Le immunodeficienze che coinvolgono sia l'immunitàumorale sia quella cellulo-mediata sono chiamate immunodeficienze combinate gravi (Severe Combined Immunodeficiencies, SCID). La SCLD è causata da un difetto di differenziazione dei linfociti T, che a volte si puo' associare a un difetto di maturazione dei linfociti B, quindi colpitei due tipi di immunità. Quando lo sviluppo dei linfociti B non è compromesso, il difetto dell'immunitàumorale è dato dall'assenza della funzione helper dei linfociti T. La manifestazione clinica della SCID è caratterizzata da infezioni gravi potenzialmente fatali, tra cui polmonite, meningite e batteriemia diffusa. Lo Pneumocystis jiroveci è uno degli organismi piu' pericolosi, potendo causare polmonite grave. Questi pazienti tendono a contrarre infezioni gravi causate di virus diversi.
Nei bambini sani, per esempio, l'infezione da varicella si limita di norma alla pelle e alle mucose e si risolve in qualche giorno; nei pazienti con SCID puo' invece progredire fino a interessare i polmoni, il fegato e il cervello. Le infezioni da citomegalovirus (CMV) si presentano generalmente in forma latente nella maggior parte delle persone, mentre nei pazienti con SCID il virus si puo' riattivare e causare una polmonite fatale. I bambini affetti da SCID tendono a contrarre infezioni gastrointestinali da rotavirus, da Crytosporidium, Giardia lamblia e cytomegalovirus, germi che causano diarrea persistente e malassorbimento.
Malattia - Deficit funzionali -Basi molecolari del deficit
- Linfociti T marcatamente diminuiti;
- Linfociti B normali o aumentati; Ig sieriche diminuite
Basi del deficit: mutazioni a carico del gene che codifica per la catena y comune
del recettore per le citochine; difetti nello sviluppo dei linfociti T in assenza
di stimolazione da parte dell'IL-7
- Linfociti T marcatamente diminuiti;
- linfociti B normali o aumentati; Ig sieriche diminuite
Basi del deficit: mutazioni nei geni IL-2RA, IL-7RA, JAK3
- Deficit di ADA: Progressiva diminuzione dei linfociti T e B e delle cellule NK;
Ig sieriche diminuite
Basi del deficit: mutazioni nel gene ADA che determinano l'accumulo di metaboliti
tossici nei linfociti
- Deficit di PNP: Progressiva diminuzione dei linfociti T e B e delle cellule NK;
Ig sieriche diminuite
Basi del deficit: Mutazioni nel gene PNP che portano all'accumulo di metaboliti
tossici nei linfociti
- Deficit di RAG1 o RAG2: Linfociti T e B diminuiti; Ig sieriche diminuite;
assenza o difetti a livello dei linfociti T e B
Basi del del deficit: Deficit di processamento durante la ricombinazione V(D)J;
mutazioni a carico dei geni RAG1 o RAG2
- Riparazione della doppia elica e punto di controllo: linfociti T e B diminuiti;
Ig sieriche diminuite;
Deficit: Incapacitàdi "srotolare" le strutture a forcina durante la ricombinazione
V(D)J; mutazioni a carico dei geni ARTEMIS, DNA-PKcs, CERNUNNOS, LIG4, NBSI, MREI1,
ATM
- Deficit nel "checkpoint"pre-TCR: Linfociti T diminuiti; linfociti B normali
o diminuiti;
basi del deficit: mutazioni nei geni CD45, CD3D, CD3E, 0RAI1 (componente di CRAC),
STIMI
- Sindrome di DiGeorge: Linfociti T diminuiti; linfociti B normali; Ig sieriche
normali o diminuite
basi del deficit: Delezione 22q11; mutazioni a carico del gene che codifica perTbox-1
(TBX1)
- Deficit di FoxN1: Aplasia del timo con deficit dello sviluppo dei timociti
basi del deficit: Mutazione recessiva nel gene FOXNI
- Deficit della catena a del TCR: Assenza di Linfociti T e/o, normali linfociti
e/o infezioni ricorrenti e autoimmunità
basi del deficit: Delezione della regione C della catena a del TCR (autosomica recessiva)
-Difetto nell'uscita dei linfociti T dal timo e alterata trasduzione del segnale
nei linfociti T: marcata riduzione dei linfociti T periferici
basi del deficit: Mutazioni in RHOHe MSTI
- Perdita selettiva dei linfociti CD4+ e difetto nella trasduzione del segnale nei
linfociti T: Riduzione dei linfociti T CD4+
basi del deficit: Mutazioni nei geni LCKeUNC119
- Disgenesia reticolare: Linfociti T e B e cellule mieloidi diminuiti
basi molecolari del deficit: Mutazioni nel gene AK2
Legenda:
ADA (Adenosine Deaminase), adenosina deaminasi; AK2 (Adenilate Kinase), adenilato
chinasi 2; ATM, Ataxia-Telangiectasia Mutateti CRAC, Calcium Release Activatec
Charmi, DNA-PKcs, DNA-dependent Protein Kinase catalytic subunit, LIG4, DNA ligasi
4; MRE II, Meiotic REcombination homologue II; NBS1, Nijmegen Breakpoint
Syndrome 1; PNP (Purine Nucleosi'de Phosphorylase), fosforilasi nucleosidica purinica.
"Mutazioni ipomorfiche per geni RAG o ARTEMIS possono contribuire all'instaurarsi
della sindrome di Omenn.
Bambini affetti da SCID possono sviluppare
infezioni causate da vaccini vivi attenuati, non nocivi per i bambini con
immunità
normale. I vaccini per la varicella, il morbillo, la parotite, la rosolia
e il rotavirus sono vaccini virali vivi, e i bambini affetti da SCID possono contrarre
infezioni a seguito della loro somministrazione. I pazienti con SCID possono inoltre
sviluppare una dermatite cronica, spesso confusa con un'infezione. L'eruzione
è
in realtàcausata da una reazione di GVHD (Graft Versus Host Disease; reazione di
trapianto verso l'ospite) in cui i linfociti T materni raggiungono il feto senza
esserne respinti da quest'ultimo (perchè il feto non possiede un sistema immunitario
competente) e reagiscono contro i tessuti del bambino. Le mutazioni dei geni coinvolti
nelle diverse fasi dello sviluppo dei linfociti possono causare SCID. Il processo
di maturazione dei linfociti T e B a partire dai precursori staminali ematopoietici
fino a linfociti maturi e funzionalmente competenti richiede:
1) la proliferazione dei pro-genitori linfocitari;
2) il riarrangiamento dei loci genici codificanti per una delle catene del recettore
per l'antigene;
3) la selezione positiva di quelle cellule che sono riuscite a effettuare i riarrangiamenti
del recettore per l'antigene utili al superamento del cosiddetto checkpoint pre-recettore
delle cellule T (T Cells Receptor, TCR);
4) l'espressione di entrambe le catene del TCR e la selezione dei linfociti con
specificitàantigenica utile In diverse forme di SCID sono stati effettivamente
riscontrati alcuni difetti in molti di questi passaggi. Circa il 50% dei casi
di SCID è a trasmissione autosomica recessiva, mentre i rimanenti sono X-linked.
La causa piu' frequente di SCID autosomica recessiva è il deficit dell'enzima adenosina
deaminasi, che è necessario per il metabolismo purinico. Le forme di SCID a trasmissione
X-linked sono causate da mutazioni dei geni codificanti per la subunitàrecettoriale
nota come catena y comune.
vedi anche Sindrome DiGeorge