parla di polimenorrea: cicli <24 giorni.

A sua volta la amenorrea può essere distinta in:

-Primaria: assenza di menarca in una ragazza di 16aa di età con sviluppo dei caratteri sessuali secondari (CSS) o 14aa di età senza CSS (pubertà ritardata)
-Secondaria: assenza di cicli per 6 mesi in donne con cicli precedentemente irregolari oppure assenza di cicli per 3 mesi in donne con cicli precedentemente regolari.

Può comparire la caduta dei capelli, detta " alopecia androgenetica", che ricorda la calvizie degli uomini adulti.     Infatti i follicoli piliferi androgeno-dipendenti, si bloccano nella crescita in una fase detta "anagen", vale a dire la prima fase della crescita. Infatti distinguiamo:

Fase Anagen: I fase (3-7anni) crescita continua di circa 1cm al mese.
Fase Catagen: II fase (2-3 settimane) di involuzione, superficializzazione verso l'epidermide.
Fase Telogen: III fase (2-3 mesi) di cessazione delle attività vitale.

Alopecia androgenica

L'alopecia androgenica si caratterizza per un progressivo assottigliamento (miniaturizzazione) del follicolo pilifero fino alla caduta del pelo stesso. Le zone colpite sono tipicamente quelle frontali e parietali.
Altre manifestazioni comprendono:

-la produzione sovra-fisiologica di grasso da parte delle ghiandole sebacee, per cui per es. la pelle è sempre lucida ed unta, specie la fronte

-acne vulgaris, insorge tipicamente in epoca adolescenziale, ma può protrarsi in epoca adulta. Localizzazione al volto e sulla parte superiore del tronco.

 - virilizzazione del corpo femminile, molto di rado, nei casi di eccesso ormonale, ma comprende modificazioni del tono della voce che diventa grave, i muscoli si fanno ipertrofici, le mammelle atrofiche, il clitoride diventa ipertrofico, come una sorta di piccolo pene, l'acne ed il pelo molto implementati: in questi casi escludere sempre una neoplasia androgeno- secernente. Altri segni sono oltre la ipertrofia clitoride, la fusione parziale grandi labbra, il canale uro-vaginale unico, ma utero, tube, ovaie normali
 

La diagnosi

Si avvale della anamnesi del paziente: storia familiare; mestruale; tempo di insorgenza (pre- o post-menarca), modalità di progressione, terapie farmacologiche. All'esame obiettivo è opportuno valutare il caso senza che la paziente abbia ovviamente fatto ricorso a centri di bellezza, che si sia depilata e/o impieghi cosmetici. La diagnosi si può avvalere dell'esame ultrasonografico per lo studio dell'ovaio policistico e dell'ausilio del laboratorio per le indagini bioumorali ed ormonali del caso.

In fase follicolare precoce, entro i primi 5 giorni del ciclo si può richiedere e valutare:

-DHEA-S
-DHEA
-androstenedione testosterone free (calcolato)
-SHBG
-17-OH-Pg

In fase fase luteinica (7 giorni dalla comparsa prevista delle mestruzioni) nel sospetto di iperandrogenismo in presenza di cicli eumenorroici, si dosa il progesterone 3-4 ng/mL (9.5-12.7 nmol/L).

In caso cicli eumenorroici/ funzione ovulatoria conservata, richiedere:

-PRL (macro-PRL?)
-FT4,TSH
-Cortisolemia (Test di Nugent)

L'ecografia ovarica si effettua in fase follicolare. Si misura del volume ovarico e conteggio del numero e delle dimensioni dei follicoli presenti. Occorre escludere la sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), la più comune patologia endocrina della donna in età fertile. Si sospetta in caso di:

 Criteri Diagnostici (almeno 2/3):
Anovulazione cronica
Iperandrogenismo (clinico o biologico)
Ovaie policistiche
In tale condizione per implemento dell'attività tecale, avremo incremento del rapporto  LH/FSH, incremento della quota degli ormoni androgeni, delta4 androstenedione, testosterone, aumento del DEAS, aumento dell'insulinemia e della resistenza insulinica, riduzione del FSH. Da questa alterata costellazione ormonale ne deriva il blocco della crescita follicolare e della ovulazione, ed il blocco dei follicoli in fase antrale.  In fase follicolare precoce, se vi è amenorrea è possibile indurre il sanguinamento mestruale con impiego di farmaci progestinici. In caso di iperandrogenismo il soggetto gradatamente va incontro ad obesità centrale, nel periodo che va tra i 15 e 25 anni, Fattori di rischio associati all'iperestrogenismo sono rappresentati dal Ca endometrio, tumori benigni mammari e all'iperinsulinismo e Diabete tipo 2.

La terapia del PCOS

Essa prevede:

Nelle forme lievi:
insulinosensibilizzanti (es. farmaci come la vecchia metformina)
Preparazione monofasica Etinilestradiolo 35microg+ ciproterone acetatato 2mg (1°-21°)

Nella forme gravi:
Schema sequenziale inverso
Etinilestradiolo 35 microg (1-21° g)
ciproterone acetatato 2mg (1-10° g)

In gravidanza

Clomifene (50 mg x 5 g dal 5° g del ciclo, 100m g x 5)
Non responders
Clomifene +FSH+gonadotropina corionica

Sindrome Adreno-genitale - Iperplasia surrenalica congenita

Questa condizione dipende da deficit di uno o + enzimi della steroidogenesi surrenalica, col risultato che si determina insufficiente produzione di cortisolo ed ACTH elevato che determina iperstimolazione ACTH-dipendente della corteccia surrenalica
Altri deficit correlati con la sindrome adrenogenitale:

Deficit +comune:21-idrossilasi
Deficit + rari:
11 idrossilasi
3 beta-idrossi steroidodeidrogenasi
 

Nel 5-10% delle ragazze con pubarca precoce si hanno forme non classiche di Sdr. Adreno-genitale. In questi soggetti avremo:

-No ipocortisolismo
-Segni di iperandogenismo
-Esordio età adolescenziale tardiva o giovane adulta
-Pubarca precoce
-Irsutismo
-Oligo-amenorrea
-PCOS
-acne

Occasionalmente ragazze con forme non classiche possono essere anche asintomatiche 

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