Le incretine, gli agonisti long acting

appunti del dott. Claudio Italiano

il dott. Claudio Italiano Ci doveva essere un qualcosa che collegasse il tubo digestivo al pancreas e, quindi, alla produzione insulinica pancreatica. Vale a dire che se avevamo fatto un pasto ricco di carboidrati, allora avremmo dovuto produrre più insulina che se, viceversa, avessimo mangiato della verdura. Questo quid è rappresentato dalla riposta incretinica, mediata da ormoni che sono il GLP-1 ed il GIP. Ma quello che più ci interessa è il GLP-1. La storia delle incretine comincia nel 1930, con la definizione di “incretina”, cioè Intestine Secretion Insulin, ma si deve giungere al 1960 per avere la conferma farmacologia dell’azione delle stesse; nel 1970 si parla di “asse enteroinsulare”” e si scopre il prodotto del gene proglucagone negli anni ’80. Ma si deve arrivare agli anni 90 per utilizzare a scopo farmacologico nella cura del diabete tipo 2 questi nuovi peptici. Oggi si parla di liraglutide, cioè di una incretina long acting.Il proglucagone è la molecola progenitrice del GLP-1 e due sono le forme molecolari equipollenti: GLP-1 (7-37) eGLP-1 (7-36) amide. Il proglucagone viene scisso nelle cellule L del tratto GI e nei neuroni dell’ipotalamo. Il vantaggio della terapia con GLP-1 consiste nel fatto che questo ormone, a seguito dell’ingestione di cibo, promuove la produzione di insulina, quindi parliamo di una famiglia di nuove molecole, di peptide naturali glucoregolatori e non solo di questo. Il GIP (glucose-dependent insulinotropic polipeptide è un’altra incretina. Il GLP-1 è dunque anch’esso un prodotto del gene del proglucagone. La sua emivita, cioè il tempo di dimezzamento del farmaco, è veloce, appena qualche minuto, poiché rapidamente è degradato dal DPP-IV, cioè da un enzima situato vicino alle cellule L dell’ileo umano o di-peptidiy peptidasi IV, per cui alla fine solo il 10%-15% del GLP-1 raggiunge il pancreas intatto ma l’azione del GLP-1 può coinvolgere il SNC, infatti alcune delle azioni farmacologiche, per esempio il senso di sazietà e la riduzione nell’assunzione di cibo, si spiega attraverso l’attvità del GLP-1 sull’ipotalamo e sul midollo allungato.

Ma cosè l’effetto incretinico?

E’ la fisiologica risposta insulinica ad un carico di glucosio per os che è maggiore rispetto alla somministrazione di glucosio in vena; cioè l’assunzione di zuccheri per via orale, quindi fisiologica, dà una risposta insulinemica maggiore. Ora, affinché essa di espleti, si hanno una serie di modificazioni dentro la beta cellula pancreatica; innanzitutto si bloccano i canali del potassio creandosi una differenza di potenziale all’interno della cellula che consente l’apertura dei canali del calcio e la degranulazione dei granuli di insulina. Ma quello che più interessa il diabetologo di oggi è l’azione trofica che si esercita sulla beta cellula nel senso di un aumento di numero e volume delle stesse e, quindi, di aumento di volume delle insule, studiata nei topi GLP-1R -/-. Tale azione si espleta nel senso di una proliferazione delle cellule con riduzione della apoptosi beta-cellulare ed aumento della neoglucogenesi Beta cellulare.Tale azione è anche evidente nei ratti Zucker (obesi e diabetici) e nei ratti Goto-Kakizaki.

Temi di Gastroepato :

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Tutte le azioni di GLP-1

Sviluppo delle beta cellule nei ratti trattati con incretina

Sviluppo e proliferazione delle beta cellule nei ratti diabetici Goto-kakizaki di 7 giorni trattati con incretina a destra verso gruppo di controllo, con colorazione immunoistochimica

Le azioni sul pancreas sono:

Sintesi ed escrezione di insulina

Riduzione della apoptosi e proliferazione delle cellule beta

Riduzione nella secrezione di glucagone.

Sullo stomaco:

Svuotamento gastrico

Riduzione della motilità intestinale

Sul fegato:

Aumento dell’uptake del glucosio

Riduzione della neoglucogenesi

Sul sistema nervoso centrale:

Riduzione dell’appetito

Aumento della sazietà

Aumento della proliferazione /neogeni delle cellule neuronali

Sopravvivenza delle cellule neuronali

Sul cuore:

aumento della pressione arteriosa e del battito cardiaco

aumento della contrattilità del miocardio

aumento del rilasciamento endoluminale

sul muscolo e sul grasso

aumento dell’uptake del glucosio

litogenesi

aumento della sintesi di glucosio

sul polmone

aumento del surfactante

vasodilatazione arteriosa

Azioni del GLP-1 sulla beta-cellula che conducono alla secrezione di insulina

Fra queste azione meritano di menzione la riduzione di peso corporeo quantizzata in circa 2 chilogrammi e l’effetto cardiovascolare nel senso di un’azione di vasodilatazione che si espleta tramite il sistema dell’ossido nitrico e la riduzione della PAI-1 TNF alfa mediata dalle cellule endoteliali in coltura. Inoltre sul rene aumenta la diuresi e l’escrezione di sodio e sul cuore svolge una azione di protezione nell’infarto, poiché aumenta l’uptake di glucosio e riduce quello di acidi grassi, riducendo il piruvato ed il lattato e lo stress ossidativi e migliora la riperfusione nei modelli animali e la funzione di protezione dell’endotelio, attivando una vasodilatazione durevole ed adeguata.

Perciò nel soggetto con diabete di tipo 2, il GLP-1 è indicato perché:

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