La febbre criptica

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7. Febbre di origine ignota

• Febbre e perchè
• Caratteristiche della febbre criptica
• Innalzamento temperatura corporea
• Paziente affetto da  febbre criptica
• Iter diagnostico
• Cause di febbri strane
• Patologie granulomatose e febbre
• Farmaci e febbre
• Le febbri da inalazione
• Alterazioni del centro termoregolatore
• Frequenza della febbre artificiosa

Febbre e perchè

Si tratta di un problema estremamente complesso dal punto di vista diagnostico che può riconoscere alla base momenti causali infettivi e non. Fra questi ultimi la patologia più spesso responsabile è quella neoplastica.

La febbre di origine sconosciuta o febbre criptica (Fever of Unknown Origin, FUO) rappresenta uno dei problemi diagnostici più complessi per il medico di medicina interna. Può essere dovuta a diversi processi morbosi, infettivi o non, molti dei quali estremamente gravi, anche se inizialmente non sono accompagnati da altre manifestazioni.

Quali sono le caratteristiche della febbre criptica ?

Per la definizione di FUO ci serviamo dei criteri adottati da Petersdorf e Beeson nella classica monografia pubblicata nel 1961; la definizione di questi autori esclude la maggioranza delle malattie infettive acute e autolimitantesi. Questi criteri sono :
a)malessere di durata superiore a tre settimane,
b)temperatura ripetutamente superiore a 38,3 gradi C;
c)diagnosi incerta anche dopo una settimana di valutazione in ambiente ospedaliero.

Per soddisfare questi criteri non occorre che la febbre sia continua o quotidiana: il paziente può presentare saltuariamente la febbre, ma comunque nella maggior parte dei giorni che precedono la diagnosi e la terapia.
anche  La febbre   Le febbri)

In che modo fattori patologici provocano innalzamento della tempera tura corporea?

I meccanismi di termoregolazione dell'organismo hanno sede in una zona profonda dell'area preottica dell'ipotalamo, nei neuroni termosensibili. Questi neuroni vengono eccitati da mediatori fagocitari endogeni (pirogeni endogeni) che, a loro volta, - sono stimolati da microorganismi, endotossine, complessi antigene-anticorpo, antigeni circolanti isolati, farmaci e forse altri fattori ancora sconosciuti.
Tra le risposte fisiologiche alla ìperpiressia ci sono:
- aumento di frequenza
- aumento della portata cardiaca
- riduzione della resistenza vascolare.

Quale approccio seguire nel paziente affetto da  febbre criptica?

Non esistono due pazienti con febbre criptica che richiedano gli stessi esami diagnostici; tuttavia, nella valutazione del paziente, è opportuno adottare un metodo sistematico. Prima di tutto si dovrebbe appurare con certezza che, per almeno due o tre settimane, sia stata presente iperpiressia inspiegabile, fino a 38,3 gradi C. Febbri di durata inferiore tendono a risolversi spontaneamente.

Poiché nella diagnosi differenziale di febbre criptica possono anche entrare cause fittizie, il medico deve sempre indagare sul metodo di rilevazione della temperatura e, se possibile, misurarla personalmente.

Facciamo qui riferimento alla banale febbre remittente, quella più comune in cui la temperatura fluttua giornalmente sopra il livello normale; viceversa una febbre intermittente si caratterizza per una caduta giornaliera entro il livello normale e riconosce altre cause, in genere si rialza con brivido scuotente ed è una febbre detta settica o di consunzione.

Iter diagnostico

Nell'accostarsi al paziente con febbre criptica va ricordato che l'anamnesi e l'esame obiettivo sono elementi chiave della procedura diagnostica. Il paziente può avere una chiara coscienza della sua temperatura basale e di quali livelli di temperatura rappresentino effettivamente iperpiressia. Queste informazioni possono aiutare moltissimo il medico a seguire la curva termica del soggetto.

In un paziente con temperatura basale di 37 gradi C la rilevazione di un valore di 38 gradi C può essere meno importante della presenza dello stesso valore in un soggetto con temperatura basale intorno a 35 gradi C-36 gradi C.

In genere la temperatura basale giornaliera (circadiana) presenta un picco tra le 16 e le 18. Tali fluttuazioni sono leggermente inferiori nelle donne e nei bambini. In un paziente affidabile è possibile stabilire la presenza di aumento significativo della temperatura, per un periodo di tempo prolungato, attraverso la sola anamnesi.  Un'ulteriore raccolta di dati anamnestici dovrebbe fornire informazioni specifiche quali: familiarità, tipo di febbre, comparsa di episodi simili in passato, presenza di brividi, tipo di lavoro, viaggi recenti, abitudini alimentari, contatti con animali domestici, terapie farmacologiche, esposizione a insetti, vita sessuale e hobby, nonché indicazioni relative alla funzionalità dei diversi apparati (cfr anche la febbre bottonosa).

In un paziente affetto da febbre criptica, oltre all'anamnesi, anche l'esame obiettivo ha un'importanza fondamentale per la ricerca di elementi diagnostici. Può infatti evidenziare, per esempio:
 

-eruzioni cutanee nascoste (sarcoidosi) (eritema),
-essudato retinico (toxoplasmosi),
- essudato tonsillare (mononucleosi),
- soffio cardiaco lieve (endocardite),
-neuropatia periferica subdola (sifilide).

Altri esempi di cause di febbri strane

La rilevazione di qualsiasi sintomo o segno suggestivo di una particolare patologia dovrebbe essere seguita dall'esecuzione di opportuni esami diagnostici.

Reperti neurologici possono richiedere l'esecuzione di una tomografia computerizzata o di esame del liquido cefalorachidiano, compresa una VDRL. Tutti i rash persistenti dovrebbero essere sottoposti a biopsia e a indagini per la ricerca di eventuali microrganismi; vanno inoltre controllati i valori delle immunoglobuline sieriche e del complemento.

I problemi visivi richiedono un esame oftalmologico completo, compreso quello con lampada a fessura per escludere un'uveite. Se questa è presente, il paziente va sottoposto a ulteriori indagini per evidenziare malattie infettive e reumatiche. La comparsa di un soffio cardiaco richiede l'esecuzione di due o tre emocolture. Nei pazienti affetti da febbre criptica e adenopatia l'esame bioptico e colturale dei linfonodi può dare informazioni di estrema utilità.  In genere, tuttavia, è difficile affermare con sicurezza e precisione quali esami dovrebbero essere inclusi nella serie di prove diagnostiche "standard" per la febbre criptica.

Probabilmente gli enzimi epatici e la velocità di eritrosedimentazione (VES) sono gli indici più sensibili di alcuni tipi di malattie sistemiche. Il valore della proteina C reattiva è meno influenzato da disturbi di tipo non infiammatorio. All'emocromo la presenza di una monocitosi può suggerire  una tubercolosi, il morbo di Hodgkin, una mononuleosi  infettiva. Se c'è sangue occulto nelle feci e febbre, possiamo pensare a neoplasie.

Se si sospettano infezioni specifiche (leptospirosi, brucella, toxoplasma, citomegalovirus ecc.) è opportuno richiedere gli anticorpi anti IgM.

Una buona pratica consiste nell'effettuare sempre una sierodiagnosi di Widal e Wrigth per escludere la febbre tifoidea e la brucellosi (cfr febbre tifoide  brucellosi ). 

Inoltre occorre evitare di approntare un'antibioticoterapia alla cieca, senza prima aver fatto diagnosi e senza una emocoltura che abbia dato un riscontro positivo. Se proprio il pensiero che siamo di fronte ad una forma di piressia su base infettiva è evidente, è opportuno impiegare in terapia un antibiotico ad ampio spettro, per passare in seguito ad uno selettivo, se si ha il risultato della emocoltura, o della urinocoltura e/o delle colture dei liquidi biologici in genere. 

Cause strane di febbre possono essere rappresentate dall'arterite temporale che risponde a piccoli dosaggi di cortisonici; nella febbre reumatica, invece, sono i salicilati a dare i migliori risultati e cosi nella malattia di Still.  I pazienti affetti da linfoma vanno incontro a febbri intermittenti e lo stesso i pazienti neoplastici, quelli con tumori testicolari epatobiliari ecc.    Il sospetto che la febbre criptica sia da attribuire a una neoplasia può essere avvalorato da calo ponderale, storia di tumore precedente, palpazione di una massa o presenza di dolenzia addominale, ematuria non dolorosa o elevazione della VES.
 

E' probabile che la febbre criptica sia provocata da connettiviti o vasculiti?

Queste patologie rappresentano, in ordine di frequenza, la seconda causa non infettiva di febbre criptica. Le più note sono rappresentate dall'arterite a cellule giganti e dalla vasculite sistemica. Molte connettiviti e vasculiti sono caratterizzate da un interessamento sistemico che coinvolge più apparati (specialmente quello renale), da presenza di febbre intermittente dolenzia muscolare, disturbi visivi, eosinofilia e aumento marcato della VES. Le biopsie cutanea muscolare o renale possono avere valore diagnostico.
 

Quali patologie granulomatose vanno prese in considerazione nella diagnosi differenziale?

Tra le forme morbose che possono provocare febbre criptica vanno ricordate la sarcoidosi, la linfoadenite regionale (malattia da graffio di gatto), la pannicolite apiogena, la granulomatosi di Wegener e l'epatite granulomatosa. La più importante di esse, la sarcoidosi, può essere correlata con la presenza di noduli cutanei, dolenti o meno, adenopatia ilare, artrosi uveite elo aumento dell'enzima di conversione dell'angiotensina. E' importante formulare una diagnosi precoce perché la terapia steroidea può migliorare l'artrite e gli infiltrati polmonari della sarcoidosi.

Farmaci e febbre

Praticamente tutti ì farmaci possono provocare febbre. Spesso i pazienti sottovalutano questo aspetto e occorre quindi porre loro domande precise riguardo ai farmaci che assumono. Alcuni autori descrivono la curva caratteristica della febbre da farmaci come una curva caratterizzata dalla presenza di picchi e da minime fluttuazioni giornaliere. Abbiamo tuttavia osservato una notevole variabilità nelle curve termiche di pazienti affetti da febbre da farmaci. Spesso, inoltre, la febbre da farmaci compare in pazienti affetti da patologie che, già di per sé, possono provocare iperpiressia.

Tutti i tipi di antineoplastici possono provocare febbre; inoltre alcuni farmaci, soprattutto gli antibiotici, possono provocare vasculite. In pazienti con sospetta febbre da farmaci, la biopsia dì lesioni vasculitiche cutanee può avere un valore diagnostico.

Febbri particolari insorgono a seguito di uso terapeutico di antifingini, sulfamidici, penicilline e cefalosporine, fenitoina, chinidina, tetracicline, ioduri e fenoftaleina. Febbre compare anche nei soggetti che fanno chemioterapici, specialmente la bleomiciona, o farmaci come le fenotiazine in psichiatria e gli inibitori delle MAO.   Nei tossicodipendenti la febbre criptica può essere particolarmente difficile da diagnosticare poiché spesso il soggetto assume contemporaneamente sostanze diverse per uso orale ed endovenoso.

Inoltre il materiale usato per tagliare le droghe, iniettate endovena, contiene composti pirogeni E' necessario osservare attentamente il paziente: la febbre criptica non andrebbe attribuita alle droghe fino a quando non sia stata eseguita una ricerca accurata di ascessi occulti, soprattutto a livello del rachide, o di endocardite. Infine non va taciuta l'evenienza assai comune che i tossicodipendenti siano affetti da febbricole strane connesse a sieropositività per HIV.
 

Cause rare

Cosa sono le febbri da inalazione?

Si tratta di risposte insolite a particelle presenti nell'aria, sia in ambiente domestico sia in ambiente lavorativo, forse anche su base allergica. Occorre raccogliere un'anamnesi accurata dell'esposizione ai vapori e, possibilmente, ispezionare l'ambiente in cui il paziente vive, alla ricerca di eventualì cause (impianti di condizionamento e umidificazìone dell'aria, macchinari, eccetera). Alcuni pazienti descrivono la comparsa di febbre dopo bagni molto caldi. Inoltre negli anziani, spesso e volentieri, per scarso riflesso alla sete, si assiste a casi di disidratazione ed ad iperpiressia.   In base a numerose osservazioni si ipotizza che queste febbri siano provocate da particelle nebulizzate. Un tipo di iperpiressia da inalazione, ben conosciuto, che si manifesta con caratteri simili all'influenza acuta, è la febbre da vapori di polimeri Spesso con il fumo di sigaretta si producono composti termodegradabili derivati dal politetrafiuoroetilene .
 

Quando la febbre criptica può essere attribuita ad alterazioni del centro termoregolatore centrale?

Estremamente rara, questa patologia deve essere considerata una diagnosi di esclusione anche in pazienti affetti da malattie del sistema nervoso centrale. Nel trattamento di alcuni di questi pazienti è stata impiegata, con successo, la clorpromazina. Una causa analoga (per quanto inspiegata di febbre è osservabile in pazienti affetti da malattie psichiatriche gravi.
 

Qual' è la frequenza della febbre artificiosa o fittizia?

Si tratta di una sindrome relativamente frequente e misconosciuta. Si manifesta tipicamente in donne giovani, spesso legate in qualche modo alla professione medica. Una diagnosi precoce di questa forma suggerire il ricorso a intervento psichiatrico poiché, spesso, l'origine di questo comportamento è d attribuire a un disturbo caratteriale.   Molte pazienti vengono ricoverati esclusivamente per la presenza febbre. Spesso esse manipolano termometro, ingeriscono (o si iniettano) sostanze pirogene o falsificano il grafico della temperatura. 

Esempio, i ragazzi di un tempo durante il periodo di leva, masticavano tabacco o lo mettevano sotto l'ascella per fare incrementare la temperatura (chi vi scrive è stato un STV della M.M.) Il medico dovrebbe conoscere gli indizi che possono suggerire una di diagnosi di febbre artificiosa: pulsazioni lente nonostante iperpiressia,  valutazioni diagnostiche insoddisfacenti e caratteristiche insolite de febbre (per esempio, iperpiressia assenza di brividi). Molti di qua problemi diagnostici possono essere risolti ispezionando la camera della paziente e ponendo opportune domande alla sua compagna di  camera o al personale.

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