La quasi totalità della patologia dei granulociti e monociti è di tiponeoplastico.L'esposizione sintetica dell'organizzazione della granulocitopoiesi emonocitopoiesi precede quella relativa alla fisiopatologia ed alla clinica deiprincipali quadri patologici.
La granulocitopoiesi è quel processo differenziativo-maturativo che avviene nel midollo osseo sotto l'influenza di numerose citochine e che porta alla produzione della cellula a termine (prodotto) nota come granulocito.
Tale processo avviene attraverso stadi maturativi sequenziali caratterizzati da modificazioni morfologiche, acquisizione di marcatori di superficie e di specifici granuli citoplasmatici .
Il primo precursore morfologicamente riconoscibile è il mieloblasto da cui, attraverso una serie di divisioni cellulari, seguono il promielocito, il mielocito ed il metamielocito, che non è più capace di dividersi e matura a granulocito, dapprima con nucleo a bastoncello (band) poi con nucleomultilobato (polimorfonucleato).
Mieloblasto, dimensioni 20-25 micron, nucleo rotondo, o ovalare, estremamente fine e omogeneamente dispersa, da 2 a 5 nucleoli, citoplasma da debolmente a intensamente basofilo. Al microscopio ottico non si apprezzano granulazioni, o queste sono molto rare. Al microscopio elettronico possono essere visibili poche e piccole granulazioni azzurrofile (primarie), responsabili della positività della reazione delle perossidasi a livello perinucleare.
Promielocito, dimensioni 20-30, nucleo ovalare, spesso con una
lieve concavità; 1 a 2 nucleoli. Cromatina che comincia a
condersarsi. Citoplasma lievemente basofilo, Numerose le granulazioni
azzurrofile (primarie); cominciano a comparire le granulazioni specifiche
(neutrofile o secondarie). Sono responsabili della positività della reazione
delle perossidasi.
Positivi al Sudan B e alle esterasi.
Mielocito 12-20 di dimensioni micron di dimensioni; nucleo rotondo ed ovale; la cromatina si condensa in masse, nuceloli 1-2; Citoplasma acidofilo. Posiitvo a perossidasi e sudan
Metamielocito di dimensioni12-18 micron, nucleo reniforme o ripiegato, nessun nucleolo
Granulocito neutrofilo di dimensioni 12-20 micron, nucleo con 2-3-4-5 lobi, cromatina addensata, citoplasma acidofilo con specifiche granulazioni azzurrofili, colorazione di sudan B ed esterasi
Il tempo minimo di passaggio dal mielocito al granulocito è pari a circa 5 giorni, e dal mieloblasto al granulocitoa 10 giorni. Il compartimento proliferante quantitativamente più importanteè quello mielocitico: esso rappresenta una sorta di amplificatore emodulatore posto in serie fra cellule staminali (sorgente) e cellule mature (prodotto finale).
Oltre che in compartimenti morfologici, la granulocitopoiesi può essere suddivisa in :
-pool funzionali (per pool si intende un insieme di cellule con proprietà funzionali comuni)
- pool proliferante o mitotico, che comprende mieloblasti, promielociti emielociti;
- pool maturativo, che comprende le cellule, dal mieloblasto al granulocito;
- pool di deposito, che comprende i granulociti del midollo osseo pronti ad essere immessi in circolo attraverso le pareti dei sinusoidi midollari.
In condizioni normali, oltre il 95% della massa neutrofila è sequestrata nel midollo osseo, metà della quale è rappresentata dal pool di deposito che è costituito da 5-6 x IO9 granulociti/kg di peso corporeo.
Dal pool di deposito midollare, i granulociti maturi sono "chiamati" nel sangue periferico, a costituire il restante 5% della massa neutrofila, che è divisa in due pool, uno circolante, che occupa la corrente assiale dei vasi, e uno marginale, che occupa la parte marginale o periferica della corrente ematica, fluente a velocità ridotta.
I granulociti passano dall'uno all'altro di questi due pools periferici: quando si contano i leucociti mediante prelievi di sangue venoso, solo i granulociti del pool circolante sono presenti nel sangue prelevato. Poiché il rapporto fra pool circolante e quello marginale è in media di 3 a 4, ciò significa che contare all'esame emocromocitometrico 3.000 granulociti/mm3, vuol dire avere, in realtà, 7.000 granulociti mm3 di sangue periferico.
Lo spostamento dei granulociti dal pool circolante al pool marginale può provocare una falsa granulocitopenia, definita pseudogranulocìtopenia, come per esempio nel caso di molte splenomegaliecon abnorme espansione del letto vascolare marginale; al contrario, lo spostamentodei granulociti dal pool marginale al pool circolante può provocareuna pseudogranulocitosi, come si osserva, per esempio, in corso di infezioni,stress acuti o somministrazione di steroidi.
cfr Neutropenia
I granulociti neutrofili sono cellule a termine altamente specializzate che mediano le risposte anti-microbiche ed anti-infiammatorie. Il loro tempo medio di permanenza in circolo è di 9-10 ore. Una volta che i granulociti abbiano lasciato il circolo e siano entrati nei tessuti per svolgervi le loro funzioni, non fanno più ritorno al sangue.
Ciò significa che ogni giorno sono rinnovati in media 1,6 x IO9 granulociti/kg di peso corporeo, cosa che corrisponde, in un uomo di 70 kg, a più di 110 miliardi di cellule prodotte. Nel sangue circolano in media 70 x IO7 granulociti neutrofili/kg di peso corporeo.
Il nucleo del granulocito è polisegmentato ma unico (quindi il termine polimorfonucleato non indica una cellula plurinucleata, ma con un solonucleo segmentato). I l citoplasma del granulocito è ricco di granulazionispecifiche: i granuli primari (o azzurrofili) contengono una vasta gammadi proteine antibatteriche (mieloperossidasi, catepsine, elastasi); i granuli secondari sono responsabili delle proprietà tintoriali del granulocito neutrofilo maturo e contengono enzimi quali la lattoferrina, la collagenasi, la gelatinasi neutrofila e la transcobalamina I (proteina legante la cobalamina/vitamina B1 2); i granuli terziari contengono gli enzimi gelatinasi.I granulociti neutrofili contengono inoltre i cosiddetti granuli secretori chesi formano per endocitosi e contengono proteine plasmatiche. La funzione principale dei granulociti neutrofili è di liberare l'organismoda agenti infettivi (microrganismi) o altro materiale estraneo o dannoso,come i prodotti di necrosi cellulare.
Per svolgere questa funzione, il granulocito viene attratto (chemiotassi) nel luogo di infezione, che raggiunge attraverso un processo attivo (locomozione) comprensivo di adesione all'endotelio vascolare e trasmigrazione attraverso le cellule endoteliali. Nella sede di azione il granulocito riconosce i l materiale estraneo e vi aderisce (riconoscimento e adesione) per fagocitarlo (fagocitosi). Il fagosoma,Cinetica e contenente il materiale ingerito, si fonde con granuli primari e secondariche provvedono alla degradazione del materiale {digestione o, nel caso di microrganismi, killing).
Il principale sistema di killing del granulocito neutrofilo è ossigeno dipendente e si realizza, attraverso la cosiddetta "esplosione ossidativa o respiratore. In sintesi, al momento della fusione tra il fagosoma ed il granulo viene assemblato un complesso molecolare che libera anioni superossido i quali, attraverso la conversione in perossido di idrogeno in presenza dell'enzima mieloperossidasi, producono radicali idrossilici (-OH)che svolgono un importante ruolo microbicida. Tuttavia questi materiali distruggono anche gli stessi granulociti neutrofili ed i residui vengono rilasciati nei tessuti circostanti che risultano a loro volta danneggiati. Va ricordato che difetti geneticamente determinati, quantitativi o qualitativi,di proteine strutturali o enzimatiche del granulocito neutrofilo possono determinare anomalie della chemiotassi, della locomozione, dell'adesione,della fagocitosi e del killing.
Nella maggior parte dei casi, l'aumento del numero assoluto (> 6.000/mm3) dei granulociti neutrofili circolanti non costituisce una malattia, ma esprime la reazione del sistema granulocitario a tutte le condizioni patologiche, parafisiologiche o fisiologiche capaci di attivarlo, in particolare:infezioni batteriche, fungine e protozoarie acute e croniche,
• necrosi e flogosi acute dei tessuti (infarti, ematomi profondi,
ustioni,traumi, ecc.),
• neoplasie maligne,
• emolisi acuta,
• esercizio fisico o stress,
• effetto di farmaci corticosteroidi.
Queste neutrofilie "secondarie" sono dapprima dovute a una rapida mobilizzazione di granulociti dal pool di deposito midollare, quindi sostenute da un aumento della produzione dei granulociti. Quando la neutrofilia è massiva (superiore a 20.000/mm3), possono comparire in circolo precursori (metamielociti, mielociti, promielociti), realizzando un quadro noto come "reazione leucemoide", che deve essere distinto da quadri simili che caratterizzano le sindromi mieloproliferative croniche. Al contrario, una leucocitosi neutrofila, anche moderata, può costituireuno dei primi segnali di una sindrome mieloproliferativa cronica, malattiaclonale della cellula staminale emopoietica di cui si tratterà nel prosieguo.
La produzione e la cinetica dei granulociti eosinofili sono simili a quelle dei granulociti neutrofili.
Gli eosinofili sono coinvolti in reazioni immunitarie evocate da proteine estranee e da complessi antigene-anticorpo, capaci di fissare il complemento. Il ruolo fisiologico degli eosinofili sembra essere importante nella risposta contro i parassiti, sia unicellulari che multicellulari. In patologia, l'eosinofilia si può osservare in svariatissime condizioni, ma,di solito, accompagna le malattie allergiche ed alcune particolari malattie infiammatorie su base immune o su base infettiva e parassitaria, numerose malattie ematologiche, tra cui sindromi mieloproliferative croniche, sindromimielodisplastiche, leucemie acute, alcune varianti di neoplasie dellacellula staminale emopoietica (la cosiddetta sindrome dell'8pll), che spessosono associate a quadri di linfoma linfoblastico, e alla mastocitosi sistemica.
I granulociti basofili sono così definiti in base alla presenza nel loro citoplasma di grossolane granulazioni basofiliche, per lo più contenenti istamina. I basofili sono coinvolti nelle reazioni allergiche e sono i principali responsabili della produzione di istamina, che caratterizza la fase precoce delle reazioni allergiche. In patologia, la basofilia isolata è un evento raro. Può essere secondaria a infezioni virali, oppure si accompagna a malattie allergiche, come l'orticaria cronica, o autoimmuni, come la colite ulcerosa. E' inoltre osservata dopo splenectomia. Per lo più, però, la basofilia si accompagna a malattie ematologiche, come le sindromi mieloproliferative croniche, e in alcuni casidi mastocitosi (non più del 6-7 % comunque).
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