Le incretine, gli agonisti long acting

appunti del dott. Claudio Italiano

 

Ci doveva essere un qualcosa che collegasse il tubo digestivo al pancreas e, quindi, alla produzione insulinica pancreatica. Vale a dire che se avevamo fatto un pasto ricco di carboidrati, allora avremmo dovuto  produrre più insulina che se, viceversa, avessimo mangiato della verdura. Questo quid è rappresentato dalla riposta incretinica, mediata da ormoni che sono il GLP-1 ed il GIP. Ma quello che più ci interessa è il GLP-1. La storia delle incretine comincia nel 1930, con la definizione di “incretina”, cioè Intestine Secretion Insulin, ma si deve giungere al 1960 per avere la conferma farmacologia dell’azione delle stesse; nel 1970 si parla di “asse enteroinsulare”” e si scopre il prodotto del gene proglucagone negli anni ’80. Ma si deve arrivare agli anni 90 per utilizzare a scopo farmacologico nella cura del diabete tipo 2 questi nuovi peptici. Oggi  si parla di liraglutide, cioè di una incretina long acting.Il proglucagone è la molecola progenitrice del GLP-1 e due sono le forme molecolari equipollenti: GLP-1 (7-37) eGLP-1 (7-36) amide. Il proglucagone viene scisso nelle cellule L del tratto GI e nei neuroni dell’ipotalamo. Il vantaggio della terapia con GLP-1 consiste nel fatto che questo ormone, a seguito dell’ingestione di cibo, promuove la produzione di insulina, quindi parliamo di una famiglia di nuove molecole, di peptide naturali glucoregolatori e non solo di questo.  Il GIP (glucose-dependent insulinotropic polipeptide è un’altra incretina. Il GLP-1 è dunque anch’esso un prodotto del gene del proglucagone. La sua emivita, cioè il tempo di dimezzamento del farmaco, è veloce, appena qualche minuto, poiché rapidamente è degradato dal DPP-IV, cioè da un enzima situato vicino alle cellule L dell’ileo umano o di-peptidiy peptidasi IV, per cui alla fine solo il 10%-15% del GLP-1 raggiunge il pancreas intatto ma l’azione del GLP-1 può coinvolgere il SNC, infatti alcune delle azioni farmacologiche, per esempio il senso di sazietà e la riduzione nell’assunzione di cibo, si spiega attraverso l’attvità del GLP-1 sull’ipotalamo  e sul midollo allungato.

Ma cosè l’effetto incretinico?

E’ la fisiologica risposta insulinica ad un carico di glucosio per os che è maggiore rispetto alla somministrazione di glucosio in vena; cioè l’assunzione di zuccheri per via orale, quindi fisiologica, dà una risposta insulinemica maggiore.  Ora, affinché essa di espleti, si hanno una serie di modificazioni dentro la beta cellula pancreatica; innanzitutto si bloccano i canali del potassio creandosi una differenza di potenziale all’interno della cellula che consente l’apertura dei canali del calcio e la degranulazione dei granuli di insulina. Ma quello che più interessa il diabetologo di oggi è l’azione trofica che si esercita sulla beta cellula nel senso di un aumento di numero e volume delle stesse e, quindi, di aumento di volume delle insule, studiata nei topi GLP-1R -/-. Tale azione si espleta nel senso di una proliferazione delle cellule con riduzione della apoptosi beta-cellulare ed aumento della neoglucogenesi Beta cellulare.Tale azione è anche evidente nei ratti Zucker (obesi e diabetici) e nei ratti Goto-Kakizaki.

Tutte le azioni di GLP-1.

Sviluppo delle beta cellule nei ratti trattati con incretina

Sviluppo e proliferazione delle beta cellule nei ratti diabetici Goto-kakizaki di 7 giorni trattati con incretina a destra verso gruppo di controllo, con colorazione immunoistochimica

Le azioni sul pancreas sono:

Sintesi ed escrezione di insulina

Riduzione della apoptosi e proliferazione delle cellule beta

Riduzione nella secrezione di glucagone.

 

Sullo stomaco:

Svuotamento gastrico

Riduzione della motilità intestinale

 

Sul fegato:

Aumento dell’uptake del glucosio

Riduzione della neoglucogenesi

Sul sistema nervoso centrale:

Riduzione dell’appetito

Aumento della sazietà

Aumento della proliferazione /neogeni delle cellule neuronali

Sopravvivenza delle cellule neuronali


Sul cuore:

aumento della pressione arteriosa e del battito cardiaco

aumento della contrattilità del miocardio

aumento del rilasciamento endoluminale

sul muscolo e sul grasso

aumento dell’uptake del glucosio

litogenesi

aumento della sintesi di glucosio

sul polmone

aumento del surfactante

vasodilatazione arteriosa

Azioni del GLP-1 sulla beta-cellula che conducono alla secrezione di insulina

Fra queste azione meritano di menzione la riduzione di peso corporeo quantizzata in circa 2 chilogrammi e l’effetto cardiovascolare nel senso di un’azione di vasodilatazione che si espleta tramite il sistema dell’ossido nitrico e la riduzione della PAI-1 TNF alfa mediata dalle cellule endoteliali in coltura. Inoltre sul rene aumenta la diuresi e l’escrezione di sodio e sul cuore svolge una azione di protezione nell’infarto, poiché aumenta l’uptake di glucosio e riduce quello di acidi grassi, riducendo il piruvato ed il lattato e lo stress ossidativi e migliora la riperfusione nei modelli animali e la funzione di protezione dell’endotelio, attivando una vasodilatazione durevole ed adeguata.

Perciò nel soggetto con diabete di tipo 2, il GLP-1 è indicato perché:

 

 

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