L’insulinoresistenza, l’anticamera del diabete mellito

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cfr anche insulinoresistenza 2

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• Insulinoresistenza, di che cosa parliamo

• Cause ormonali

• Effetti metabolici dellinsulinoresistenza

Insulinoresistenza, di che cosa parliamo?

Siete obesi, avete la pancia come me? Vostro padre o vostra madre erano diabetici? Attenzione, pensate al diabete oppure che state per diventare diabetici. Prima di diventare diabetici, diventare intolleranti ai carboidrate, il che significa che al mattino le vostre glicemie saranno intorno a 120-125 e se dosate l'insulina, questa può essere eccessiva, anche a digiuno. Questa condizione vi costringe a mangiare di continuo e sognate dolci, patatine e ciambelle. Spesso, dopo qualche ora da colazione, se non mangiate vi sentite sudare, in ansia, tremare le gambe e dovete mangiare qualcosa, altrimenti avvertite vertigine.

Parlatene con vostro medico, richiedete un controllo glicemico, una emoglobina glicata, il dosaggio della insulina a digiuno ed iniziate a fare sport regolarmente, lasciate la vostra bella automobile in garage, mangiate senza dolci, senza grassi, senza fritti.

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Cause ormonali

L'insulina è un ormone polipeptidico che è indispensabile per l'assorbimento del glucosio all'interno delle cellule, esso si lega a un recettore proteico che si trova nella membrana cellulare, questo legame causa a sua volta tutta una serie di eventi metabolici (una via di trasduzione del segnale) che da ultimo, attraverso le proteina IRS, causa l'ingresso del glucosio all'interno della cellula ed il suo accumulo nel fegato.  Questo è l’organo di deposito del glucosio, che nelle prime ore del digiuno, cioè dalla 4-5° ora dal pasto, supplisce al fabbisogno di glucosio e tiene i livelli di glicemie elevati nel sangue, grazie all’azione di gluoconeogenesi (cfr glicidi).  Nel paziente, diabetico, invece, come appresso spiegato, il fegato continua a dismettere glucosio anche nel post-prandium, contribuendo alle pericolose impennate glicemiche del diabete.

È importante sottolineare che i rapporti tra diabete e fegato sono complessi e, come già accennato, differenti a seconda del tempo di esordio del diabete rispetto all'epatopatia. Se vi è un elemento comune è l'insorgere di insulino-resistenza, cui possono poi associarsi, nel diabete cosiddetto "epatogeno", altri fattori quali l'alterata risposta delle cellule beta insulari e la ridotta clearance epatica dell'insulina. Va detto che molti ormoni (cortisolo e glucocorticoidi, ma anche GH, glucagone, adrenalina), antagonizzano l'azione insulinica, perché se questa non fosse limitata si andrebbe incontro ad un eccessivo assorbimento cellulare di glucosio, con conseguente ipoglicemia e morte (come accade ad esempio nei casi più gravi della sindrome di Addison). Questi ormoni antagonizzano l'azione insulina in vari modi, ad esempio i glucocorticoidi diminuiscono l'affinità dei recettori insulinici con l'insulina stessa abbassando quindi la capacità legante del'insulina con il suo recettore, in più inibiscono la sintesi della proteina IRS-I, il GH diminuisce il numero dei recettori insulinici. Ovviamente l'equilibrio di questi sostanze è indispensabile per una corretta azione insulinica, tuttavia quando gli ormoni che antagonizzano l'insulina sono in eccesso (come nel caso di malattie endocrine quali la sindrome di Cushing, l'acromegalia, glucagonoma, feocromocitoma) si instaura l'insulinoresistenza.

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Effetti metabolici dell'insulinoresistenza

È importante sottolineare che i rapporti tra diabete e fegato sono complessi e, come già accennato, differenti a seconda del tempo di esordio del diabete rispetto all'epatopatia. Se vi è un elemento comune è l'insorgere di insulino-resistenza, cui possono poi associarsi, nel diabete cosiddetto "epatogeno", altri fattori quali l'alterata risposta delle cellule beta insulari e la ridotta clearance epatica dell'insulina.  Sindrome metabolica e diabete di tipo 2, per la loro rilevanza epidemiologica, sono comunque i modelli patogenetici più studiati. In queste condizioni cliniche, l'insorgere di insulino-resistenza è in grado di generare una catena di eventi che conducono al danno epatico. L’nsulino-resistenza è una condizione metabolica a genesi polifattoriale conseguente a un alterato equilibrio tra fattori genetici e ambientali.   Nella sindrome metabolica e nel diabete mellito di tipo 2 il momento fenotipico cruciale è rappresentato dall'aumento della massa adiposa e dall'alterazione dell'espressione genica degli adipociti, con conseguente innesco di insulino-resistenza. Ciò induce un'aumentata lipolisi adipocitaria con incremento degli acidi grassi liberi circolanti (FFA) e del loro afflusso al fegato, cui consegue la maggiore produzione epatica di glucosio e un ridotto uptake del glucosio nel muscolo scheletrico (cfr metabolismo dei glicidi). Inoltre nel paziente con diabete mellito di tipo 2 viene meno l'effetto soppressivo dell'iperinsulinemia sulla gluconeogenesi e glicogenolisi epatiche, con la conseguenza che anziché ridursi la produzione di glucosio, questa si attua perfino nel post-prandium (cfr le pericolose glicemie post-prandiali). Infine l'iperinsulinemia induce una iperproduzione epatica di VLDL (Very Low Density Lipoprotein) e di apolipoproteina B con conseguente ipertrigliceridemia (cfr metabolismo dei lipidi). A ciò si accompagna frequentemente un ridotto livello di HDL (High density lipoprotein). Al complesso meccanismo regolatorio neuro-ormonale dell'omeostasi lipidica a livello adipocitario partecipano, oltre a ormoni regolatori, anche citochine di origine adipocitaria, le adipochine, quali leptina, adiponectina e resistina, neurotrasmettitori (noradrenalina ed angiotensina II) e citochine immunomodulatrici, quali TNFα e IL6.

Questo milieu biochimico, in condizioni di insulinoresistenza, è squilibrato in favore del TNFα, che ha azione pro infiammatoria. Ne deriva una cascata di reazioni infiammatorie rappresentate da:
· Disfunzione endoteliale
· Ipercoagulabilità
· Infiammazione
· Eterogenesi
· Fibrogenesi
· Crescita cellulare
 

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