vedi anche Immunita'
Essa rappresenta lo stato di resistenza (cioè diventare immuni, quindi non soggetti
a qualcosa) che si acquisisce in seguito a:
a) dopo una malattia infettiva, ho incontrato l'agente patogeno, ho fatto l'infezione,
l'ho superata e sono immune a tale infezione
b) sono state introdotte nell'organismo delle sostanze, per es. sostanze con carattere
antigenico che stimolano l'organismo stesso a produrre per lungo tempo anticorpi
a carattere difensivo (vaccinazione). Per es. mi sono vaccinato per l'epatite B
con antigene s. Per es. mi sono vaccinato per l'influenza con virus vivo attenuato.
a) già presente alla nascita per es. nel bambino per passaggio di anticorpi se la
madre ha in precedenza superato la malattia infettiva (in tal caso è conseguente
al passaggio attraverso la placenta, dal sangue della madre a quello del nascituro,
per cui è definita più propriamente congenita),
b) nell'allattamento al seno gli anticorpi vengono succhiati col latte
c) oppure acquisita con l'introduzione nell'organismo di antisiero, ossia
siero immune prodotto in animali o prelevato da un convalescente della malattia
in questione, o con iniezioni di immunoglobuline specifiche umaneiperimmuni o per
l'epatite B o per il tetano.
Contro quali malattie si dimostra efficace l'immunizzazione passiva?
L'immunizzazione passiva è somministrata a soggetti a rischio di botulismo, tetano,
difterite, epatite, morbillo e rabbia, e per proteggere da morsi di serpente e punture
del ragno vedova nera. In certi casi, inoltre, può essere impiegata anche contro
la parotite, la pertosse, la rosolia.
• immunità artificiale attiva: vaccinazione, SIGNIFICA EVOCARE RISPOSTA IMMUNITARIA
CON LA METODICA DELLA VACCINAZIONE, ES. SOMMINISTRARE ANTIGENI O AGENTI PATOGENI VIVI ATTENUATI
• immunità artificiale passiva: sieroterapia , cioè impiegare immunoglobuline estratte
dal siero di donatori siano animali o uomo per ottenere immunizzazione breve che
dura qualche mese, il tempo di degradazione degli anticorpi
• ESEMPI:
•Tetano
• Epatite B
• Rabbia
• Varicella Zoster
• Siero contro il veleno di vipere e serpenti
Sono materiali atti ad aumentare la risposta cellulare ed umorale contro l'antigene.
Generalmente hanno due proprietà:
a convertono le proteine solubili in materiale particolato che è più facilmente
inglobato in cellule presentanti l'antigene, quali i macrofagi.
b Contengono un costituente batterico o prodotti microbici che aumentano la risposta
immunitaria
Le cellule tumorali possono esprimere due tipi di antigeni:
1. TUMOR SPECIFIC ANTIGENS (TSA)
Si trovano unicamente in cellule tumorali
Sono dovuti a mutazioni puntiformi o al riarrangiamento di geni cellulari
Alcuni antigeni tumorali sono di natura virale, derivati dai virus trasformanti:
• virus dell'epatite B: carcinoma epatocellulare
• virus EpsteinBarr: carcinoma nasofaringeo
• Papilloma virus umano: cancro alla cervice
2. TUMOR ASSOCIATED ANTIGENS (TAA)
• Si trovano sia in cellule normali che neoplastiche ma la loro espressione
è generalmente alterata/aumentata in cellule tumorali
• Non sono riconosciute dal sistema immunitario
• Step 1: Identificare ed ingegnerizzare gli antigeni tumorali specifici (TSA) per
essere riconosciuti dal sistema immunitario
• Step 1: Identificare ed ingegnerizzare gli antigeni tumorali specifici (TSA) per
essere riconosciuti dal sistema immunitario
IN PRIMIS LA DIFESA CONTRO I MICRORGANISMI E' MEDIATA DAI MECCANISMI EFFETTORI
DELL'IMMUNITA' INNATA
IN SECUNDIS E' QUELLA SPECIFICA, CIOE' CHE SI OTTIENE IN MANIERA SPECIFICA (CELLULE
EFFETTRICI, ANTICORPI SPECIFICI, SOSTANZE ECC.)
L'immunità innata costituisce una prima linea di difesa mentre l'immunità
specifica fornisce una risposta più mirata e prolungata nel tempo. Molti agenti
patogeni si sono evoluti per resistere ai meccanismi dell'immunità innata; per questa
ragione, la protezione contro tali infezioni dipende essenzialmente dall'immunità
specifica. Nelle risposte adattative vengono prodotte numerose cellule effettrici
e molti anticorpi, il cui ruolo è eliminare gli agenti patogeni, e linfociti della
memoria, che meglio proteggono l'individuo nei confronti di successive infezioni
da parte dello stesso microrganismo.
• il sistema immunitario risponde in modo diversificato e specializzato ai diversi patogeni al fine di combatterli nel modo più efficace possibile. Microrganismi diversi devono essere fronteggiati tramite l'attivazione di meccanismi effettori differenti e il sistema immunitario adattativo si è evoluto per poter rispondere in modo ottimale ai diversi microrganismi. La generazione di diverse sottopopolazioni di linfociti T CD4+, TH1, TH2 e TH17, e la produzione di differenti classi isotipiche di anticorpi rappresentano eccellenti esempi della specializzazione dell'immunità specifica, che sono stati già descritti nei capitoli precedenti. In questo capitolo tratteremo anche la loro importanza in relazione ai meccanismi di difesa attivati contro diversi tipi di microrganismi.
•La patogenicità del microrganismo e la sua sopravvivenza nell'ospite sono fortemente condizionati dalla capacità dell'agente infettivo di eludere o resistere ai meccanismi effettori dell'immunità. Per es. HIV è furbo ed attacca i linfociti CD4+, quelli che regolano la risposta. Gli agenti infettivi e il sistema immunitario si sono evoluti parallelamente e sono impegnati in una costante lotta per la sopravvivenza; l'esito delle infezioni dipende dall'equilibrio che si instaura tra la risposta immunitaria dell'ospite e la capacità del microrganismo di resistervi. Come vedremo più avanti, i microrganismi hanno sviluppato nel corso dell'evoluzione diverse strategie per sopravvivere alle potenti difese messe in atto dal sistema immunitario. Ecco perchè crescere nella mondezza, aiuta a vincere le malattie; crescere nelle polveri aiuta a combattere l'asma allergico, crescere all'aria sviluppa super femmine!
• In molti casi i microrganismi stabiliscono infezioni latenti o persistenti, che il sistema immunitario controlla senza però essere in grado di eliminare l'agente patogeno, che sopravvive in assenza di propagazione dell'infezione. Per es. il bacillo tubercolare sopravvive a lungo.
La latenza è una caratteristica comune alle
infezioni causate da alcuni virus, soprattutto quelli a DNA appartenenti alle famiglie
degli herpesvirus e dei poxvirus, e da alcuni batteri intracellulari. Nelle infezioni
virali latenti, il DNA virale può essere integrato nel DNA della cellula infettata
senza che il virus provochi alcuna infezione nell'ospite. Nel caso delle infezioni
batteriche persistenti, come per esempio la tubercolosi, il bacillo può sopravvivere
all'interno delle vescicole endosomiali delle cellule infettate. In tutte queste
situazioni, qualora il sistema immunitario dell'ospite risulti compromesso per qualche
ragione (neoplasia o chemioterapia, terapia immunosoppressiva nel rigetto da trapianto,
infezione da HIV), può verificarsi la riattivazione del microrganismo latente con
una conseguente infezione che può causare importanti problemi clinici.
• In molte infezioni, il danno tissutale e la malattia possono essere causati dalla
risposta dell'ospite piuttosto che dall'agente infettivo in sé. Es. in corso di
epatite virale trovo transaminasi per la risposta immunitaria delle cellule effettrici
contro gli epatociti, altrimenti il virus crescerebbe indisturbato dentro l'epatocita.
L'immunità è necessaria per la sopravvivenza dell'ospite, ma rappresenta anche una
potenziale causa di danno tissutale.
• I difetti ereditari e acquisiti dell'immunità innata e specifica sono cause
importanti di suscettibilità alle infezioni. Molti disturbi acquisiti sono ben noti,
come la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) causata dal virus dell'immunodeficienza
umana (HIV) Piuttosto ben conosciuti sono anche i difetti ereditari dell'immunità
specifica, che si configurano spesi come patologie di interesse pediatrico. Inoltre,
difetti sfumati e poco definiti delle difese dell'ospite possono essere alla base
di molte infezioni comuni
I batteri extracellulari sono capaci di replicarsi al fuori delle cellule dell'ospite, come, per esempio, può avvenire nel sangue, nei tessuti connettivi e a livello delle vie aeree e del lume intestinale. Molte specie diverse di batteri extracellulari sono patogene e le malattie a esse associate possono essere causate attraverso due principali meccanismi. In primo luogo, questi batteri inducono un processo infiammatorio che causa danno tissutale nella sede di infezione: è questo il motivo per cui i batteri piogeni (in grado di formare pus) scatenano le infezioni suppurative nell'uomo. In secondo luogo, molti di questi batteri producono tossine in grado di esercitare diversi effetti patologici.
Le tossine possono essere endotossine (componenti della
parete della cellula batterica) o esotossine (attivamente secrete dai batteri).
L'endotossina dei batteri Gramnegativi, detta anche lipopolisaccaride (LPS), come
un potente attivatore dei macrofagi, delle cellule dendritiche e delle cellule endoteliali.
Molte esotossine sono citotossiche, altre causane malattie attraverso diversi meccanismi.
Per esempio, la tossina della difterite blocca la sintesi proteica nelle cellule
infettate, la tossina del colera interferisce con il trasporto di ioni e acqua,
la tossina del tetano inibisce la trasmissione neuromuscolare e la tossina dell'antrace
interferisce con diverse fondamentali vie biochimiche di trasmissione del segnale
nelle cellule infettate. Alcune esotossine interferiscono con le normali funzioni
cellulari senza portare a morte le cellule, altre ancora stimolano la produzione
di citochine che sono, in ultima analisi, responsabili dei sintomi della malattia.
L'attivazione del complemento, la fagocitosi e la risposta infiammatoria sono i principali meccanismi dell'immunità innata ai batteri extracellulari.
• Attivazione del complemento.
I peptidoglicani della parete cellulare dei batteri Grampositivi e il LPS dei batteri Gramnegativi attivano il complemento attraverso la via alternativa. I batteri che esprimono sulla loro superficie residui di mannosio possono invece legarsi a una lectina omologa alla subunità C1q, inducendo così l'attivazione del complemento attraverso la via lectinica. Le conseguenze dell'attivazione del complemento sono l'opsonizzazione e il potenziamento della fagocitosi dei batteri. Inoltre, il complesso di attacco alla membrana, generato dall'attivazione del complemento, induce la lisi dei batteri, in particolare di quelli appartenenti al genere Neisseria che sono particolarmente suscettibili alla lisi a causa della loro sottile parete cellulare. Infine, i prodotti di attivazione del complemento contribuiscono alla risposta infiammatoria attraverso il reclutamento e l'attivazione dei leucociti.
• Attivazione dei fagociti e infiammazione.
I fagociti (neutrofili e macrofagi) riconoscono i batteri extracellulari attraverso recettori di superfìcie, come i recettori per il mannosio e i recettori scavenger, mentre utilizzano recettori per il frammento Fc degli anticorpi e recettori per il complemento per legare batteri opsonizzati con anticorpi o proteine del complemento, rispettivamente. I prodotti microbici attivano i recettori Tolllike (TollLike Receptor TLR) e vari sensori citoplasmatici nei fagociti e in cellule. Alcuni di questi recettori sono coinvolti nella fagocitosi dei microrganismi (per esempio i recettori per il mannosio, i recettori scavenger ecc.); altri stimolano l'attività microbicida dei fagociti (specialmente i TLR ami ancora promuovono sia la fagocitosi sia l'attivazione dei fagociti (i recettori per Fc e per il complemento Inoltre, le cellule dendritiche e i fagociti, attivati dai microrganismi, secernono le citochine che sono responsabili dell'infiltrazione leucocitaria che solitamene s osserva a livello dei focolai infettivi (un classico segno di risposta infiammatoria). I leucociti reclutati in quella sede fagocitano ed eliminano i batteri.
La risposta anticorpale, che costituisce la principale risposta protettiva diretta contro i batteri extracellulari ha la funzione di prevenire l'infezione, di eliminare i microrganismi e di neutralizzare le loro tossine . La risposta anticorpale contro i batteri extracellulari è diretta contro gli antigeni espressi sulla parete cellulare e le tossine secrete o di superficie, costituite da polisaccaridi o proteine. I polisaccaridi rappresentano il prototipo degli antigeni timoindipendenti e l'immunità umorale rappresenta il principale meccanismo di difesa contro i batteri provvisti di capsula polisaccaridica.
I meccanismi effettori usati dagli anticorpi per combattere
queste infezioni sono la neutralizzazione, l'opsonizzazione e la fagocitosi, nonché
l'attivazione del complemento attraverso la via classica. La neutralizzazione è
mediata dagli anticorpi di classe IgG (immunoglobulina G) ad alta affinità, da IgM
e da IgA; queste ultime agiscono prevalentemente nel lume delle mucose; l'opsonizzazione
è mediata da alcune sottoclassi di IgG, mentre l'attivazione del complemento è secondaria
all'intervento delle IgM e di alcune sottoclassi di IgG.
Gli antigeni proteici dei batteri extracellulari attivano anche i linfociti T helper
CD4+, che producono citochine in grado di provocare l'infiammazione a livello locale,
di potenziare l'attività fagocitica e microbicida dei macrofagi e dei neutrofili
e di stimolare la produzione di anticorpi.
Le risposte TH17 indotte da questi microrganismi possono reclutare neutrofili e monociti e promuovere un processo infiammatorio nei siti di infezione. I soggetti che hanno difetti genetici dello sviluppo dei linfociti TH17 e quelli nei quali si osservano anticorpi neutralizzanti specifici per l'interleuchina17 (IL17) hanno una maggiore suscettibilità a sviluppare infezioni batteriche e micotiche, che si manifesta con la formazione di ascessi cutanei multipli. I batteri extracellulari inducono anche risposte TH1, e l'interferone y (IFNy), prodotto dalle cellule TH1, è responsabile dell'attivazione dei macrofagi, che eliminano i microrganismi fagocitati. Questa citochina può anche stimolare la produzione di isotipi anticorpali opsonizzanti e in grado di legare il complemento.
Le principali possibili conseguenze patologiche della risposta ai batteri extracellulari sono l'infiammazione e lo shock settico, causati principalmente dalle citochine prodotte dai macrofagi attivati. Dunque, le stesse reazioni dei neutrofili e dei macrofagi che sono necessarie all'eradicazione dell'infezione possono anche causare un danno tissutale attraverso il rilascio, a livello locale, di specie reattive tossiche dell'ossigeno e di enzimi lisosomiali, anche se nella maggior parte dei casi tali fenomeni sono autolimitanti e ben controllati. Le citochine secrete dai leucociti in risposta ai derivati batterici stimolano la produzione di proteine di fase acuta e sono responsabili delle manifestazioni sistemiche dell'infezione.
Lo shock settico è una grave conseguenza patologica di infezioni disseminate causate da alcuni batteri Gramnegativi e Grampositivi. Le principali manifestazioni cliniche dello shock settico sono il collasso cardiocircolatorio e la coagulazione intravascolare disseminata. Le fasi precoci di questo shock sono causate dalle citochine prodotte dai macrofagi attivati da componenti della parete cellulare batterica, primi tra i quali LPS e peptidoglicani. II fattore di necrosi tumorale (Tumor Necrosis Factor, TNF), l'interleuchina (IL)6 e l'IL1 sono i principali mediatori citochinici dello shock settico, ma anche altre citochine, come l'IFNy e l'IL12, possono contribuire in modo significativo a questa patologia. La veloce e massiccia produzione di una grande quantità di citochine viene talvolta definita tempesta citochinica.
Osservazioni sperimentali indicano come lo shock settico si associ a difetti del sistema immunitario verosimilmente riconducibili a deficit o delezione dei linfociti T, che potrebbero tradursi in un mancato controllo della disseminazione batterica. Alcune tossine batteriche sono in grado di stimolare tutti quei linfociti T che esprimono una particolare regione Vp del recettore delle cellule T (T Celi Receptor, TCR).
Tali tossine sono chiamate superantigeni, poiché esse, come gli antigeni, si legano al TCR e alle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (Major Histocompatibility Complex, MHC) di classe II (sebbene non nella tasca della molecola), ma hanno la capacità di attivare un numero di linfociti T molto maggiore rispetto a quelli stimolati da antigeni peptidici convenzionali. La loro importanza è legata alla capacità di attivare un numero elevato di linfociti T, con la conseguente produzione di grandi quantità di citochine che a loro volta possono determinare una sindrome infiammatoria sistemica. Una conseguenza tardiva della risposta immunitaria umorale all'infezione batterica può essere la produzione di anticorpi che hanno un'azione patologica per l'organismo.
Gli esempi più evidenti di questo fenomeno sono due rare complicazioni delle infezioni streptococciche dell'orofaringe e della cute che si possono manifestare settimane o addirittura mesi dopo che l'infezione è stata debellata. La febbre reumatica fa seguito all'infezione faringea da parte di alcuni tipi sierologici di streptococchi betaemolitici.
L'infezione porta alla produzione
di anticorpi diretti contro una proteina della parete cellulare batterica (la proteina
M) che possono crossreagire con proteine miocardiche, depositandosi nel cuore, dove
causano una reazione infiammatoria (miocardite). La glomerulonefrite poststreptococcica
è una conseguenza delle infezioni cutanee o faringee da altri sierotipi di streptococco
betaemolitico. Gli anticorpi prodotti formano immunocomplessi con gli antigeni batterici
e si depositano nel glomerulo renale causando la nefrite.
Una caratteristica dei batteri intracellulari è la loro capacità di sopravvivere e persino di replicarsi all'interno dei fagociti. In tal modo questi microrganismi sono inaccessibili agli anticorpi circolanti, la loro eliminazione richiede dunque l'intervento dell'immunità cellulare. Come vedremo in seguito, le conseguenze patologiche dell'infezione di molti batteri intracellulari sono dovute alla risposta dell'ospite verso questi microrganismi.
Si basa principalmente sull'azione dei fagociti e delle cellule NK (Natural Killer). I fagociti, inizialmente i neutrofili e più tardi i macrofagi, inglobano e tentano di uccidere i batteri intracellulari, i quali però sono resistenti alla degradazione all'interno dei fagociti.
I prodotti di questi batteri sono riconosciuti dai TLR e da proteine citoplasmatiche della famiglia dei recettori di tipo NOD (NODLike Receptors, NLR), responsabili dell'attivazione dei fagociti In particolare, il DNA batterico nel citosol stimola la produzione dell'interferone di tipo I attraverso una via di attivazione STINGmediata. I batteri intracellulari attivano le cellule NK inducendo l'espressione di ligandi attivatori sulle cellule infettate e stimolando la produzione di IL12 e di IL15 da parte delle cellule dendritiche (Dendritic Cells, DC) e dei macrofagi; entrambe questa citochine attivano le cellule NK. Le cellule NK attivate producono l'IFNy, che a sua volta attiva i macrofagi a uccidere i batteri fagocitati. In questo modo, le cellule NK forniscono una prima linea di difesa, che contiene l'infezione in attesa dello sviluppo dell'immunità specifica.
L'efficacia di questo meccanismo è dimostrata da dati ottenuti in topi con immunodeficienza grave combinata, privi cioè di linfociti T e B, nei quali l'infezione causata dal batterio intracellulare chiamato Listeria monocytogenes è inizialmente controllata tramite la produzione di IFNy da parte delle cellule NK. L'immunità innata può limitare solo temporaneamente la crescita batterica, non essendo in genere capace di eradicare le infezioni.
Da qui la necessità dell'intervento dell'immunità specifica cellulomediata Immunità specifica ai batteri intracellulari. La principale risposta protettiva contro i batteri intracellulari è rappresentata dal reclutamento e dall'attivazione dei fagociti a opera dei linfociti T (immunità cellulare). I soggetti con deficit dell'immunità cellulare, come i pazienti affetti da AIDS, sono estremamente vulnerabili alle infezioni da batteri intracellulari (oltre che da miceti intracellulari e virus). Molte delle importanti caratteristiche dell'immunità cellulare sono state identificate negli anni '50 del 1900 grazie a studi sulle risposte immunitarie al batterio intracellulare Listeria monocytogenes nel topo. Questa forma di immunità poteva essere trasferita in modo adottivo usando cellule linfoidi ottenute da animali infettati o vaccinati, ma non tramite il siero immune.
I linfociti T ci difendono dalle infezioni usando due tipi di reazioni:
1 ) l'attivazione dei fagociti da parte dei linfociti T CD4+ che è mediata dal Iigando del CD40 e dall'IFNY e porta all'uccisione dei microrganismi ingeriti che sopravvivono al loro interno e
2) la lisi delle cellule infettate da parte dei linfociti T citotossici (Cytotoxic T Lymphocytes, CTL) CD8+, che eliminano i microrganismi sfuggiti ai meccanismi di uccisione dei fagociti. Sotto l'influenza dell'IL12 prodotta dai macrofagi e dalle DC, i linfociti T CD4+ si differenziano in cellule effettrici THI.
I linfociti
T esprimono il Iigando del CD40 e producono I'IFNY, due stimoli che attivano nei
macrofagi la produzione di sostanze microbicide, come le specie reattive tossiche
dell'ossigeno, il monossido di azoto e gli enzimi lisosomiali. Inoltre, nel topo,
l'IFNy stimola la produzione di isotipi anticorpali che attivano il complemento
e opsonai zano i batteri per la fagocitosi, integrando le funzioni effettrici dei
macrofagi. Gli stimoli responsabili della produzione di questi anticorpi nell'uomo
non sono ancora ben deftnin. L'importanza dell'IL12 e delTLFNY nell'immunità ai
batteģ intracellulari è stata dimostrata in numerosi modelli sperimentali e nelle
immunodeficienze congenite. Per esempwtl individui che presentano mutazioni ereditarie
a carico da recettori per l'IFNy o per l'IL12 sono estremamente suscettibili a infezioni
con micobatteri atipici. I batteri fagocitati stimolano la risposta dei linfociti
T CD8+ se gli antigeni batterici vengono trasportati dai fagosomi al citosol o se
i batteri fuoriescono dai fagosomi penetrando al citoplasma delle cellule
infettate. Nelcitosol, i microrganismi non sono più suscettibili ai meccanismi microbicidi
dei fagociti e l'infezione può essere eradicata solo mediante l'uccisione della
cellula infettala da parte dei CTL. Quindi, le cellule effettrici dell'immunità
cellulare, ossia i linfociti T CD4+, i macrofagi e i linfociti CD8+ CTL, che dai
T CD4+ stessi sono attivati, agiscono sinergicamente nella difesa nei confronti
dei battei! intracellulari. L'attivazione dei macrofagi in risposta ai microrganismi
intracellulari può anche scatenare un danno tissutale Questo danno può manifestarsi
come reazione di ipersensibilità di tipo ritardato (DelayedType Hypersensitivity,
DTH)